English

• 3, 1-苯并噁嗪类化合物具有广泛的生物活性，如抗惊厥^[1]、杀菌^[2]、除草^[3]、抗高血压^[4]以及抗癌活性^[5]等，其中有些可作为潜在的孕激素受体(PR)激动剂^[6-8]、DNA结合抗肿瘤剂^[9]、抗HIV-1逆转录酶抑制剂^[10-12]、丝氨酸蛋白酶抑制剂^[13-15]、人类白细胞弹性蛋白酶抑制剂^[16]、长链脂肪酸延长酶6抑制剂^[17]、神经激肽1(NK1)/神经激肽3(NK3)受体拮抗剂^[18]、α-胰凝乳蛋白酶抑制剂^[19]等。含3, 1-苯并噁嗪-2-酮核心结构的依法韦仑是美国FDA批准的第一个抗艾滋病毒药物^[10]。因此，3, 1-苯并噁嗪类化合物的合成受到越来越多的关注。使用较多的方法是利用邻氨基苯甲醇与醛或酮在乙酸或对甲苯磺酸(TsOH)的催化作用下经缩合反应来制备的^{[7, 20-22]}。硅胶也可以用来催化邻氨基苯甲醇与醛的缩合反应^[23]。最近，Zhang等^[24]报道了一种利用高价碘催化叔胺氧化合成二氢-3, 1-苯并噁嗪的新方法。Saá等^[25]报道了一种基于Ru-H/Bronsted酸协同催化2-(N-取代氨基)苯甲醇反应合成3, 1-苯并恶嗪类化合物的新途径。然而，这些方法仍存在一些不足，如2-氨基苯甲醇与羰基化合物的缩合反应局限于制备二氢-3, 1-苯并噁嗪类化合物，且催化剂种类不多，而其它一些方法则往往针对某些特殊的反应物，普适性不广。因此，发展合成3, 1-苯并噁嗪类化合物的新方法和催化剂仍然非常必要。其次，合成新的3, 1-苯并噁嗪类化合物对药物化学和农药来说也非常重要。为了寻找新型高效杀菌剂，我们设计了一类新型1-(氨基甲酰基甲基)-2-烃基-3, 1-苯并噁嗪类化合物，化合物中引入氨基甲酰基(或称酰胺基)是因为含该基团的化合物往往具有广泛的生物活性^[26-29]。然而，当我们用四氯化锡(SnCl₄)或三甲基氯硅烷(TMSCl)催化2-(N-取代氨基甲酰甲基氨基)苯甲醇与醛反应来合成目标化合物时，反应没有发生，尽管它们能够催化N-取代2-氨基甲基苯酚与醛反应合成1, 3-苯并噁嗪类似物^[30-31]。为了解决这一问题，我们选择三氟化硼乙醚(BF₃·OEt₂)作催化剂，不仅因为它被广泛用于有机合成^[32-34]，而且它价格便宜、毒性小^[35]。实验结果表明，BF₃·OEt₂确实能催化反应生成目标化合物^[36](Scheme 1)。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  Synthesis of disubstituted 3, 1-benzoxazines 4

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  1.   实验部分

  1.1   仪器和试剂

  Bruker Avance Ⅱ-500 M型核磁共振波谱仪(NMR，瑞士Bruker公司)；Niclet 6700型傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR，美国Thermo Fisher Scientific公司)；WRS-1A型数字熔点仪(上海精密科学仪器有限公司)；PE 2400 Ⅱ型元素分析仪(美国PE公司)。

  所用溶剂均用常规法进行干燥。所用试剂为分析纯，购自北京百灵威公司、萨恩化学技术(上海)有限公司及上海晶纯生化科技有限公司。化合物2、5根据文献^[37]合成。

  1.2   实验方法

  1.2.1   1-(氨基甲酰基甲基)-2-烃基-3, 1-苯并噁嗪类化合物4的合成

  向装有冷凝管的100 mL三颈圆底烧瓶中加入N-(2-甲基苯基)-2-(2-(羟基甲基)苯基氨基)乙酰胺(2a)(0.405 g，1.5 mmol)、3-硝基苯甲醛(0.339 g，2.25 mmol)、四氢呋喃THF(30 mL)、BF₃·OEt₂(0.026 g，0.3 mmol)和分子筛4A(0.250 g)，通入N₂气，将溶液加热至65 ℃并继续搅拌10 h(薄层色谱TLC检测)。冷却，减压脱除溶剂。向残留物中加入乙酸乙酯(70 mL)，然后将混合物依次用水(40 mL×2)，饱和食盐水(40 mL×2)洗涤。有机相用无水Na₂SO₄干燥，抽滤。减压脱除溶剂，所得残留物经快速柱层析法(乙酸乙酯-石油醚为展开剂)分离得到黄色固体4a(55%)。

  化合物4b~4u的制备参考化合物4a的方法。

  1-((2-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(3-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4a) 黄色固体，产率55%。mp 151.2~152.2 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.50(s, 1H, NH), 8.34(s, 1H), 8.23(d, J=9.0 Hz, 1H), 7.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.78(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.24(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.19(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.05(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.93~6.97(m, 3H), 5.88(s, 1H), 4.97(d, J=15 Hz, 1H), 4.74(d, J=15 Hz, 1H), 4.13(d, J=18 Hz, 1H), 3.88(d, J=18 Hz, 1H), 2.06(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.30, 148.67, 141.92, 139.47, 135.04, 133.57, 130.53, 130.08, 128.70, 128.54, 126.86, 125.32, 125.09, 124.28, 122.82, 122.47, 122.23, 121.18, 115.20, 88.59, 64.74, 54.86, 17.37;IR(KBr), σ/cm^-1:3268, 1661, 1608, 1586, 1536, 1497, 1458, 1397, 1346, 1259, 1208, 1070, 757;C₂₃H₂₁N₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 68.47(68.16), H 5.25(5.22), N 10.42(10.37)。

  1-((2-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(2-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4b)  黄色固体，产率45%。mp 162.6~162.9 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.51(s, 1H, NH), 7.88(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.78(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53~7.59(m, 3H), 7.16~7.24(m, 2H), 7.09(d, J=7.0 Hz, 1H), 7.03(t, J=7.0 Hz, 1H), 6.89~6.91(m, 3H), 6.44(s, 1H), 4.91(d, J=15 Hz, 1H), 4.61(d, J=15 Hz, 1H), 4.13(d, J=18 Hz, 1H), 3.96(d, J=18 Hz, 1H), 1.99(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.39, 149.06, 141.80, 135.07, 133.07, 131.15, 130.50, 130.40, 129.34, 128.75, 128.58, 126.76, 125.24, 125.07, 125.05, 122.34, 121.99, 120.76, 114.34, 85.18, 65.30, 54.26, 17.29;IR(KBr), σ/cm^-1:3396, 2846, 1677, 1606, 1533, 1515, 1499, 1466, 1459, 1354, 1326, 1186, 959, 759;C₂₃H₂₁N₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 68.47(68.75), H 5.25(5.23), N 10.42(10.38)。

  1-((2-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(4-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4c)  黄色固体，产率49%。mp 153.4~153.8 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.47(s, 1H, NH), 8.24(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.18~7.25(m, 2H), 7.13(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.06(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.93~6.96(m, 3H), 5.89(s, 1H), 4.94(d, J=15 Hz, 1H), 4.69(d, J=15 Hz, 1H), 4.14(d, J=18 Hz, 1H), 3.88(d, J=18 Hz, 1H), 2.03(s, 1H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.28, 148.42, 144.07, 141.68, 135.03, 130.54, 128.68(3C), 128.50, 126.90, 125.36, 125.12, 124.15(2C), 122.36, 122.29, 121.06, 114.90, 88.52, 64.46, 54.78, 17.39;IR(KBr), σ/cm^-1:3308, 1663, 1608, 1585, 1531, 1502, 1459, 1354, 1291, 1257, 1080, 859, 741;C₂₃H₂₁N₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 68.47(68.15), H 5.25(5.27), N 10.42(10.46)。

  1-((3-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(3-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4d)  黄色固体，产率67%。mp 123.5~125.6 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.53(s, 1H, NH), 8.36(s, 1H), 8.17(dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.76(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.21(7.25(m, 3H), 7.14(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.88~6.93(m, 4H), 5.80(s, 1H), 5.00(d, J=15 Hz, 1H), 4.77(d, J=15 Hz, 1H), 3.96(d, J=18 Hz, 1H), 3.82(d, J=15 Hz, 1H), 2.28(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.80, 148.62, 142.63, 139.41, 139.10, 136.90, 133.62, 130.08, 128.92(2C), 128.66, 125.60, 125.01, 124.33, 122.80, 121.42, 120.41, 116.87, 115.93, 88.83, 65.34, 55.33, 21.46;IR(KBr), σ/cm^-1:3256, 3083, 1662, 1609, 1557, 1531, 1493, 1456, 1397, 1316, 1300, 1263, 1217, 1070, 909, 786;C₂₃H₂₁N₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 68.47(68.05), H 5.25(5.22), N 10.42(10.36)。

  1-((3-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(2-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4e)  黄色固体，产率51%。mp 158.7~160.0 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.71(s, 1H, NH), 7.88(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.61(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.54(t, J=7.0 Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.16~7.24(m, 3H), 6.95(d, J=4.5 Hz, 2H), 6.90~6.92(m, 2H), 6.36(s, 1H), 5.03(d, J=15 Hz, 1H), 4.75(d, J=15 Hz, 1H), 3.99(d, J=18 Hz, 1H), 3.94(d, J=18 Hz, 1H), 2.32(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.81, 148.92, 143.09, 138.97, 137.12, 133.16, 131.01, 130.40, 129.55, 128.83, 128.48, 125.41, 124.99, 124.96, 122.89, 121.42, 120.34, 116.82, 115.99, 85.41, 66.10, 55.04, 21.48;IR(KBr), σ/cm^-1:3261, 1668, 1610, 1553, 1525, 1493, 1387, 1350, 1311, 1216, 1098, 1056, 1024, 852, 748;C₂₃H₂₁N₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 68.47(68.90), H 5.25(5.22), N 10.42(10.47)。

  1-((3-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(4-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4f)  黄色固体，产率59%。mp 113.5~115.3 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.54(s, 1H, NH), 8.22(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28(s, 1H), 7.18~7.23(m, 3H), 6.91~6.96(m, 4H), 5.85(s, 1H), 5.00(d, J=15 Hz, 1H), 4.76(d, J=15 Hz, 1H), 4.03(d, J=18 Hz, 1H), 3.85(d, J=18 Hz, 1H), 2.32(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.46, 148.40, 143.98, 142.33, 139.12, 136.96, 128.93, 128.65 (3C), 125.63, 125.05, 124.14(2C), 122.79, 121.37, 120.38, 116.83, 115.76, 88.70, 64.93, 55.36, 21.47;IR(KBr), σ/cm^-1:3261, 1668, 1610, 1553, 1525, 1493, 1350, 1311, 1216, 1098, 1056, 1024, 852, 748;C₂₃H₂₁N₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 68.47(68.04), H 5.25(5.28), N 10.42(10.36)。

  1-((4-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(3-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4g) 黄色固体，产率56%。mp 168.5~169.1 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.49(s, 1H, NH), 8.31(s, 1H), 8.13(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.16~7.19(m, 1H), 7.03(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.88(d, J=6.5 Hz, 2H), 6.85(d, J=6.5 Hz, 1H), 5.76(s, 1H), 4.96(d, J=15 Hz, 1H), 4.72(d, J=15 Hz, 1H), 3.92(d, J=18 Hz, 1H), 3.78(d, J=18 Hz, 1H), 2.22(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:167.36, 148.64, 142.61, 139.42, 134.48, 134.44, 133.57, 130.05, 129.57(2C), 128.65, 124.99, 124.31, 122.80(2C), 121.41, 119.84(2C), 115.95, 88.81, 65.27, 55.33, 20.89;IR(KBr), σ/cm^-1:3318, 1681, 1602, 1528, 1505, 1349, 1309, 1257, 1241, 1056, 964, 814, 739;C₂₃H₂₁N₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 68.47(68.13), H 5.25(5.27), N 10.42(10.48)。

  1-((4-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(2-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4h)  黄色固体，产率40%。mp 136.0~138.5 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.65(s, 1H, NH), 7.81(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.54(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.45(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.27(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.15~7.19(m, 1H), 7.01(d, J=7.0 Hz, 2H), 6.88(d, J=3.5 Hz, 2H), 6.83(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.28(s, 1H), 4.94(d, J=15 Hz, 1H), 4.67(d, J=15 Hz, 1H), 3.92(d, J=18 Hz, 1H), 3.86(d, J=18 Hz, 1H), 2.22(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.67, 148.88, 143.17, 134.66, 134.24, 133.18, 131.02, 130.40, 129.55, 129.49(2C), 128.47, 124.99, 124.94, 122.92, 121.42, 119.75(2C), 116.10, 85.39, 66.14, 55.03, 20.90;IR(KBr), σ/cm^-1:3337, 2919, 1671, 1587, 1524, 1488, 1455, 1352, 1206, 1029, 923, 738;C₂₃H₂₁N₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 68.47(68.90), H 5.25(5.22), N 10.42(10.36)。

  1-((4-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(4-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4i)黄色固体，产率48%。mp 157.2~158.5 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.53(s, 1H, NH), 8.22(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.64(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21(7.25(m, 1H), 7.10(d, J=8.0 Hz, 2H), 6.93~6.95(m, 3H), 5.85(s, 1H), 4.99(d, J=15 Hz, 1H), 4.75(d, J=15 Hz, 1H), 4.03(d, J=18 Hz, 1H), 3.85(d, J=18 Hz, 1H), 2.30(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:167.38, 148.38, 144.01, 142.34, 134.52, 134.49, 129.59(2C), 128.66(2C), 128.63, 125.04, 124.13(2C), 122.78, 121.34, 119.83(2C), 115.77, 88.68, 64.88, 55.34, 20.89;IR(KBr), σ/cm^-1:3369, 2973, 1672, 1605, 1519, 1348, 1329, 1191, 1067, 966, 813, 745;C₂₃H₂₁N₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 68.47(68.08), H 5.25(5.22), N 10.42(10.47)。

  1-((2-甲氧基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(3-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4j)  黄色固体，产率80%。mp 123.6~125.2 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:9.13(s, 1H, NH), 8.33(s, 1H), 8.21(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.10(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14~7.18(m, 1H), 6.97(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.89~6.92(m, 3H), 6.85(t, J=7.5 Hz, 1H), 6.78(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.74(s, 1H), 4.95(d, J=15 Hz, 1H), 4.72(d, J=15 Hz, 1H), 3.92(d, J=18 Hz, 1H), 3.75(d, J=18 Hz, 1H), 3.74(s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃), δ:167.50, 148.53, 148.23, 143.32, 139.52, 133.82, 129.80, 128.46, 126.79, 124.85, 124.32, 124.11, 123.75, 122.96, 121.74, 121.00, 119.74, 117.31, 110.11, 88.67, 65.28, 55.25, 55.79;IR(KBr), σ/cm^-1:3367, 1674, 1602, 1530, 1500, 1462, 1366, 1345, 1292, 1251, 1114, 1029, 966, 757;C₂₃H₂₁N₃O₅元素分析计算值(实测值)/%:C 65.86(65.47), H 5.05(5.03), N 10.02(10.06)。

  1-((2-甲氧基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(2-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4k)  黄色固体，产率50%。mp 122.7~123.6 ℃; ¹H NMR(500MHz, CDCl₃), δ:9.17(s, 1H, NH), 8.28(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.88(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.77(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.57(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.51(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.19(7.21(m, 1H), 7.04(t, J=8.0 Hz, 1H), 6.91(6.95(m, 4H), 6.84(d, J=8.0 Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 4.97(d, J=15 Hz, 1H), 4.66(d, J=15 Hz, 1H), 4.07(d, J=18 Hz, 1H), 3.94(d, J=18 Hz, 1H), 3.76(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.62, 149.18, 148.39, 142.85, 132.96, 131.48, 130.20, 129.62, 128.39, 126.97, 124.73(2C), 124.26, 122.86, 121.03, 120.99, 119.98, 115.70, 110.22, 85.09, 65.50, 55.76, 55.61;IR(KBr), σ/cm^-1:3382, 1679, 1603, 1529, 1463, 1326, 1294, 1257, 1184, 1115, 1028, 960, 753;C₂₃H₂₁N₃O₅元素分析计算值(实测值)/%:C 65.86(65.50), H 5.05(5.07), N 10.02(9.98)。

  1-((2-甲氧基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(4-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4l)  黄色固体，产率70%。mp 142.5~144.6 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:9.17(s, 1H, NH), 8.30(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.20(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.72(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.21~7.23(m, 1H), 7.04~7.07(m, 1H), 6.94~6.99(m, 4H), 6.86(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.83(s, 1H), 4.98(d, J=15 Hz, 1H), 4.75(d, J=15 Hz, 1H), 4.02(d, J=18 Hz, 1H), 3.85(d, J=15 Hz, 1H), 3.80(s, 3H); ¹³C NMR (125MHz, CDCl₃), δ:167.49, 148.25, 148.17, 144.27, 143.07, 128.84(2C), 128.45, 126.82, 124.86, 124.36, 123.92(2C), 123.73, 121.73, 121.17, 119.91, 117.24, 110.18, 88.64, 64.79, 56.56, 55.73;IR(KBr), σ/cm^-1:3361, 1685, 1597, 1521, 1496, 1479, 1459, 1429, 1349, 1311, 1295, 1250, 1119, 1077, 1026, 859, 749;C₂₃H₂₁N₃O₅元素分析计算值(实测值)/%:C 65.86(65.42), H 5.05(5.02), N 10.02(10.07)。

  1-((4-氯苯胺基)甲酰基甲基)-2-(3-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4m)  黄色固体，产率49%。mp 180.7~182.9 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.69(s, 1H, NH), 8.38(s, 1H), 8.21(d, J=8.5 Hz, 1H), 7.79(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.57(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.41(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.25(d, J=8.5 Hz, 3H), 6.97(s, 2H), 6.91(d, J=5.0 Hz, 1H), 5.84(s, 1H), 5.04(d, J=15 Hz, 1H), 4.80(d, J=15 Hz, 1H), 4.01(d, J=18 Hz, 1H), 3.86(d, J=18 Hz, 1H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.64, 148.64, 142.45, 139.27, 135.60, 133.57, 130.10, 129.77, 129.10(2C), 128.69, 125.07, 124.36, 122.83, 122.73, 121.58, 120.99(2C), 115.94, 88.79, 65.26, 55.31;IR(KBr), σ/cm^-1:3321, 2924, 2854, 1686, 1611, 1597, 1521, 1496, 1400, 1323, 1304, 1246, 1172, 1090, 1067, 956, 826, 799;C₂₂H₁₈ClN₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 62.34(62.01), H 4.28(4.26), N 9.91(9.86)。

  1-((4-氯苯胺基)甲酰基甲基)-2-(2-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4n)  黄色固体，产率41%。mp 163.1~164.7 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.87(s, 1H, NH), 7.88(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.72(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.62(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.53(t, J=7.5 Hz, 1H), 7.42(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.23~7.27(m, 4H), 6.97(d, J=4.0 Hz, 1H), 6.90(d, J=8.5 Hz, 1H), 6.33(s, 1H), 5.02(d, J=15 Hz, 1H), 4.78(d, J=7.5 Hz, 1H), 3.97(s, 2H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:168.03, 148.80, 143.24, 135.80, 133.23, 130.82, 130.47, 129.60, 129.00(2C), 128.48, 125.02, 124.97, 123.16, 121.74, 121.20, 120.88(2C), 116.41, 85.45, 66.26, 55.11;IR(KBr), σ/cm^-1:3346, 1678, 1600, 1530, 1496, 1464, 1400, 1349, 1303, 1247, 1177, 1112, 1010, 961, 834, 746;C₂₂H₁₈ClN₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 62.34(62.08), H 4.28(4.26), N 9.91(9.87)。

  1-((4-氯苯胺基)甲酰基甲基)-2-(4-硝基苯基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4o)  黄色固体，产率46%。mp 166.2~168.6 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.69(s, 1H, NH), 8.21(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.5 Hz, 2H), 7.23~7.26(m, 3H), 6.90~6.95(m, 3H), 5.86(s, 1H), 4.99(d, J=15 Hz, 1H), 4.73(d, J=15 Hz, 1H), 4.06(d, J=18 Hz, 1H), 3.86(d, J=18 Hz, 1H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.67, 148.39, 143.88, 142.13, 135.69, 129.75, 129.10(2C), 128.81, 128.64(2C), 125.11, 124.13(2C), 122.78, 121.45, 120.97(2C), 115.71, 88.63, 64.81, 55.28;IR(KBr), σ/cm^-1:3322, 2926, 2855, 1686, 1608, 1597, 1526, 1497, 1467, 1348, 1304, 1246, 1090, 827, 748;C₂₂H₁₈ClN₃O₄元素分析计算值(实测值)/%:C 62.34(62.68), H 4.28(4.26), N 9.91(9.96)。

  1-((2-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4p)  白色固体，产率62%。mp 103.9~104.6 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.69(s, 1H, NH), 7.88(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.04~7.19(m, 3H), 6.97(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.85(dt, , J=14.7, 7.3 Hz, 2H), 6.74(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.86(s, 2H), 4.70(s, 2H), 3.90(s, 2H), 2.00(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.98, 143.13, 135.30, 130.48, 128.45, 128.10, 126.87, 125.22, 125.13, 123.51, 122.17, 121.14, 115.91, 81.90, 68.08, 56.81, 17.41;IR(KBr), σ/cm^-1:3413, 3245, 1662, 1608, 1532, 1506, 1456, 1401, 1364, 1335, 1257, 1178, 955, 742;C₁₇H₁₈N₂O₂元素分析计算值(实测值)/%:C 72.32(72.02), H 6.43(6.41), N 9.92(9.88)。

  1-((2-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-甲基-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4q)  白色固体，产率61%。mp 122.8~123.0 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.79(s, 1H, NH), 7.96(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.10(7.19(m, 3H), 7.03 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.94(d, J=6.8 Hz, 1H), 6.87~6.89(m, 1H), 6.78(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.95(d, J=14.8 Hz, 1H), 4.84~4.88(m, 2H), 3.91(q, J=18.3 Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.51(d, J=5.8 Hz, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:168.32, 143.32, 135.11, 130.21, 128.20, 127.87, 126.57, 124.79, 124.58, 122.84, 121.81, 120.29, 115.25, 84.89, 65.88, 53.65, 18.77, 17.25; IR(KBr, ), σ/cm^-1:3457, 3018, 2965, 1680, 1584, 1453, 1316, 1284, 1169, 1073, 929, 860, 788;C₁₈H₂₀N₂O₂元素分析计算值(实测值)/%:C 72.95(72.70), H 6.80(6.78), N 9.45(9.42)。

  1-((2-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-乙基-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4r)  白色固体，产率49%。mp 116.2~116.4 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.75(s, 1H, NH), 7.98(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.12~7.16(m, 2H), 7.05(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.96(d, J=7.2 Hz, 1H), 6.88(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81(d, J=8.2 Hz, 1H), 4.91(s, 2H), 4.61(dd, J=7.8, 4.6 Hz, 1H), 3.99(d, J=4.9 Hz, 2H), 2.08(s, 3H), 1.82~1.85(m, 2H), 1.07(t, J=7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:168.41, 143.08, 135.29, 130.40, 128.25, 128.09, 126.79, 124.95, 124.78, 122.96, 121.91, 120.35, 115.38, 90.16, 65.15, 54.59, 25.34, 17.40, 9.35;IR(KBr), σ/cm^-1:3333, 3024, 2971, 1684, 1519, 1453, 1381, 1247, 1115, 1058, 954, 832, 715;C₁₉H₂₂N₂O₂元素分析计算值(实测值)/%:C 73.52(72.30), H 7.14(7.12), N 9.03(9.05)。

  1-((2-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-丙基-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4s)  白色固体，产率47%。mp 105.9~106.1 ℃; ¹H NMR(500 MHz, DMSO-d₆), δ:9.27(s, 1H, NH), 7.50(d, J=7.7 Hz, 1H), 7.15~7.20(m, 2H), 7.05~7.11(m, 2H), 6.93~6.95(m, 1H), 6.73(dd, J=14.2, 7.6 Hz, 2H), 4.84(t, J=6.0 Hz, 1H), 4.79(s, 2H), 4.10(q, J=17.7 Hz, 2H), 2.14(s, 3H), 1.71~1.76(m, 2H), 1.45~1.52(m, 1H), 1.34~1.43(m, 1H), 0.92(t, J=7.4 Hz, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:168.44, 143.19, 135.29, 130.38, 128.26, 128.04, 126.76, 124.93, 124.76, 123.01, 121.93, 120.40, 115.55, 88.68, 65.22, 54.56, 34.24, 18.23, 17.39, 13.82;IR(KBr), σ/cm^-1:3252, 3024, 2957, 1659, 1586, 1455, 1380, 1286, 1170, 933, 857, 736;C₂₀H₂₄N₂O₂:C 74.04(74.27), H 7.46(7.44), N 8.64(8.66)。

  1-((2-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-异丙基-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4t)  白色固体，产率42%。mp 91.2~92.3 ℃; ¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.59(s, 1H, NH), 7.93(d, J=6.6 Hz, 1H), 7.15~7.21(m, 2H), 7.11(d, J=7.4 Hz, 1H), 7.04(t, J=7.4 Hz, 1H), 6.97(d, J=7.6 Hz, 1H), 6.86(t, J=6.9 Hz, 2H), 4.97(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.85(d, J=15.0 Hz, 1H), 4.36(d, J=7.8 Hz, 1H), 4.31(d, J=18.2 Hz, 1H), 3.93(d, J=18.2 Hz, 1H), 2.20(dd, J=13.6, 6.8 Hz, 1H), 2.00(s, 3H), 1.06(d, J=6.6 Hz, 3H), 1.02(d, J=6.6 Hz, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:168.23, 141.46, 135.31, 130.38, 128.50, 128.13, 126.65, 124.94, 124.84, 122.30, 122.16, 119.86, 114.78, 93.86, 63.48, 55.63, 29.23, 19.03, 17.19, 16.99;IR(KBr), σ/cm^-1:3372, 3019, 2974, 1692, 1512, 1456, 1380, 1274, 1153, 1086, 982, 836, 755;C₂₀H₂₄N₂O₂:C 74.04(73.76), H 7.46()7.48, N 8.64(8.61)。

  1-((2-甲基苯胺基)甲酰基甲基)-2-(呋喃基-2-)-2, 4-二氢-1H-3, 1-苯并噁嗪(4u)  油状物，产率61%。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.73(s, 1H, NH), 7.90(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40(d, J=1.3 Hz, 1H), 7.19(dd, J=8.2, 6.6 Hz, 2H), 7.13(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.04 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.95(d, J=6.5 Hz, 1H), 6.90 (td, J=7.4, 0.7 Hz, 1H), 6.82(d, J=8.2 Hz, 1H), 6.40(d, J=3.3 Hz, 1H), 6.36(dd, J=3.3, 1.9 Hz, 1H), 5.79(s, 1H), 4.96(d, J=14.8 Hz, 1H), 4.83(d, J=14.8 Hz, 1H), 3.97(d, J=18.0 Hz, 1H), 3.85(d, J=18.0 Hz, 1H), 2.10(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:167.66, 149.56, 143.48, 142.25, 135.19, 130.35, 128.65, 128.19, 126.65, 124.98, 124.64, 122.27, 122.09, 120.46, 114.46, 110.72, 110.48, 83.83, 65.22, 54.67, 17.26;IR(KBr), σ/cm^-1:3372, 3027, 2924, 1688, 1587, 1456, 1367, 1249, 1110, 957, 750。

  1.2.2   1-((2-甲苯基氨基)乙基)-2-(4-硝基苯基)-3, 1-苯并噁嗪(6)的合成

  称取2-((2-(2-甲基苯氨基)乙基氨基)苯甲醇(5)(0.512 g, 2.0 mmol)、4-硝基苯甲醛(0.423 g, 2.8 mmol)和BF₃·OEt₂(0.034 g，0.4 mmol)加入100 mL的三颈圆底烧瓶中，再加入THF(50 mL)，通入N₂气。将溶液加热至65 ℃并继续搅拌5 h(TLC检测)。冷却，减压脱除溶剂。向残留物中加入50 mL乙酸乙酯，然后将混合物依次用蒸馏水(40 mL×3)与饱和NaCl溶液(40 mL×3)洗涤，再用饱和NaHSO₃溶液(40 mL×3)除去过量的醛，有机相用无水Na₂SO₄干燥，减压脱除溶剂，所得残留物经快速柱层析(乙酸乙酯-石油醚为展开剂)分离得到目标产物6，黄色固体。mp 108.3~110.1 ℃, 产率51%。¹H NMR(500 MHz, CDCl₃), δ:8.14(d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.6 Hz, 2H), 7.19~7.22(m, 1H), 7.03~7.08(m, 3H), 6.82~6.86(m, 2H), 6.65(t, J=7.3 Hz, 1H), 6.50(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.83(s, 1H), 4.79(d, J=14.9 Hz, 1H), 4.53(d, J=14.9 Hz, 1H), 3.85(dt, , J=13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.44~3.50(m, 1H), 3.35~3.42(m, 2H), 2.06(s, 3H); ¹³C NMR(125 MHz, CDCl₃), δ:147.89, 145.74, 145.57, 141.91, 130.34, 128.78(2C), 128.05, 127.15, 125.05, 123.82(2C), 123.46, 122.41, 120.23, 117.31, 116.98, 109.56, 87.65, 63.05, 51.07, 41.67, 17.43;IR(KBr), σ/cm^-1:3423, 2930, 2852, 1604, 1519, 1457, 1346, 1316, 1264, 1229, 1193, 1163, 1080, 1048, 853, 788;C₂₃H₂₃N₃O₃元素分析计算值(实测值)/%:C 70.93(70.63), H 5.95(5.93), N 10.79(10.75)。

  2.   结果与讨论

  2.1   目标化合物的合成

  如Scheme 1所示，通过N-取代-2-溴乙酰胺1对2-氨基苯甲醇的选择性N-烷基化反应合成了中间体2-(N-取代氨基甲酰基甲基氨基)苯甲醇(2)，反应以碳酸钾为碱，在V(DMF):V(THF)=1:2的混合溶剂中进行^[37]，产率为65%~73%。然后，以化合物2a(R=2-CH₃)与3-硝基苯甲醛(3a)反应来合成目标产物4a，但是实验表明没有催化剂时反应不发生(Entry 1，表 1)。即使在TsOH、ZnCl₂、FeCl₃、SnCl₄或TMSCl等存在下，反应也未发生，尽管我们发现SnCl₄和TMSCl在2-(芳基氨基甲基)苯酚与醛反应制备类似的1, 3-苯并噁嗪类化合物时具有很好的催化活性^[30-31]。但是，当以BF₃·OEt₂(摩尔分数15%)为催化剂时，反应生成了目标化合物4a，产率为37%(Entry 7)。当BF₃·OEt₂的摩尔分数为20%时，产率提高到45%，但是当BF₃·OEt₂的摩尔分数为25%或10%时，产率降低。此外，加入分子筛4A将产率提高到47%(Entry 11)，因为它将吸收反应生成的水；延长反应时间使产率进一步提高到53%(Entry 14)。改变反应物的物质量之比为n(2a):n(3a)=1:1.5时，化合物4a的产率再次提高到55%(Entry 17)。当反应温度由55 ℃上升到65 ℃时，产率提高，但是当温度上升到75 ℃时，产率反而降低。使用CHCl₃或V(环己烷):V(CHCl₃)=7:1^[30]的混合物作溶剂，反应产率均有所降低(Entries 21, 22 vs 17)。

  表 1

  

  表 1  合成化合物4a的反应条件探索^a

  Table 1.  Screening of the reaction conditions for the preparation of compound 4a^a

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  Entry	Conditions	n(2a):n(3c)	Yield/%a
  1	No catalyst, 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  2	ZnCl2(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  3	FeCl3(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  4	SnCl4(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  5	TMSCl(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  6	p-TsOH(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  7	BF3·OEt2(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	37
  8	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	45
  9	BF3·OEt2(10%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	35
  10b	BF3·OEt2(25%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	43
  11b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	47
  12b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 4 h	1:1.3	36
  13b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 8 h	1:1.3	50
  14b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.3	53
  15b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 14 h	1:1.3	44
  16b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.0	46
  17b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.5	55
  18b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.7	55
  19b	BF3·OEt2(20%), 55 ℃, 10 h	1:1.5	31
  20b	BF3·OEt2(20%), 75 ℃, 10 h	1:1.5	35
  21b, c	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.5	43
  22b, d	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.5	48
  a.Isolated yield. Solvent:THF; b.molecular sieves 4A added; c.solvent:CHCl3; d.solvent:V(cyclohexane):V(CHCl3)=7:1.

  在上述优化反应条件下，进一步利用2-(N-取代氨基甲酰基甲基氨基)苯甲醇2与醛3反应合成了一系列结构新颖的3, 1-苯并噁嗪类化合物4b~4u，结果见表 2。从表 2可知：1)目标化合物的产率为41%~80%。2)芳醛和脂肪醛都能反应，但是二者之间的反应产率没有明显的变化规律。3)当硝基苯甲醛为反应物时，产率主要取决于苯环上硝基的位置而与酰胺氮原子相连苯环上的取代基无关，并呈现：间＞对＞邻位的趋势。从理论上讲，吸电子基团硝基处于对位或邻位将增加醛羰基的亲电性，从而提高羰基的反应活性。对硝基苯甲醛或邻硝基苯甲醛的反应产率应高于间硝基苯甲醛的反应产率。但是，实验结果却是邻硝基苯甲醛的反应产率反而比间硝基苯甲醛的低，这可能是由于邻硝基苯甲醛参与反应的空间位阻大。同样的原因使得邻硝基苯甲醛的反应产率比对硝基苯甲醛的也低。然而，间硝基苯甲醛的反应产率比对硝基苯甲醛的也高，其原因至今不明。4)当脂肪醛参加反应物时，产率与取代基体积大小和电负性密切相关，取代基越大，供电子能力越强，产率越低，这与取代基大小和供电子能力对醛羰基反应活性的影响是一致的。

  表 2

  

  表 2  二取代3, 1-苯并噁嗪类化合物4的合成结果^a

  Table 2.  The results of the preparation of disubstituted 3, 1-benzoxazines 4^a

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  Entry	R	R1	Product	Yield/%b
  1	2-CH3	3-NO2C6H4	4a	55
  2	2-CH3	2-NO2C6H4	4b	45
  3	2-CH3	4-NO2C6H4	4c	49
  4	3-CH3	3-NO2C6H4	4d	67
  5	3-CH3	2-NO2C6H4	4e	51
  6	3-CH3	4-NO2C6H4	4f	59
  7	4-CH3	3-NO2C6H4	4g	56
  8	4-CH3	2-NO2C6H4	4h	40
  9	4-CH3	4-NO2C6H4	4i	48
  10	2-CH3O	3-NO2C6H4	4j	80
  11	2-CH3O	2-NO2C6H4	4k	50
  12	2-CH3O	4-NO2C6H4	4l	70
  13	4-Cl	3-NO2C6H4	4m	49
  14	4-Cl	2-NO2C6H4	4n	41
  15	4-Cl	4-NO2C6H4	4o	46
  16	2-CH3	H	4p	62
  17	2-CH3	CH3	4q	61
  18	2-CH3	CH3CH2	4r	49
  19	2-CH3	CH3CH2CH2 CH2	4s	47
  20	2-CH3	(CH3)2CH	4t	42
  21c	2-CH3		4u	61
  a.The mole ratio of n(2):n(3)=1 :1.5 for all reactions. BF3·OEt2:mole fraction 20% based on compound 2. Solvent:THF. Molecular sieve 4A added. Reaction time:10 h. Temperature:65 ℃; b.isolated yield; c.furfural used.

  2.2   目标化合物的波谱分析

  化合物4a~4u的结构用IR、¹H NMR、¹³C NMR和元素分析等进行了表征，均呈现出了相应的特征峰(见实验部分)，这可用化合物4a为例予以说明。在化合物4a的IR谱中，3268 cm^-1处有一尖的吸收峰，表明化合物中含有—NH；在1661 cm^-1处有吸收峰，表明化合物中含有C=O基团；在1608 cm^-1处的吸收峰，表明化合物中含有C=C键；在1346 cm^-1处的吸收峰表示—NO₂的存在。在其¹H NMR谱中，甲基质子的化学位移在2.06，单峰。苯并噁嗪环中OCHN基团氢的化学位移为5.88，为单峰；OCH₂基团质子的化学位移为4.97和4.74，为两个双重峰，J=15 Hz，主要由于噁嗪环的形成，使CH₂的两个H原子成为化学不等价，相互之间产生偶合分裂^[30]。NCH₂CO基团中质子的化学位移为4.13和3.88，也为两个双重峰(见辅助材料谱图部分)，J=18 Hz，表明CH₂的两个H原子也是化学不等价。芳环上氢原子的化学位移在6.93~8.50之间。在¹³C NMR中，甲基碳的化学位移为17.37，噁嗪环的OCHN、OCH₂基团碳的化学位移为88.59和64.74，NCH₂CO基团亚甲基碳的化学位移为54.86，苯环碳原子的化学位移为110.93~147.44，羰基(C=O)碳的化学位移为167.30。由此可知，化合物4a具有预期的结构。

  2.3   路易斯酸对反应的作用探讨

  对于上述反应，TsOH无催化活性，可能是由于TsOH不仅可以与醛的羰基氧原子结合来活化羰基，加速反应的进行，而且它也可以使化合物2中的氮原子质子化，从而降低其反应活性^[31]。至于ZnCl₂和FeCl₃不能催化上述反应，可能是由于它们的路易斯酸性不够强。但是为什么SnCl₄和TMSCl也不能催化上述反应呢？为此我们做了进一步的探讨。首先利用LiAlH₄将2-(N-取代氨基甲酰基甲基氨基)苯甲醇(2a)中的羰基进行还原合成了化合物5^[37] (Scheme 2)，然后在TMSCl(摩尔分数20%)的作用下，化合物5与4-硝基苯甲醛反应生成了3, 1-苯并噁嗪类化合物6，产率为46%；当以SnCl₄ (摩尔分数20%)为催化剂时，产率达73%；BF₃·OEt₂(摩尔分数20%)作催化剂时产率为51%。

  Scheme 2

  

  Scheme 2.  Synthesis of substituted 3, 1-benzoxazines 6 Conditions: the mole ratio of n(5):n(4-nitrobenzaldehyde)=1:1.2, temperature:65 ℃, reaction time:5 h, solvent:THF, catalyst loading:mole fraction 20%(based on compound 5).

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  基于上述结果，我们认为当SnCl₄或TMSCl存在时，Sn或Si原子可能与化合物2中的羰基氧和氮原子配位形成螯合物A或B(图 1)，使得反应体系中没有催化剂，或者已配位的氮原子没有足够的亲核性进攻醛，所以，反应难以发生。但是对于BF₃·OEt₂来说，由于B原子的配位能力相对较差难以形成上述螯合物，因而，它反而可以活化醛，促使反应进行。由于化合物5中不存在羰基，不可能和SnCl₄或TMSCl形成螯合物，因此，SnCl₄和TMSCl能促使化合物5与醛发生反应生成3, 1-苯并噁嗪类化合物6(见Scheme 2)。

  图 1

  

  图 1.  复合物A和B的结构

  Figure 1.  Structures of complexes A and B

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  为了进一步验证上述假设，我们将2-(N-取代氨基甲酰基甲基氨基)苯甲醇2a、化合物5和TMSCl(摩尔分数20%)的混合物搅拌1 h，然后加入4-硝基苯甲醛。实验结果表明没有反应发生。这一事实说明反应体系中确实没有TMSCl，否则它将催化4-硝基苯甲醛与化合物5的反应(见Scheme 2)，从而再次证明TMSCl可以与化合物2a中的羰基氧和氮原子配位形成螯合物A或B(见图 1)。

  3.   结论

  发展了一种利用三氟化硼乙醚(BF₃·OEt₂)有效催化2-(N-取代的氨基)苯甲醇与醛反应合成取代3, 1-苯并噁嗪类化合物的方法，通过该方法合成了一系列新型结构的1-(氨基甲酰基甲基)-2-烃基-3, 1-苯并噁嗪类化合物，产率为41%~80%。同时发现，在这类反应中BF₃·OEt₂比TMSCl和SnCl₄的普适性更广。初步分析了三甲基氯硅烷(TMSCl)和SnCl₄不能催化2-(N-取代氨基甲酰基甲基氨基)苯甲醇2与醛反应的原因，可能是Sn或Si原子与化合物2中的羰基氧和氮原子配位形成螯合物A或B，使得反应体系中无催化剂，或者已配位的氮原子没有足够的亲核性进攻醛。

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  Scheme 1  Synthesis of disubstituted 3, 1-benzoxazines 4

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  Scheme 2  Synthesis of substituted 3, 1-benzoxazines 6 Conditions: the mole ratio of n(5):n(4-nitrobenzaldehyde)=1:1.2, temperature:65 ℃, reaction time:5 h, solvent:THF, catalyst loading:mole fraction 20%(based on compound 5).

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  图 1  复合物A和B的结构

  Figure 1  Structures of complexes A and B

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  表 1  合成化合物4a的反应条件探索^a

  Table 1.  Screening of the reaction conditions for the preparation of compound 4a^a

  Entry	Conditions	n(2a):n(3c)	Yield/%a
  1	No catalyst, 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  2	ZnCl2(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  3	FeCl3(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  4	SnCl4(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  5	TMSCl(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  6	p-TsOH(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	0
  7	BF3·OEt2(15%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	37
  8	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	45
  9	BF3·OEt2(10%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	35
  10b	BF3·OEt2(25%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	43
  11b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 6 h	1:1.3	47
  12b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 4 h	1:1.3	36
  13b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 8 h	1:1.3	50
  14b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.3	53
  15b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 14 h	1:1.3	44
  16b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.0	46
  17b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.5	55
  18b	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.7	55
  19b	BF3·OEt2(20%), 55 ℃, 10 h	1:1.5	31
  20b	BF3·OEt2(20%), 75 ℃, 10 h	1:1.5	35
  21b, c	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.5	43
  22b, d	BF3·OEt2(20%), 65 ℃, 10 h	1:1.5	48
  a.Isolated yield. Solvent:THF; b.molecular sieves 4A added; c.solvent:CHCl3; d.solvent:V(cyclohexane):V(CHCl3)=7:1.

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  表 2  二取代3, 1-苯并噁嗪类化合物4的合成结果^a

  Table 2.  The results of the preparation of disubstituted 3, 1-benzoxazines 4^a

  Entry	R	R1	Product	Yield/%b
  1	2-CH3	3-NO2C6H4	4a	55
  2	2-CH3	2-NO2C6H4	4b	45
  3	2-CH3	4-NO2C6H4	4c	49
  4	3-CH3	3-NO2C6H4	4d	67
  5	3-CH3	2-NO2C6H4	4e	51
  6	3-CH3	4-NO2C6H4	4f	59
  7	4-CH3	3-NO2C6H4	4g	56
  8	4-CH3	2-NO2C6H4	4h	40
  9	4-CH3	4-NO2C6H4	4i	48
  10	2-CH3O	3-NO2C6H4	4j	80
  11	2-CH3O	2-NO2C6H4	4k	50
  12	2-CH3O	4-NO2C6H4	4l	70
  13	4-Cl	3-NO2C6H4	4m	49
  14	4-Cl	2-NO2C6H4	4n	41
  15	4-Cl	4-NO2C6H4	4o	46
  16	2-CH3	H	4p	62
  17	2-CH3	CH3	4q	61
  18	2-CH3	CH3CH2	4r	49
  19	2-CH3	CH3CH2CH2 CH2	4s	47
  20	2-CH3	(CH3)2CH	4t	42
  21c	2-CH3		4u	61
  a.The mole ratio of n(2):n(3)=1 :1.5 for all reactions. BF3·OEt2:mole fraction 20% based on compound 2. Solvent:THF. Molecular sieve 4A added. Reaction time:10 h. Temperature:65 ℃; b.isolated yield; c.furfural used.

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