English

• 三唑化合物因在医药、农药等方面具有广泛的生物活性而被普遍关注^[1-4]。在医药方面，Oreste等^[5]合成的苯连1, 2, 3-三唑类化合物具有抗炎活性。Rohrig等^[6]合成4-芳基-1, 2, 3-三唑类化合物对吲哚胺2, 3双氧酶1具有抑制作用。Lee等^[7]发现了三唑并吡咯嘧啶类化合物对络氨酸激酶(JAK2)有抑制作用。Deng等^[8]报道了三唑脲类化合物可作为甘油二酯脂肪酶抑制剂。在农用杀菌剂方面，Fan等^[9]报道的4-甲基1, 2, 3噻二唑类化合物对多种作物病菌显示出抑制活性。至今，商品化的三唑类杀菌剂已有20余种，但从结构上看，这些杀菌剂的三唑环多为1, 2, 4-三唑，如戊唑醇^[10]、丙环唑^[11]和三唑酮^[12]等。由于1, 2, 3-三唑环与1, 2, 4-三唑环的共轭电子排布具有相似性特征，为发现具有抑菌活性的新型三唑母体结构，我们课题组在前期合成了4位卤代的苯连1, 2, 3-三唑类新化合物并考察了它们的杀菌活性，结果表明这类化合物表现出良好的抑菌效果，如4-氯-5-苯基-2H-1, 2, 3-三唑、4-氯-5-(2-氯苯基)-2H-1, 2, 3-三唑及4-氯-5-(3-硝基苯基)-2H-1, 2, 3-三唑3个化合物在10 mg/L的低用量条件下，对辣椒疫霉病菌及油菜菌核病菌的抑制效果均在80%以上。为了发现杀菌活性更好的新化合物，同时考察取代基对杀菌活性的影响，在苯连三唑环骨架不变的情况下，本文设计合成了三唑4位不含卤原子的2-取代-4-芳基-2H-1, 2, 3-三唑类化合物(3a~3k)，同时考察了目标化合物的抑菌活性。目标物的合成路线如Scheme 1。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  Synthesis of target compounds 3

  3a:R=H; 3b:R=2-Cl; 3c:R=3-NO₂; 3d:R=H, R¹=CH₂COOC₂H₅; 3e:R=H, R¹=CH₂Ph; 3f:R=2-Cl, R¹=CH₂CH₃; 3g:R=2-Cl, R¹=CH₂COOC₂H₅; 3h:R=2-Cl, R¹=CH₂Ph; 3i:R=3-NO₂, R¹=CH₂CH₃; 3j:R=3-NO₂, R¹=CH₂COOC₂H₅; 3k:R=3-NO₂, R¹=CH₂Ph

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  1.   实验部分

  1.1   试剂和仪器

  苯甲醛购自天津市光复精细化工研究所；2-氯苯甲醛、3-硝基苯甲醛、硝基乙烷及溴乙酸乙酯均购自萨恩化学技术(上海)有限公司；叠氮化钠购自成都金山化学试剂有限公司; 二甲亚砜购自西陇科学股份有限公司; 乙酸乙酯(天津市富宇精细化工有限公司)。以上均为分析纯试剂。

  小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)、辣椒疫霉病菌(Phytophythora capsici)、烟草赤星病菌(Alternaria alternata)、黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)、油菜菌核病菌(Sclerotonia sclerotiorum)及小麦白粉病(Blumeria graminis)等测试病菌由湖南化工研究院提供。

  RY-1型熔点仪(天津市分析仪器厂); Mercury-PLUS 400型核磁共振仪(NMR, 美国Agilent公司); Tracems-2000型质谱仪(MS, 美国Finnigan公司)；Vario EL III CHNSO型元素分析仪(德国Elementar公司)；GF₂₅₄型薄层层析硅胶(青岛海洋化工厂)。

  1.2   目标物(3a~3c)的合成

  参照文献[13]方法，在50 mL单口反应瓶中，分别加入苯甲醛或取代苯甲醛1(5 mmol)、硝基甲烷2(7.5 mmol)和叠氮化钠(NaN₃)6 mmol，加入DMSO 15 mL，搅拌下加入无水三氯化铝(AlCl₃)0.5 mmol。上置空气干燥罐，在70~75 ℃下反应6~10 h(TLC监测反应进程)。反应完成后，用乙酸乙酯(60 mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，抽滤，减压除去溶剂，得粗品。经硅胶柱层析(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=5：1)，得产物。

  4-苯基-2H-1, 2, 3-三唑(3a)  白色固体，收率90%;mp 144~146 ℃(lite^[14]:145~146 ℃); ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆), δ:15.39(s, NH), 15.01(s, NH)(two isomers), 8.61~7.38(m, 6H, CH); ¹³C NMR(100 MHz, DMSO-d₆), δ:147.3, 131.8, 131.4, 129.9, 129.2, 126.7, 126.2, 120.4;EI MS:m/z(%)146(M⁺, 10), 145(100), 118(25), 91(25), 89(26), 77(13);C₈H₇N₃元素分析计算值(实测值)/%:C 66.19(66.18), H 4.86(4.85), N 28.95(28.92)。

  4-(2-氯苯基)-2H-1, 2, 3-三唑(3b)  白色固体，收率87%;mp 125~127 ℃(lite^[15]:105.1~105.7℃); ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆), δ:15.57(s, NH), 15.24(s, NH)(two isomers), 8.63~7.47(m, 5H, CH); ¹³C NMR(100 MHz, DMSO-d₆), δ:144.5, 134.2, 132.1, 131.4, 130.8, 130.2, 128.5, 123.3;EI MS:m/z(%)181(M+2, 32), 180(M⁺, 10), 179(100), 152(36), 125(20), 116(12), 115(22), 90(13), 89(30), 75(14), 63(19);C₈H₆ClN₃元素分析计算值(实测值)/%:C 53.50(53.48), H 3.37(3.34), N 23.40(23.39)。

  4-(3-硝基苯基)-2H-1, 2, 3-三唑(3c)  白色固体，收率89%;mp 208~210 ℃; ¹H NMR(400 MHz, DMSO-d₆), δ:15.58(s, NH), 15.27(s, NH)(two isomers), 8.88~7.77(m, 5H, CH); ¹³C NMR(100 MHz, DMSO-d₆), δ:149.3, 132.9, 132.6, 131.6, 123.8, 120.8;EI MS:m/z(%)191(M⁺, 7), 190(73), 160(9), 144(37), 132(16), 90(18), 89(100), 75(9), 63(40);C₈H₆N₄O₂元素分析计算值(实测值)/%:C 50.53(50.52), H 3.18(3.15), N 29.46(29.43)。

  1.3   目标物(3d~3k)的合成

  参照文献[16-17]的方法，在50 mL反应瓶中，分别加入1 mmol化合物3a，1.3 mmol卤化物，加入8 mL丙酮搅拌溶解后，加入炒干后的K₂CO₃ 1.5 mmol，加热回流5~10 h。反应完成后，冷却至室温，硅藻土过滤，用适量的丙酮洗涤滤饼，减压除去溶剂得粗品。以石油醚与乙酸乙酯的混合溶液(V(石油醚)：V(乙酸乙酯)=8：1)为洗脱剂经硅胶柱层析，得产物3d~3e。经同样的方法，由化合物3b可制得化合物3f~3h，由化合物3c可制得化合物3i~3k。

  2-(4-苯基-2H-1, 2, 3-三唑-2-基)乙酸乙酯(3d)  白色固体，收率74%, mp 69~71 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃)，δ:7.92~7.34(m, 6H, CH)，5.25(s, 2H, CH₂), 4.27(q, J=8.0 Hz, 2H, CH₂CH₃), 1.28(t, J=8.0 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:167.0, 148.9, 132.3, 130.2, 129.1, 128.8, 126.2, 62.3, 55.8, 14.3;EI MS:m/z(%)232(M⁺, 7), 231(49), 159(12), 158(100), 131(38), 104(46), 103(21), 77(18);C₁₂H₁₃N₃O₂元素分析计算值(实测值)/%:C 62.33(62.30), H 5.67(5.65), N 18.17(18.11)。

  2-苄基-4-苯基-2H-1, 2, 3-三唑(3e)  白色固体，收率71%;mp 87~89 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.87~7.31(m, 11H, CH)，5.63(s, 2H, CH₂); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:148.3, 135.5, 131.6, 130.6, 129.1, 128.9, 128.6, 128.5, 128.2, 126.1, 58.9;EI MS:m/z(%)236(M⁺, 8), 235(47), 206(12), 116(53), 104(15), 91(100), 89(17), 65(23);C₁₅H₁₃N₃元素分析计算值(实测值)/%:C 76.57(76.52), H 5.57(5.55), N 17.86(17.83)。

  4-(2-氯苯基)-2-乙基-2H-1, 2, 3-三唑(3f)  无色油状物，收率91%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:8.11~7.28(m, 5H, CH), 4.54(q, J=8.0 Hz, 2H, CH₂CH₃), 1.62(t, J=8.0 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:144.8, 134.1, 132.3, 130.6, 130.5, 129.6, 129.5, 127.2, 50.3, 15.1;EI MS:m/z(%)223(M⁺, 33), 207(13), 221(M^-, 100), 208(28), 206(87), 167(15), 165(47), 140(22), 138(69), 137(24), 102(64), 75(25), 69(47);C₁₀H₁₀ClN₃元素分析计算值(实测值)/%:C 57.84(57.80), H 4.85(4.81), N 20.24(20.23)。

  2-(4-(2-氯苯基)-2H-1, 2, 3-三唑-2-基)乙酸乙酯(3g)  无色油状物，收率57%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:8.20~7.30(m, 5H, CH)，5.28(s, 2H, CH₂), 4.28(q, J=8.0 Hz, 2H, CH₂CH₃), 1.29(t, J=8.0 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:166.9, 146.2, 135.4, 132.4, 130.7, 130.6, 129.8, 129.1, 127.3, 62.4, 55.8, 14.3;EI MS:m/z(%)267(M+2, 18), 266(M⁺, 7), 265(53), 194(32), 192(100), 165(43), 140(18), 138(60), 102(53), 75(16);C₁₂H₁₂ClN₃O₂元素分析计算值(实测值)/%:C 54.25(54.20), H 4.55(4.53), N 15.82(15.81)。

  2-苄基-4-(2-氯苯基)-2H-1, 2, 3-三唑(3h)  白色固体，收率51%;mp 53~55 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ: 8.15~7.28(m, 10H, CH), 5.65(s, 2H, CH₂); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:145.4, 135.4, 134.8, 132.3, 130.6, 129.6, 129.4, 129.0, 128.6, 128.2, 127.2, 58.9;EI MS:m/z(%)271(M+2, 10), 270(M⁺, 6), 269(32), 240(7), 152(11), 150(32), 104(14), 91(100), 65(21);C₁₅H₁₂ClN₃元素分析计算值(实测值)/%:C 66.79(66.76), H 4.48(4.45), N 15.58(15.57)。

  2-乙基-4-(3-硝基苯基)-2H-1, 2, 3-三唑(3i)  浅黄色固体，收率79%;mp 61~63 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:8.64~7.59(m, 5H, CH), 4.55(q, J=8.0 Hz, 2H, CH₂CH₃), 1.63(t, J=8.0 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:148.9, 145.6, 132.6, 131.7, 131.3, 130.1, 123.1, 120.9, 50.6, 15.1;EI MS:m/z(%)219(M⁺, 11), 218(100), 203(51), 176(13), 172(11), 149(21), 144(30), 115(42), 103(31), 89(60), 76(19);C₁₀H₁₀N₄O₂元素分析计算值(实测值)/%:C 55.04(55.01), H 4.62(4.58), N 25.68(25.63)。

  2-(4-(3-硝基苯基)-2H-1, 2, 3-三唑-2-基)乙酸乙酯(3j)  白色固体，收率53%;mp 109~111 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:8.66~7.60(m, 5H, CH), 5.29(s, 2H, CH₂), 4.30(q, J=8.0 Hz, 2H, CH₂CH₃), 1.31(t, J=8.0 Hz, 3H, CH₂CH₃); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:166.7, 148.9, 146.8, 132.6, 132.0, 131.9, 130.2, 123.4, 121.1, 62.6, 56.0, 14.3;EI MS:m/z(%)277(M⁺, 7), 276(47), 246(20), 204(18), 203(100), 187(27), 176(24), 173(14), 157(17), 149(42), 129(13), 118(25), 103(60), 76(23);C₁₂H₁₂N₄O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 52.17(52.15), H 4.38(4.35), N 20.28(20.26)。

  2-苄基-4-(3-硝基苯基)-2H-1, 2, 3-三唑(3k)  浅黄色固体，收率59%;mp 113~115 ℃; ¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:8.64~7.35(m, 10H, CH), 5.65(s, 2H, CH₂); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:148.9, 146.1, 135.0, 132.4, 132.0, 131.8, 130.1, 130.0, 128.7, 128.3, 123.2, 121.0, 59.2;EI MS:m/z(%)281(M⁺, 4), 280(18), 250(9), 161(11), 104(11), 91(100), 77(6), 65(18);C₁₅H₁₂N₄O₂元素分析计算值(实测值)/%:C 64.28(64.25), H 4.32(4.30), N 19.99(19.95)。

  1.4   杀菌活性试验

  目标化合物3a~3k对小麦赤霉病菌等6种作物病菌进行了离体抑菌活性实验。按照生测标准NY/T1156-2006，采用菌丝生长速率法^[18]。取各500 mg/L化合物药液2 mL，加入温度为45 ℃的38 mL的PDA中，制成终质量浓度为25 mg/L的含药培养基平板。待其凝固之后，于培养基中心接种直径6.0 mm的真菌菌种，置于28 ℃恒温培养箱中培养96 h。运用十字交叉法测量菌落直径，与空白对照进行比对。并以已知物4-氯-5-苯基-2H-1, 2, 3-三唑(对照1)^[19]及商品化品种苯醚甲环唑(difenoconazole, 对照2)为对照药。I(%)=(d₁-d₂)×100/(d₁-6 mm)，式中，I为菌丝生长抑制率，d₁为对照菌落直径(mm)，d₂为处理菌落直径(mm)。

  2.   结果与讨论

  2.1   目标物的合成

  在化合物3a~3c的制备中，当前有两种制备方案。即可由芳醛与硝基甲烷在NaOH条件下先转化为硝基烯，再与叠氮化钠作用得到，由于该法有两个步骤，操作相对繁琐。相对于两步法，本研究中采取了较为简单的一步法。但在反应中应注意防水，反应温度控制在70~75 ℃为宜，温度过低反应不完全，温度过高则反应体系复杂。由¹H NMR谱图(图 1)可以看出，目标物3a~3c均有异构现象，即同时存在含1位氮氢及2位氮氢的三唑环异构体，如化合物3c中的氮氢的化学位移含15.58和15.27。通过亲核取代反应，目标物3d~3k容易制得，但在此反应中，在生成主产物2位氮烷基化产物的同时，因异构原因亦生成作为副产物的1位氮烷基化产物，所以大部分2位取代的目标产物只有中等以上的收率。

  图 1

  

  图 1.  化合物3a~3c三唑环NH的¹H NMR图谱

  Figure 1.  ¹H NMR spectra of NH in compounds 3a~3c

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  2.2   目标化合物的杀菌活性

  目标化合物3a~3k在25 mg/L用量条件下的杀菌活性实验结果如表 1。由表 1可以看出，大部分化合物对小麦赤霉病菌及辣椒疫霉病菌表现出初步的抑菌活性，其中，化合物3a对小麦赤霉病菌的抑制率为80.4%，化合物3b对黄瓜灰霉病菌为78.2%，化合物3b及3h对油菜菌核病菌的抑制率分别为70.3%和75.9%，化合物3b对辣椒疫霉病菌的抑制率为40.8%，接近苯醚甲环唑(对照2)的42.5%。化合物3b对所测试病菌均显示一定的抑菌活性，说明苯环上2位的氯原子有利于杀菌活性的提高。另外，化合物3a的抑制率明显低于对照1，说明三唑环的4位无氯原子时不利于杀菌活性的提高。

  表 1

  

  表 1  目标物3a~3k在25 mg/L剂量下的离体杀菌活性(抑制率/%)^a

  Table 1.  Fungicidal activities(inhibitory rate/%) in vitro of compounds 3a~3k in 25 mg/L mass concentration^a

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  Compd.	GZ	PC	AA	BC	SS	GB
  3a	80.4	37.3	27.5	24.8	13.4	20.0
  3b	39.0	40.8	13.3	78.2	70.3	25.0
  3c	33.3	31.8	20.0	9.3	3.4	0.0
  3d	18.8	25.4	0.0	0.0	0.0	0.0
  3e	15.9	1.7	3.3	0.0	0.0	0.0
  3f	18.8	5.1	0.0	0.0	0.0	40.0
  3g	21.7	3.4	0.0	0.0	0.0	0.0
  3h	33.3	18.0	10.0	62.3	75.9	30.0
  3i	31.5	29.5	27.5	37.0	33.9	10.0
  3j	29.0	33.9	10.0	0.0	0.0	0.0
  3k	18.8	5.1	10.0	0.0	0.0	20.0
  Control 1b	100	100	90.0	100	100	20.0
  Control 2c	90.2	42.5	94.9	100	100	100
  a.GZ:Gibberella zeae; PC:Phytophythora capsici; AA:Alternaria alternate; BC:Botrytis cinerea; SS:Sclerotonia sclerotiorum; BG:Blumeria graminis; b.4-chloro-5-phenyl-2H-1, 2, 3-triazole; c.difenoconazole.

  3.   结论

  设计合成了11个2-取代-4-芳基-2H-1, 2, 3-三唑类系列化合物，除化合物3a、3b、3c及3e外的其余7个化合物未见文献报道。目标物的结构经核磁共振谱、质谱和元素分析进行了表征。目标物在25 mg/L的用量条件下对6种常见作物病菌进行了杀菌活性实验，结果表明，化合物3a对小麦赤霉病菌的抑制率为80.4%，化合物3b对黄瓜灰霉病菌为78.2%，化合物3b及3h对油菜菌核病菌的抑制率分别70.3%和75.9%。相关结果对三唑类杀菌剂的创制研究具有一定的参考价值。

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  Scheme 1  Synthesis of target compounds 3

  3a:R=H; 3b:R=2-Cl; 3c:R=3-NO₂; 3d:R=H, R¹=CH₂COOC₂H₅; 3e:R=H, R¹=CH₂Ph; 3f:R=2-Cl, R¹=CH₂CH₃; 3g:R=2-Cl, R¹=CH₂COOC₂H₅; 3h:R=2-Cl, R¹=CH₂Ph; 3i:R=3-NO₂, R¹=CH₂CH₃; 3j:R=3-NO₂, R¹=CH₂COOC₂H₅; 3k:R=3-NO₂, R¹=CH₂Ph

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  图 1  化合物3a~3c三唑环NH的¹H NMR图谱

  Figure 1  ¹H NMR spectra of NH in compounds 3a~3c

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  表 1  目标物3a~3k在25 mg/L剂量下的离体杀菌活性(抑制率/%)^a

  Table 1.  Fungicidal activities(inhibitory rate/%) in vitro of compounds 3a~3k in 25 mg/L mass concentration^a

  Compd.	GZ	PC	AA	BC	SS	GB
  3a	80.4	37.3	27.5	24.8	13.4	20.0
  3b	39.0	40.8	13.3	78.2	70.3	25.0
  3c	33.3	31.8	20.0	9.3	3.4	0.0
  3d	18.8	25.4	0.0	0.0	0.0	0.0
  3e	15.9	1.7	3.3	0.0	0.0	0.0
  3f	18.8	5.1	0.0	0.0	0.0	40.0
  3g	21.7	3.4	0.0	0.0	0.0	0.0
  3h	33.3	18.0	10.0	62.3	75.9	30.0
  3i	31.5	29.5	27.5	37.0	33.9	10.0
  3j	29.0	33.9	10.0	0.0	0.0	0.0
  3k	18.8	5.1	10.0	0.0	0.0	20.0
  Control 1b	100	100	90.0	100	100	20.0
  Control 2c	90.2	42.5	94.9	100	100	100
  a.GZ:Gibberella zeae; PC:Phytophythora capsici; AA:Alternaria alternate; BC:Botrytis cinerea; SS:Sclerotonia sclerotiorum; BG:Blumeria graminis; b.4-chloro-5-phenyl-2H-1, 2, 3-triazole; c.difenoconazole.

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