图图式 3 合成2-胺基苯并噁唑衍生物7的反应机理
图式 3. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives 7
引用本文:
游利琴, 袁金伟, 杨亮茹, 肖咏梅, 毛璞. 2-胺基苯并噁唑衍生物合成的研究进展[J]. 有机化学,
2016, 36(11): 2634-2650.
doi:
10.6023/cjoc201604044
Citation: You Liqin, Yuan Jinwei, Yang Liangru, Xiao Yongmei, Mao Pu. Progress in the Synthesis of 2-Aminobenzoxazole Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(11): 2634-2650. doi: 10.6023/cjoc201604044
Citation: You Liqin, Yuan Jinwei, Yang Liangru, Xiao Yongmei, Mao Pu. Progress in the Synthesis of 2-Aminobenzoxazole Derivatives[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2016, 36(11): 2634-2650. doi: 10.6023/cjoc201604044
2-胺基苯并噁唑衍生物合成的研究进展
English
Progress in the Synthesis of 2-Aminobenzoxazole Derivatives
Abstract:
2-Aminobenzoxazole derivatives are a kind of heterocyclic compounds, which play important roles in medicine, biology and material science, and their synthetic methods have attracted much attention. In recent years, many efficient, green synthetic approaches of 2-aminobenzoxazole derivatives using transition-metal or metal-free catalytic systems have been reported. Based on differences of reaction substrates and synthetic methods, the recent advances in the synthesis of 2-aminobenzoxazole derivatives are reviewed.
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Key words:
- 2-aminobenzoxazole
- / transition-metal catalyzed
- / metal-free catalyzed
- / synthesis
- / research progress
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苯并噁唑是一种含有N、O杂原子的苯并杂环化合物, 具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等生物活性, 而且具有特殊的光学性能, 这类化合物在医药、农药、生物及材料等领域具有广泛的用途, 是一种可以用来开发多种新药的前体化合物[1~3].苯并噁唑骨架连接的取代基和位置对其性质有较大的影响, 构效关系研究表明2-位上取代基的类型对其生理活性的影响较大[4].因此, 近些年来, 人们对苯并噁唑的C (2)位进行了多种功能化修饰, 包括烷基化[5, 6]、酰基化[7~9]、芳基化[10~12]、炔基化[13~15]、膦酰化[16]和胺化[17]等.其中, 2-胺基苯并噁唑衍生物是一类重要的具有较高生物活性的分子, 通过其衍生得到大量的目标药物分子在抗艾滋病(AIDS)和肿瘤[18], 治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症等神经性疾病[19]具有较好的效果; 此外, 2-胺基苯并噁唑衍生物在材料科学方面也具有较好的用途[20].因此, 2-胺基苯并噁唑衍生物的合成方法受到人们的广泛关注.
迄今为止, 研究工作者们提出了合成2-取代苯并噁唑衍生物的多种方法. 2014年, 肖立伟等[21]已对2-取代苯并噁唑衍生物的合成方法进行了详细报道, 然而对于2-胺基苯并噁唑衍生物的合成方法综述, 并未见到相关文献报道.本文针对近年来出现的2-胺基苯并噁唑衍生物的合成方法, 依据反应原料、胺源和合成方法不同, 对近年来2-胺基苯并噁唑衍生物的合成进行了综述.
1 以邻氨基苯酚衍生物为原料合成2-胺基苯并噁唑衍生物
2010年, Cioffi等[25]以取代邻氨基苯酚与原碳酸四甲酯、一级胺或二级胺、醋酸为原料, 在60 ℃的CHCl3溶剂中反应16 h; 或者以取代邻氨基苯酚与1, 1-二氯二苯氧基甲烷、一级胺或二级胺、三乙胺为原料, 在甲苯溶剂中室温下反应16 h, 共合成了22个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为23%~97% (Eq. 2).该反应可能的机理是:原碳酸四甲酯与邻氨基苯酚在醋酸作用下首先发生缩合反应生成8; 然后通过一个SNAr-类型的胺的取代反应得到目标产物7.另一个可能的反应机理是: 1, 1-二氯二苯氧基甲烷与邻氨基苯酚在三乙胺作用下发生缩合反应生成7; 然后通过一级胺或二级胺取代活性中间体9中的苯氧基得到目标产物7 (Scheme 4).该反应条件比较温和, 但是反应需要在酸性条件或碱性条件下进行, 底物的适用范围具有一定的局限性.
2010年, Carpenter等[26]以取代的邻氨基苯酚、苯基异硫氰酸酯为原料, 在N-环己基碳化二亚胺N'-甲基聚苯乙烯作用下, 在DMF溶剂中微波辐射下反应11 min, 合成了9个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为68%~89% (Eq. 3); 2011年, Zhang课题组[27, 28]以取代的邻氨基苯酚、苯基异硫氰酸酯为原料, 在FeCl3•6H2O作用下, 以水为溶剂在80 ℃反应, 合成了15个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为62%~79% (Scheme 4).该方法使用到有毒的试剂苯基异硫氰酸酯为原料, 其适用范围受到一定的限制.
2015年, Kasthuri等[30]报道了取代的邻氨基苯酚与亲电性的氰化试剂N-氰基-N-苯基对甲苯磺酰胺(NCTS)以四氢呋喃作溶剂, 在强碱氨基锂(LiHMDS)作用下合成了7个2-氨基苯并噁唑衍生物, 产率78%~96% (Eq. 4).推测其机理可能是:在氨基锂作用下, 邻氨基苯酚与NCTS首先反应形成15; 然后通过分子内消除N-苯基对甲苯磺酰胺后形成中间体16, 接着16通过环合反应形成17; 最后通过分子内H的重排生成目标产物2 (Scheme 6).该反应虽然反应产率高, 但原料NCTS价格较贵, 且反应中需要强碱氨基锂.
图图式 2 化合物2的合成路线
图式 2. Synthetic route of compound 2
图图式 6 合成化合物2的反应机理
图式 6. Reaction mechanism of synthesis of compound 2
2006年, EI-Faham等[24]以邻氨基苯酚与氯甲眯六氟磷酸盐为原料, 三乙胺为缚酸剂, 在DMF溶剂中回流16~24 h合成了3个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为59%~70% (Eq. 1).该反应可能的机理是:邻氨基苯酚的氨基首先进攻氯甲眯六氟磷酸盐4与氯原子连接的碳原子, 脱去HCl后形成过渡态5; 5脱去HPF6后生成过渡态6, 由于二甲氨基是一个比较好的离去基团, 因此6发生环合脱去二甲胺得到目标产物2-胺基苯并噁唑衍生物7 (Scheme 3).该方法操作简单、反应条件温和, 但是反应中使用的原料氯甲眯六氟磷酸盐不易得到, 反应时间较长, 且有副反应发生.
图图式 4 合成2-胺基苯并噁唑衍生物7的反应机理
图式 4. Reaction mechanism of synthesis of 2-amino-benzoxazole derivatives
2003年, Wu等[23]以取代邻氨基苯酚与二咪唑基甲胺(DIMA)为原料, 在THF溶剂中回流6~12 h合成了3个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为50%~94% (Scheme 2).整个反应过程分为两个阶段进行:首先取代邻氨基苯酚与DIMA通过亲核取代反应脱去一分子咪唑, 生成中间体3; 然后3中的OH通过分子内的亲核取代反应, 再脱去一分子咪唑, 再经过分子内的重排生成目标化合物2 (Scheme 2).该方法选用DIMA作为与取代邻氨基苯酚反应形成目标化合物的碳源和氮源, 不仅能合成五元杂环, 而且能合成六元杂环化合物.
图图式 1 化合物2的合成路线
图式 1. Synthetic route of compound 2
图图式 7 化合物19的合成路线
图式 7. Synthetic route of compound 19
2013年, Singh等[29]以取代的邻氨基苯酚、脂肪族的一级胺或二级胺和二硫化碳为原料, 在无催化剂和溶剂的条件下, 通过一锅煮的方法在110 ℃反应3 h, 合成了20个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为56%~96%.该反应可能的机理是:脂肪胺与CS2发生加成后与第二个脂肪胺分子形成中间体10; 然后取代邻胺基苯酚与(I)发生亲核加成得到中间体11, 11脱去一分子H2S得到中间体12; 12发生分子内的亲核加成得到化合物13, 最后失去一分子H2S得到目标产物14 (Scheme 5).该合成方法操作简便, 条件较温和, 但是该方法不适合以芳香胺为原料合成2-胺基苯并噁唑衍生物.
图图式 5 化合物14的合成路线与反应机理
图式 5. Synthetic route and reaction mechanism for compound 14
2015年, Naga Raju等[32]以邻羟基苯胺为原料, 在KOH碱性条件下, 在乙醇溶剂中与CS2回流反应8 h得到2-巯基苯并噁唑; 然后与PCl5在干燥的甲苯溶液中120 ℃反应3 h得到2-氯代苯并噁唑衍生物18; 18与取代的哌嗪在还原锌粉存在下, 微波辅助反应65 s得到12个2-胺基苯并噁唑衍生物19, 产率达到55%~75% (Scheme 7).
2014年, Chien等[31]首先以邻羟基苯腈与50%羟胺水溶液在乙醇中回流3 h得到邻羟基苯胺的衍生物17; 然后17在对甲苯磺酰氯(TsCl)和二异丙基乙胺(DIPEA)的作用下, 在CH2Cl2溶液中回流3 h得到2-胺基苯并噁唑衍生物2, 产率达到67% (Eq. 5).该反应具有反应条件温和, 副产物少等特点, 并且该方法能应用于2-取代苯并咪唑衍生物的合成.
邻氨基苯酚衍生物是合成2-胺基苯并噁唑衍生物最常用的原料之一.通常利用邻氨基苯酚衍生物与氰类、胺类等化合物反应生成2-胺基苯并噁唑衍生物.例如, 1998年, Kaupp等[22]以邻氨基苯酚与BrCN为原料, 在无碱的条件下通过气-固相定量反应合成了2-氨基苯并噁唑溴酸盐; 然后加入碳酸钠中和HBr后生成目标产物(Scheme 1).反应可能是首先邻氨基苯酚与BrCN反应生成邻羟基苯氰胺, 由于氰胺很容易受到亲核试剂的进攻发生亲核加成, 因此羟基通过分子内的亲核反应加成到氰胺基官能团上生成1; 然后加入碱溶液中和酸后生成目标产物2-胺基苯并噁唑(2).该反应基本定量的反应, 产率较高, 但是原料使用到剧毒性气体BrCN.
2 以2-取代苯并噁唑为原料合成2-胺基苯并噁唑衍生物
图图式 8 2-胺基苯并噁唑衍生物的合成路线
图式 8. Synthetic route of 2-aminobenzoxazole derivatives
图图式 9 化合物21的合成路线
图式 9. Synthetic route of compound 21
1984年Yamato等[34]以5-氯-2-甲硫基苯并噁唑与二级胺为原料, 加热到20~150 ℃, 合成了8个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为14%~96%;并且该方法适用于5-氯-2-甲硫基苯并噁唑与一级胺的反应, 合成5个目标产物, 产率为81%~89% (Scheme 9).其反应机理可能为5-氯-2-甲硫基苯并噁唑与二级胺首先发生亲核加成反应得到中间体20; 如果下一步C-S键断裂, 将会生成目标产物21, 如果C-O键断裂将会生成中间体, 发生分子内的亲核取代生成目标产物21.
1996年, Saladino等[35]以硫代酰胺和胺类化合物为原料, O3为氧化剂, 于室温下在CH2Cl2中反应得到2-胺基苯并噁唑衍生物(Eq. 6).
以2-取代苯并噁唑为原料, 通过与胺类化合物发生亲核取代反应是合成2-胺基苯并噁唑衍生物另一种途径.通常2-取代苯并噁唑包括Cl (Br), SH, SCH3和OPh等.例如, 2014年Nageswar等[33]使用可循环利用的Ru/C作为催化剂, 甲酰胺、二级胺、胺基氰和二烷氧基甲基胺分别与2-氯(溴)苯并噁唑在LiOt-Bu碱作用下, 在80 ℃温度下反应8 h, 得到一系列2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率达到58%~89% (Scheme 8).该方法的特点是可以使用不同的胺类化合物为胺源, 且催化剂可以重复利用.
1994年, Kövér等[36]6-氯-2-苯氧基苯并噁唑衍生物为原料, 在乙腈溶液中, 室温下与一级胺反应1~20 min得到10个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为90%~98% (Eq. 7).该方法具有反应条件温和, 反应时间短和产率高等特点.
3 以苯并噁唑为原料通过2位C-H键直接官能团化合成2-胺基苯并噁唑衍生物
近年来, 通过取代苯并噁唑2位C-H键直接官能团化构建C-N键合成2-胺基苯并噁唑衍生物的催化反应相继被报道, 主要是在金属或非金属催化下, 分别以一级胺、二级胺、三级胺、甲酰胺和其它含氮化合物为胺源对苯并噁唑进行直接胺基化.
3.1 以一级胺为胺源合成2-胺基苯并噁唑衍生物
2015年, Cai等[38]以CuCl为催化剂, 过氧叔丁醇(TBHP)为氧化剂, AcOH为辅助剂, 以甲苯为溶剂, 取代苯并噁唑与一级胺在80 ℃下反应16 h, 得到10个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为72%~92% (Eq. 9). 5-硝基苯并噁唑、苯并噻唑和苯并咪唑与苄胺在该条件下不反应.但是, 部分二级胺和三级胺在该条件下能与苯并噁唑反应生成目标产物, 且具有较好的产率24%~94%.
2010年, Chang等[37]以取代的苯并噁唑与一级胺为原料, Mn (OAc)2为催化剂, T-HYDRO为氧化剂, CH3CN为溶剂, 在醋酸环境里70 ℃下反应12 h得到5个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为25%~75% (Eq. 8).
3.2 以二级胺为胺源合成2-胺基苯并噁唑衍生物
3.3 以三级胺为胺源合成2-胺基苯并噁唑衍生物
3.4 以甲酰胺为胺源合成2-胺基苯并噁唑衍生物
3.5 以其它含N化合物为胺源合成2-胺基苯并噁唑衍生物
图图式 25 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 25. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
2011年, Hirano等[72, 73]以O-苯甲酰基N, N-二乙基羟胺为胺源, Cu (OAc)2为催化剂, LiOt-Bu为碱, 1, 4-二氧六环为溶剂, 与苯并噁唑在室温下反应4 h, 合成了2-(N, N-二乙基)胺基苯并噁唑, 产率为57%;同时, 该方法还适用与多氟取代的苯或杂环化合物与O-苯甲酰基羟胺反应进行直接胺基化反应.
图图式 26 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 26. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
2012年Chen等[70]以取代的苯并噁唑与胺基磺酰氯为原料, BipyPdCl2和CuCN为催化剂, K2CrO7为氧化剂, K2CO3用作碱, 氯苯为溶剂, 4 分子筛作用下, 在150 ℃条件下反应24 h, 得到15个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为33%~85% (Eq. 34).该反应可能的机理是:苯并噁唑首先与Cu (I)反应生成铜盐56; 然后与Pd (II)进行金属交换生成中间体57; 中间体57与胺基磺酰氯作用生成Pd (IV)的中间体58, 其脱去SO2, 生成中间体59; 59经过一个还原消除反应生成目标产物(Scheme 25).该方法使用到昂贵的金属催化剂, 强的氧化剂, 且反应温度较高, 时间较长.
2013年, Yotphan等[71]以O-苯甲酰基羟胺为胺源, CuCl为催化剂, PPh3和LiOtBu为碱, THF为溶剂, 与取代的苯并噁唑在室温下反应1 h, 合成了15个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率45%~91% (Eq. 35).反应的机理可能是: CuCl, PPh3和LiOtBu首先作用生成Cu (I)的复合物60, 然后60与苯并噁唑反应生成中间体61; 61与O-苯甲酰基羟胺反应生成中间体62, 62通过还原消除生成2-胺基苯并噁唑衍生物, 同时脱去Cu (I)的复合物63 (Scheme 26).
2010年, Masahiro等[69]利用乙酰丙酮铜/2, 2'-吡啶[Cu (caca)2/bpy]为催化剂, N, N-二烷基氯胺类化合物为胺源, 对苯并噁唑直接进行胺化反应得到2-氨基苯并噁唑衍生物.反应体系以甲苯为溶剂, 叔丁氧基锂(LiOt-Bu)用作碱, 在氮气保护条件下, 室温反应2 h, 得到一系列目标产物, 产率为17%~76% (Eq. 33).
3.2.1 过渡金属催化下苯并噁唑C (2)直接胺基化
2014年, Ghosh等[45]以多孔性g-MnO2为催化剂, O2为氧化剂, 取代苯并噁唑与二级胺在CH3CN溶剂中50 ℃反应24 h, 得到19个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为30%~83% (Eq. 15).该方法不仅适用于二级胺作为胺源对苯并噁唑直接进行胺基化, 而且也适用于一级胺, 甚至杂环芳香胺3-胺基吡啶和含有活泼基团OH的胺也能很好地反应.另外, 该方法中使用的催化剂多孔性γ-MnO2具有重复利用性.
图图式 10 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 10. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
2012年, 蔡双飞等[41]以苯并恶唑和胺为底物, 以钴纳米晶(或钴粉)为催化剂, 以70%叔丁基过氧化氢(TBHP)水溶液为氧化剂, 以AcOH为添加剂; 在室温空气氛围下, 乙腈为溶剂反应, 合成了一系列2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率54%~93% (Eq. 12).该方法具有反应条件温和、原料和催化剂低廉、高效等优点, 避免了已有合成路线中需要高温、昂贵的金属催化剂或配体等缺点.
2012年, Li课题组[40]以取代的苯并噁唑与二级胺为原料, Ni2(OAc)2•4H2O为催化剂, 过氧叔丁醇(TBHP)为氧化剂, 以乙酸作为酸性环境, 在70 ℃乙腈中反应12 h, 合成了20个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率达35%~82% (Eq. 11).
过渡金属催化剂是有机合成中常用的金属催化剂, 凭借其优异的催化性能成为有机反应催化剂的主流.近年来, 通过过渡金属催化实现苯并噁唑C (2)直接胺基化已经被发现.例如, 2010年, Chang等[39]以取代的苯并噁唑与二级胺为原料, Co (OAc)2或Mn (OAc)2为催化剂, T-HYDRO为氧化剂, 在醋酸的CH3CN溶液中反应12 h得到15个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为40%~90% (Eq. 10).对苯并噁唑上取代基对反应的影响进行了考察, 结果表明:具有供电子基的苯并噁唑的产率明显增加, 5-苯基苯并噁唑与N-甲基苄胺的反应产率达到90%.其可能的反应机理是:苯并噁唑首先在酸性条件下形成盐, 再与二级胺发生亲核加成反应, 脱去一分子酸; 最后在氧化剂作用下, 生成目标产物(Scheme 10).
2013年, Huang等[46]使用芳香醛和CuBr2作为催化体系, O2为氧化剂, AcOH为辅助剂, 以CH2Cl2为溶剂, 取代苯并噁唑与二级胺在室温下反应24 h, 合成了20个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为52%~89% (Eq. 16).利用同位素标记、同位素动力学等实验对反应机理进行了研究, 揭示了该反应中有缩醛胺的形成.
2009年, Moti等[43, 44]以取代苯并噁唑与二级胺为原料, Cu (OAc)2为催化剂, PPh3作为碱, 在101 kPa氧气条件下, 以二氧六环为溶剂140 ℃条件下反应20 h, 合成了4个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为47%~71% (Eq. 14).该方法不仅可以合成2-胺基苯并噁唑, 而且可以用来合成2-胺基苯并噻唑等衍生物.但是该方法反应温度高, 且反应时间长.
2011年, Li等[42]以取代苯并噁唑与二级胺为原料, Cu (OAc)2•H2O为催化剂, PhCOOH为辅助剂, 在氧气的氛围中, 乙腈为溶剂, 在70 ℃下反应12 h, 合成了16个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为20%~94% (Eq. 13).该合成方法不适合以一级胺作为胺源合成2-胺基苯并噁唑衍生物.
2014年, Cao等[47]以CuBr2为催化剂, AcOH为辅助剂, 乙腈为溶剂, 取代的苯并噁唑与二级胺在50 ℃条件下反应12 h, 得到8个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为31%~95% (Eq. 17).该反应的机理可能是:苯并噁唑与铜盐首先反应形成配合物; 然后与二级胺反应形成开环的中间体A; 在AcOH作用下, A通过分子内的关环反应形成中间体B; 最后在O2作用下, 通过氧化脱氢得到目标产物(Scheme 11).在该反应条件下, 二甲胺或一级胺与苯并噁唑不发生反应; 苯并噻唑或苯并咪唑与二级胺不发生反应.
图图式 11 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 11. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
3.2.4 光催化对苯并噁唑C (2)直接胺基化
近年来, 光催化在有机合成领域得到广泛的关注, 该方法利用金属络合物或有机染料吸收可见光生成易于进行单电子转移的激发态中间体, 从而对反应物进行活化, 通过单电子转移与反应物作用生成各种活性中间体从而参与到不同的反应中.光催化氧化还原反应为自由基的产生提供了一种绿色方法, 由于该反应具有无毒、安全、稳定性好、催化活性高、见效快和能耗低等优点, 因此该方法受到广泛的关注[58~61].
图图式 20 2-胺基苯并噁唑衍生物的合成路线与反应机理
图式 20. Synthetic route and reaction mechanism of 2-am-inobenzoxazole derivatives
2014年, Xiao等[62]以取代苯并噁唑与二级胺为原料, N-氯代丁二酰亚胺(NCS)辅助剂, 室温下在CH2Cl2溶剂中反应3 h; 然后加入催化剂[Ir (dtbpy)(ppy)2]PF6和碱Ph3N, 用3 W蓝色LED灯照射60 h, 得到15个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率34%~75% (Scheme 20).可能的反应机理是:在NCS和[Ir]/LEDs作用下, 二级胺生成胺基自由基; 然后与苯并噁唑反应生成中间体40, 中间体40失去一个电子并失去一个质子后, 得到目标产物.该方法的底物的适用范围广, 反应条件温和, 所用试剂对环境友好, 但是反应时间长, 产率适中.
3.2.2 非金属催化下苯并噁唑C (2)直接胺基化
2012年, Bhanage等[50]以30% H2O2水溶液为氧化剂, 催化量的N-碘代丁二酰亚胺(NIS)为催化剂, 在无过渡金属存在的条件下, 以乙腈为溶剂, 取代苯并噁唑与二级胺在室温下反应, 得到15个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为80%~98% (Eq. 21).该反应不仅适用于二级胺为胺源对苯并噁唑进行直接胺基化, 而且一级脂肪胺也能反应, 且具有较好的产率81%~82%.
图图式 13 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 13. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
2011年, Nachtsheim等[49]以取代苯并噁唑与二级胺为原料, 四正丁基碘化铵(TBAI)为催化剂, AcOH为辅助剂, CH3CN为溶剂, 以30% H2O2水溶液为氧化剂, 在室温下反应, 共合成18个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为17%~93%;或以TBHP为氧化剂, 在80 ℃反应合成目标化合物, 产率52%~87% (Eq. 19).利用该反应条件, 成功合成了具有潜在抗HIV和抗肿瘤活性的化合物(Eq. 20).
在金属催化剂蓬勃发展的同时, 催化剂的另一个分支非金属有机催化剂引起了人们的浓厚兴趣, 越来越多的有机分子被直接用作有机反应的催化剂.例如, 2011年, Prabhu等[48]以取代的苯并噁唑与二级胺为原料, I2为催化剂, TBHP为氧化剂, AcOH为辅助剂, 在室温下反应12 h得到18个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率高达80%~95% (Eq. 18);该方法还能应用到苯并噁唑与一级胺的反应, 且具有较好的产率63%~80%.该方法具有反应条件温和, 适用范围广, 非金属为催化剂, 反应产率高等优点.其反应机理可能是:苯并噁唑与AcOH首先反应生成铵盐, 接着二级胺与铵盐发生亲核加成反应生成中间体23; 然后23在I2作用下生成中间体24; 最后24脱去小分子HI生成目标产物(Scheme 12).
2014年, Zeng等[51]利用电化学的方法, 使取代的苯并噁唑与二级胺的反应在一个无隔膜的电解槽(GC为阳极, Fe为阴极, 6 mA/cm2电流强度)中进行.以n-Bu4NI为催化剂, AcOH为辅助剂, 在乙腈溶液中室温下反应, 得到16个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为30%~97% (Eq. 22).其可能的机理是:苯并噁唑首先在AcOH条件下发生质子化得到25; 25与二级胺反应生成开环的化合物26; 26发生分子内的亲核加成得到闭环的化合物27; X-在电解槽的阳极反应生成X+, 然后与27反应, 失去一个H+得到28; 28脱去一个HX分子得到目标化合物(Scheme 13).该方法具有反应底物作为阳极, 无需向体系中加入氧化剂, 不需要向电解槽中加入电解液, 仅需要催化量的n-Bu4NI为催化剂等优点; 但是该方法不适合利用一级胺或琥珀酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺等二级胺为胺源来合成2-胺基苯并噁唑衍生物.
图图式 12 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 12. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
3.2.3 通过开环和关环分步反应实现苯并噁唑C (2)的胺基化
图图式 15 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 15. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图图式 17 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 17. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
2013年, Sun等[56]通过一锅煮的方法, 以取代苯并噁唑与二级胺为原料, 首先在室温或80 ℃下反应生成开环产物, 然后以FeCl2为催化剂, 30% H2O2水溶液为氧化剂, 在室温下反应5 min得到18个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率达86%~97% (Scheme 16).反应可能的反应机理是:苯并噁唑首先与二级胺反应生成开环产物32, 32与羟基自由基反应生成中间体33, 33发生分子内的加成生成中间体34, 34在羟基自由基作用下脱去H2O分子, 生成目标产物(Scheme 17).该方法具有反应条件温和、催化剂和氧化剂环境友好、反应时间短、产率高等优点.
图图式 16 2-胺基苯并噁唑衍生物的合成路线
图式 16. Synthetic route of 2-aminobenzoxazole derivatives
图图式 18 2-胺基苯并噁唑衍生物的合成路线
图式 18. Synthetic route of 2-aminobenzoxazole derivatives
2013年, Yotphan等[55]以I2为氧化剂, 叔丁醇锂(LiOt-Bu)为碱, THF为溶剂, 取代苯并噁唑与二级胺在室温下反应1 h, 得到9个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为64%~98% (Eq. 22).可能的反应机理是:苯并噁唑在LiOt-Bu和I2共同作用下, 生成中间体2-碘代苯并噁唑; 然后与二级胺反应, 通过分子间的亲核取代反应得到目标产物2-胺基苯并噁唑衍生物(Scheme 15).该方法对反应底物具有广泛的适用性, 不仅二级胺能够反应, 而且一级脂肪胺和芳香胺均能参与反应, 产率为45%~66%;另外, 此方法也能应用到苯并噻唑、苯并咪唑等唑类化合物的胺基化.
2011年, Chang等[52]以取代的苯并噁唑与二级胺为原料, 在无氧化剂或催化剂的条件下, 反应后首先得到开环产物; 然后在室温下, 以高价碘化物Ph (OAc)2为氧化剂, 通过关环反应得到10个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为61%~90% (Eq. 23).该方法通过二步反应一锅煮的方法, 不需分离中间产物, 提高了反应效率; 不使用金属催化剂或氧化剂, 酸或碱等辅助剂, 反应条件温和.但是该方法不适合以一级胺为胺源来合成2-胺基苯并噁唑衍生物.
2011年, Studer等[53]以二级胺为胺源, 首先以三氟甲磺酸(TfOH)或三氟甲磺酸钪[Sc (OTf)3]为辅助剂, 2, 2, 6, 6-四甲基哌啶(TEMP)用作碱, 在乙腈溶液中室温或60℃下与苯并噁唑反应4 h; 然后在2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-N-氧自由基四氟硼酸盐(TEMPO+BF4-)和TEMP作用下, 反应10 min, 得到22个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为26%~96% (Eq. 24).反应机理可能是:在辅助剂TfOH或Sc (OTf)3和碱TEMP共同作用下, 苯并噁唑首先与二级胺反应生成开环产物29, 然后在TEMP-O+BF4-作用下, 生成中间体30, 30发生分子内的加成反应得到闭环的中间体31; 31在TEMPO+-BF4-作用下生成目标产物7 (Scheme 14).该反应具有反应条件温和, 产率高, 底物适用范围广等特点.
2014年, Sun等[57]以N-溴代丁二酰亚胺(NBS)为氧化剂, KOAc为碱, 二氧六环与水为共溶剂, 取代苯并噁唑与二级胺反应生成18个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为82%~93% (Scheme 18).反应机理可能是:第一步苯并噁唑与二级胺反应生成开环产物35; 第二步是35与NBS反应形成中间体36, 36脱去一分子丁二酰亚胺生成中间体37, 38是36的共振式; 通过分子内的亲核加成得到中间体39, 在KOAc作用下, 39脱去一分子HBr得到目标产物(Scheme 19).该方法具有反应时间短、使用非金属氧化剂、反应条件温和、产率高等特点.
2013年, Bhanage等[54]以取代苯并噁唑与二级胺为原料合成了13个2-胺基苯并噁唑衍生物, 该反应分两步进行, 第一步是苯并噁唑与二级胺反应生成开环产物; 第二步以2-碘酰基苯甲酸(IBX)为氧化剂, 在室温下反应5~30 min, 通过分子内亲核加成反应得到目标产物, 产率达80%~95% (Eq. 25).在该反应中, 反应底物适用范围广, 不仅环状的二级胺能够反应, 而且非环状和带有其它官能团的脂肪胺也能参与反应, 且具有较高的产率.该方法具有反应条件温和、反应时间短、产率高等特点.
图图式 19 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 19. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图图式 14 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 14. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
3.3.2 非金属催化下苯并噁唑C (2)直接胺基化
图图式 22 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 22. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzoxazole derivatives
2016年, 本课题组[64]在无过渡金属催化的条件下, 以三级胺为胺源, 四丁基碘化铵(TBAI)为催化剂, 醋酸(AcOH)为辅助剂, 过氧叔丁醇(TBHP)为氧化剂, 乙腈为溶剂, 在微波辅助下, 与取代苯并噁唑反应20 min, 合成了23个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为45%~69% (Eq. 27).可能的反应机理是:第一步首先TBHP在I-催化下生成t-BuO自由基和t-BuO自由基; 第二步是三级胺在t-BuO自由基作用下, 生成三级胺的碳自由基45, 通过单电子转移得到烯胺正离子46, 再与H2O加成脱去H+, 生成中间体胺醇47, 47脱去一分子醛得到二级胺; 第三步是苯并噁唑在AcOH条件下发生质子化, 得到质子化产物48, 48与二级胺发生亲核加成, 脱去一分子AcOH, 生成中间体49, 49在t-BuO或t-BuO自由基作用下, 生成目标产物(Scheme 22).该方法具有反应条件温和, 反应时间短, 底物的适用范围广等特点.
Yu等[65]以不同的三级胺与芳香醛为原料, 在类似的条件下, 合成了一系列的酰胺衍生物.另外, 在该条件下, 以苯并噁唑与三乙胺反应, 合成了一个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为50%.
3.3.1 过渡金属催化下苯并噁唑C (2)直接胺基化
2011年, Huang等[63]以三级胺为胺源, 在CuBr2催化下, AcOH为辅助剂, 空气中的O2为氧化剂, 与取代的苯并噁唑在二氧六环溶剂中120 ℃下反应16 h, 成功合成了22个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为20%~95% (Eq. 26).可能的反应机理是:首先铜盐与空气中的O2反应生成[CuLn+1], 与三级胺反应形成配合物41, 同时在醋酸作用下脱去一个水分子; 41发生水解, 脱去一分子醛生成中间体42; 42与苯并噁唑形成配合物43, 43通过脱去一个H+和重排生成一个CH3COOH分子, 从而形成中间体44; 最后通过还原消除生成目标产物, 同时生成原来的催化剂铜盐(Scheme 21).该反应原料和金属催化剂廉价易得, 氧化剂环保经济的特点, 但是该反应温度高, 且反应时间较长.
图图式 21 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 21. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzoxazole derivatives
3.4.2 非金属催化下苯并噁唑C (2)直接胺基化
2014年, Wang等[68]以甲酰胺类化合物为胺源, 对取代的苯并噁唑的2-位直接进行了胺基化, 该方法使用20 mol%四丁基碘化铵(TBAI)为催化剂, TBHP为氧化剂, AcOH为辅助剂, 在DCE溶剂中90 ℃下反应12 h, 成功地合成了21个取代的2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率达28%~87% (Eq. 32).该反应可能的机理是:苯并噁唑与AcOH反应生成盐52; 甲酰胺类化合物在叔丁氧基和叔丁过氧基作用下生成胺基自由基53; 苯并噁唑在叔丁氧基和叔丁过氧基作用下生成苯并噁唑碳自由基54; 然后53和54结合生成目标产物; 52和53结合生成中间体55, 55在TBHP作用下, 然后再脱去一个质子生成目标产物(Scheme 24).
图图式 24 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 24. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzoxazole derivatives
3.4.1 过渡金属催化下苯并噁唑C (2)直接胺基化
图图式 23 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 23. Reaction mechanism of synthesisi of compound 7
2009年, Chang等[66]以取代苯并噁唑与甲酰胺为原料, Ag2CO3为催化剂, 对甲氧基苯甲酸为辅助剂, 在130 ℃下反应12 h, 得到16个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为41%~91% (Eq. 28).利用该反应条件, 以取代苯并噁唑与二级胺为原料, 成功合成了目标产物, 产率为49%~86%.当具有一定光学活性的甲酰胺为原料时, 利用该合成方法得到的2-胺基苯并噁唑衍生物光学活性没有变化, 没有发生外消旋化(Eq. 29).
2011年, Yu等[67]以取代苯并噁唑与甲酰胺为原料, FeCl3为催化剂, 咪唑为辅助剂, 在130 ℃下反应12 h, 得到20个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为12%~95% (Eq. 31).该反应的机理可能是:苯并噁唑与FeCl3反应形成盐50; 甲酰胺在催化剂作用下形成二级胺; 然后50与二级胺发生亲核加成反应得到中间体51; 最后51在Fe (Ⅲ)作用下脱去H生成目标产物(Scheme 23).该方法对于合成1, 3, 4-噁二唑的胺基化产物也有较好的效果, 同时, 利用其它的酰胺、二级胺为胺源, 在该条件下, 也能获得2-胺基苯并噁唑衍生物, 且具有适中的产率.
2011年, Li等[42]以取代苯并噁唑与甲酰胺为原料, Cu (OAc)2•H2O为催化剂, PhCOOH为辅助剂, 在氧气的氛围中130 ℃条件下反应12 h, 合成了8个2-胺基苯并噁唑衍生物, 产率为29%~70% (Eq. 30).
4 以其它原料合成2-胺基苯并噁唑衍生物
2015年, Yoshida等[75]以2-嘧啶氧基苯为原料, 在LiClO4/CH3CN溶液中, K2CO3用作碱, 通过电解池的电极氧化的方法, 首先生成一个环状的嘧啶阳离子65; 然后在哌啶作用下, 70℃下反应3 h得到目标产物(Scheme 27).可能的反应机理是: 2-嘧啶氧基苯在电极作用条件下失去一个电子生成中间体66; 66通过分子内重排关环得到67; 67失去一个电子和一个质子后生成68; 在哌啶作用下, 反应生成化合物69; 69通过重排开环生成70; 70再与一个哌啶反应, 脱去一个哌啶盐后生成目标产物(Scheme 28).
图图式 27 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的合成路线
图式 27. Synthetic route of 2-aminobenzoxazole derivatives
图图式 28 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
图式 28. Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
在有机化学反应过程中, 由于进攻试剂的作用或介质的影响, 发生基团的迁移、碳架的变化乃至环状化合物环的扩大或缩小、重键位移以致电子云重新排布的重排反应是很常见的.利用分子内的重排反应来合成2-胺基苯并噁唑衍生物是另一种途径和方法.例如, 1988年, Gilchrist等[74]以1, 2, 4-苯并噁嗪衍生物为原料, 首先在NaOH溶液中使3位酯基发生水解, 然后酸性条件下脱酸, 并通过分子内的重排反应得到中间体64; 最后再通过分子内的重排反应生成目标产物(Eq. 36).
5 展望
综上所述, 随着2-胺基苯并噁唑衍生物在医药、农药、生物及材料等领域应用范围越来越广泛, 有关其合成方法的报道也逐年增多.本文分别以邻氨基苯酚、2-取代苯并噁唑、苯并噁唑等为原料, 对2-胺基苯并噁唑衍生物的合成方法进行了归纳和总结, 尤其是对苯并噁唑2位C-H键的直接官能团化合成2-胺基苯并噁唑衍生物, 分别以一级胺、二级胺、三级胺、甲酰胺和其它胺类化合物为胺源进行了详细的综述.文中所述合成方法各有其优缺点, 能够适用不同原料和条件下目标产物的合成.
近年来, 随着研究的深入, 一些高效、环境友好、绿色环保的合成方法如微波促进、无溶剂或水为溶剂进行合成、非金属催化剂的使用等逐步被发现, 这是2-胺基苯并噁唑衍生物合成方法发展的趋势, 符合绿色化学的理念.经过大家的努力, 更多地合成2-胺基苯并噁唑衍生物新方法能被发现.
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图式 3 合成2-胺基苯并噁唑衍生物7的反应机理
Scheme 3 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives 7
图式 4 合成2-胺基苯并噁唑衍生物7的反应机理
Scheme 4 Reaction mechanism of synthesis of 2-amino-benzoxazole derivatives
图式 10 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 10 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图式 11 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 11 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图式 12 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 12 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图式 13 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 13 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图式 14 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 14 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图式 15 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 15 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图式 17 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 17 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图式 19 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 19 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图式 20 2-胺基苯并噁唑衍生物的合成路线与反应机理
Scheme 20 Synthetic route and reaction mechanism of 2-am-inobenzoxazole derivatives
图式 21 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 21 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzoxazole derivatives
图式 22 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 22 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzoxazole derivatives
图式 24 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 24 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzoxazole derivatives
图式 25 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 25 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
图式 26 合成2-胺基苯并噁唑衍生物的反应机理
Scheme 26 Reaction mechanism of synthesis of 2-aminobenzo-xazole derivatives
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