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• 根据世界卫生组织(WHO)统计，全世界有3/5的人死于癌症、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病这4大类疾病，而癌症则是最主要的死因之一。目前，药物治疗已成为当今临床治疗肿瘤的重要手段之一，国际上临床常见的抗肿瘤药物约80余种，大致可分为以下6类：细胞毒类药物、激素类药物、生物反应调节剂、单克隆抗体药物、其它类药物、辅助药。例如：最早用于临床的是氮芥类药物盐酸氮芥，盐酸氮芥类药；经过进一步的研究，得到了一些毒性相对较小的氮芥类药物，例如：苯丁酸氮芥、卡莫司汀^[1]；但随着人类社会的不断发展，其局限性也渐渐凸显^[2]，在治疗过程中出现对肿瘤定位、转移和特异性低等问题，限制了他们在临床医学中的应用。鉴于大多数抗癌药物的治疗效果受到严重的毒副作用的阻碍^[3-4]。而肿瘤治疗方法问世以后，以其低毒性、高选择性等优点在癌症治疗领域越来越发挥着举足轻重的作用^[5]。因此，开发新的治疗药物具有非常重要的意义。

  金刚烷是一种结构独特、性能优良的笼状烃，其桥头碳原子可以发生一系列反应，生成具有重要用途的金刚烷衍生物，在制药、精细化工、功能高分子材料、航天航空等领域具有广泛用途。早在1964年人们就发现，低浓度的金刚烷胺能够抑制甲型流感病毒，高浓度时抑制乙型流感病毒及其它病毒，具有抗病毒的作用^[6-7]。例如盐酸金刚烷胺可以用于帕金森氏病、药物诱发的锥体外系疾患，一氧化碳中毒后帕金森氏病及老年人合并有脑动脉硬化的帕金森氏病，同时可以用于防治A型流感病毒所引起的呼吸道感染。据文献^[8]报道，金刚烷二取代的衍生物同样具有良好的抗病毒作用。近年来的研究中发现，含有金刚烷结构骨架的化合物对癌细胞同样具有抑制作用^[9]。2007年以来，Lee课题组^[10-13]以金刚烷和芳香基乙酰胺基作为骨架合成一系列新的化合物作为缺氧诱导因子-1(HIF-1)的抑制剂。可见具有金刚烷骨架结构的小分子在抗肿瘤方面已成为研究热点。

  基于金刚烷新颖的结构以及在抗肿瘤方面的活性研究，本文首次将双键桥结构骨架引入到金刚烷和乙酰氨基之间而共筑于同一新型分子中，双键的引入增加了整个分子的刚性，有利于分子接近靶向蛋白，同时在芳香环上引入不同的取代基，期望所得到的分子具有良好的水溶性，改善同类分子水溶性差的不足，从而筛选出对肿瘤细胞具有良好抑制作用的细胞毒性药物分子，目标化合物的合成路线如Scheme 1所示。

  图 Scheme 1

  

  Figure Scheme 1.  Synthetic route of the target compounds

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  1.   实验部分

  1.1   仪器和试剂

  Spectrum One NTS型红外光谱仪(IR，美国Perkin Elmer公司)；AVANCE 400型核磁共振波谱仪(NMR，瑞士Bruker公司)；Autoflex speed MALDI-TOF型飞行时间质谱仪(MS, 德国Bruker公司)；Spectra Max M2型多功能酶标仪(Molecular Devices)；TS100型倒置显微镜(日本尼康)。GF254薄层和48~75 μm柱层析用硅胶均为青岛海洋化工厂产品；RPMI-1640培养基、DMEM高糖培养基、0.25%胰蛋白酶(含EDTA)和胎牛血清均购自HyClone公司；1-溴代金刚烷、3-硝基苯甲酸、异丙胺、钯碳(Pd/C，质量分数10%)、异丙醇、N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、(三苯基膦烯基)乙酸甲酯过氧化苯甲酰(BPO)、1-丙基磷酸酐(PPAA)均购于百灵威试剂公司(北京)；所用试剂均为分析纯。

  1.2   3-氨基--异丙基苯酰胺7b的合成

  此化合物经过两步反应得到。首先是3-硝基苯甲酸和异丙胺先进行偶联反应；然后再进行还原反应得到中间体化合物7b。

  偶联反应：取50 mL茄形瓶，称取3-硝基苯甲酸0.2 g(1.18 mmol)于茄形瓶中，量取6 mL的乙腈，加入1-丙基磷酸酐(PPAA) 0.42 mL(1.44 mmol)和三乙胺0.98 mL(7.08 mmol)，放入磁子，N₂气保护，在室温下搅拌反应30 min后，加入0.15 mL(1.76 mmol)的异丙胺，继续反应12 h，停止反应。反应液进行浓缩，浓缩后用Na₂CO₃的水溶液洗涤，用二氯甲烷溶液萃取3次，取有机相用无水MgSO₄干燥6 h，抽滤，滤液用旋转蒸发仪浓缩，得到黄色粘稠状液体，选用洗脱剂为石油醚：二氯甲烷的极性柱层析，进行提纯分离。得到的洗脱组分用旋转蒸发仪浓缩至干，得到微黄色固体，即为N-异丙基3-硝基苯酰胺；产率为81%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:8.55(s, 1H), 8.35(d, J=8.0 Hz, 1H), 8.15(d, J=7.5 Hz, 1H), 7.64(t, J=7.9 Hz, 1H), 6.01(s, 1H), 4.32(dd, J=13.7, 6.5 Hz, 1H), 1.30(d, J=6.5 Hz, 6H)。

  还原反应：取50 mL的茄形瓶，称取0.1 g(0.48 mmol)N-异丙基3-硝基苯酰胺于茄形瓶中，先加入四氢呋喃溶剂5 mL，再称取0.1 g的钯/碳于茄形瓶中，通入H₂气，室温搅拌反应。12 h后停止反应，对反应液过滤，过滤后得到的白色透明状滤液进行浓缩得到白色固体。即为未经过分离提纯的中间体化合物7b。

  1.3   3-氨基-4-羟基苯酸基异丙基酯7c的合成

  酯化反应：在0 ℃下，向25 mL异丙醇的4-羟基-3-硝基苯甲酸(2.0 g, 10.9 mmol)的溶液中滴加98%的H₂SO₄(0.6 mL, 10.9 mmol)。混合物在N₂气保护下回流反应48 h，反应混合物冷却到室温下减压蒸馏。剩余物利用硅胶柱层析(洗脱剂V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1)纯化得到黄色固体(2.11 g, 产率86%)。¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:10.87(s, 1H), 8.79(d, J=1.2 Hz, 1H), 8.23(dd, J=1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.22(t, J=11.7 Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 5.26(m, 1H), 1.38(d, J=6.6 Hz, 6H)。

  还原反应：4-羟基-3-硝基苯甲酸异丙酯(5.74 g, 25.5 mmol)溶于200 mL甲醇中，用5%的Pd/C(1.02 g, 0.48 mmol)处理，反应混合物在室温H₂气下反应过夜。TLC追踪反应，反应混合物过滤浓缩。浓缩物经过硅胶柱层析(洗脱剂V(石油醚):V(乙酸乙酯)=3:1)得到黄色固体3-氨基-4-羟基苯甲酸异丙酯(4.59 g, 产率92%)。¹H NMR(CDCl₃, 400 MHz), δ:7.43(s, 1H), 7.38(d, J=8.7 Hz, 1H), 6.74(d, J=8.1 Hz, 1H), 5.19(m, 1H), 1.33(d, J=6.6 Hz, 6H)。

  1.4   1-(对甲苯)金刚烷(2)的合成

  此反应是在甲苯的沸点115 ℃下进行的回流加热反应。首先将油浴锅温度升至115 ℃，取100 mL的茄形瓶，加入1-溴代金刚烷1 g(4.65 mmol)，加入无水碳酸钾0.36 g(2.32 mmol)，加入精制的甲苯15 mL，最后加入1 g Pd/C，将其固定在油浴锅的铁架台上，用直形泠凝回流管冷凝，N₂气保护回流24 h。待反应完全，终止反应，当反应液温度降至40 ℃左右时，过滤，用二氯甲烷冲洗，得到无色透明液体，用旋转蒸发仪旋干，得到白色透明固体化合物2，不需要提纯直接用作下一步反应。产率为87%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.33(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.21(d, J=6.4 Hz, 2H), 2.40(s, 3H), 2.16(s, 3H), 1.98(s, 6H), 1.88~1.84(m, 6H)。

  1.5   1-[4-(溴甲基)苯基]金刚烷(3)的合成

  取100 mL的茄形瓶，称取0.5 g(2.21 mmol)的中间体化合物2，加入过量的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，加入催化量过氧化苯甲酰(BPO)，最后加入15 mL四氯化碳至茄形瓶中，放入磁子，N₂气保护在80 ℃反应4 h，停止反应。待反应液冷却至40 ℃左右时，过滤，用四氯化碳冲洗，黄色的滤液旋转蒸发至干，得到粗产物，粗产品经过柱层析(洗脱剂V(石油醚):V(乙酸乙酯)=25:1)纯化得到浅黄色固体苄基溴3，产率79%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.53(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37(d, J=9.2 Hz, 2H), 4.51(s, 2H), 2.12(s, 3H), 1.92~1.88(m, 6H), 1.83~1.75(m, 6H)。

  1.6   4-(1-金刚烷基)苯甲醛(4)的合成

  首先将油浴锅温度升至85 ℃，取100 mL两口瓶和10 mL的恒压滴液漏斗，称取0.5 g(1.64mmol)的中间体化合物3于两口瓶中，再加入六次甲基四铵(C₆H₁₂N₄)0.5 g(3.57 mmol)，分别量取6 mL的乙醇和6 mL的水倒入两口瓶中，放入搅拌子。量取8 mL的冰醋酸加入恒压滴液漏斗中。将两口瓶固定在油浴锅中，恒压滴液漏斗与两口瓶相连，两口瓶的另一口与冷凝回流管连接，N₂气保护，在85 ℃下回流反应30 min后，将恒压滴液漏斗中的冰醋酸滴加入反应液中，继续反应，用薄层层析(TCL)点板追踪反应，待反应完全，向反应液中滴入1 mL的浓HCl，继续反应1.5 h，停止反应。待反应液冷却至室温，用饱和的NaOH溶液调节反应液的pH值至中性，用二氯甲烷萃取3次，有机层用无水MgSO₄干燥，抽滤，滤液浓缩得到微黄色固体，柱层析得到纯的化合物4。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:9.93(s, 1H), 7.83(d, J=4.0 Hz, 2H), 7.53(d, J=4.0 Hz, 2H), 2.13(s, 3H), 1.94~1.71(m, 12H)。

  1.7   (E)-甲基-3-(4-(1-金刚烷基)苯基)丙烯酸酯5的合成

  取100 mL茄形瓶，称取0.3 g(1.25 mmol)的中间体化合物4和(三苯基膦烯基)乙酸甲酯0.42 g(1.25 mmol)溶于8 mL的二氯甲烷(MC)，在40 ℃下回流反应10 h，薄层层析(TCL)点板追踪反应。反应液冷却至室温，用旋转蒸发仪将反应液旋干，得到微黄色粘稠状液体，选用极性溶剂为石油醚:二氯甲烷的极性过柱分离纯化得到白色固体，即为化合物中间体5，产率为75%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.68(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48(d, J=4.0 Hz, 2H), 7.38(d, J=4.0 Hz, 2H), 6.40(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.80(s, 3H), 2.10(s, 3H), 1.91(d, J=1.0 Hz, 6H), 1.82~1.73(m, 6H)。

  1.8   (E)-甲基-3-(4-(1-金刚烷基)苯基)丙烯酸(6)的合成

  取100 mL茄形瓶，称取0.1 g(0.34 mmol)的中间体化合物5，放入磁子，加入乙醇10 mL，加入水1 mL，加入NaOH 0.098 g(2.45 mmol)，N₂气保护，在80 ℃的油浴锅中回流反应3 h，停止反应。待温度冷却至室温，反应液放入冰水浴中，加入稀释的浓盐酸调节pH值至酸性，有白色固体析出，过滤，滤饼即为中间体化合物6的粗产物。真空干燥，白色固体用乙醇重结晶，有白色固体析出，过滤，得到的白色固体，即为提纯的中间体化合物6，产率为48%。¹H NMR(400 MHz, DMSO), δ:7.78(d, J=15.9 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.1 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.2 Hz, 2H), 6.42(d, J=16.0 Hz, 1H), 2.12(s, 3H), 1.93(s, 6H), 1.79 (q, J=12.7 Hz, 7H)。

  1.9   目标化合物的合成

  目标化合物8a的合成：取50 mL茄形瓶，称取中间体化合物6 0.07 g(0.25 mmol)，量取6 mL乙腈加入，用注射器吸取1-丙基磷酸酐(PPAA)0.2 mL加入茄形瓶，再加入0.3 mL的三乙胺，N₂气保护，在室温反应30 min，用注射器吸取0.2 mL的间氨基苯甲醚(7a)加入其中，在室温继续反应6 h，停止反应。将反应液旋干，用二氯甲烷和石油醚柱层析，得到的目标化合物洗脱液用旋转蒸发仪旋干，真空干燥箱下干燥。固体重结晶得到白色透明晶状物，即为目标化合物8a，产率为65%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.74(d, J=15.4 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.44(s, 1H), 7.38(d, J=8.2 Hz, 2H), 7.34(s, 1H), 7.22(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.69(d, J=8.1 Hz, 1H), 6.50(d, J=15.5 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.92(s, 6H), 1.78 (q, J=12.3 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:163.8, 160.3, 153.8, 142.6, 139.4, 131.9, 129.7, 127.9, 125.5, 119.4, 111.7, 110.5, 55.4, 43.4, 43.2, 43.0, 36.6, 36.5, 28.9;MS(ESI) m/z 388(M+H)⁺; HRMS(ESI)计算值C₂₆H₃₀NO₂[M+H]⁺:388.2277, 实测值:388.2285;FT-IR(KBr), σ/cm^-1:3255~3083(N—H), 2898, 2844(C—H), 1656(C＝O amide), 1596, 1551(C—C), 1264, 1012(C—O), 975(C＝H)。

  目标化合物8b的合成：方法同化合物8a，产率46%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:7.76(d, J=7.6 Hz, 1H), 7.66(d, J=14.8 Hz, 2H), 7.49(t, J=7.7 Hz, 1H), 7.34~7.28(m, 2H), 7.23(s, 1H), 7.20(d, J=8.1 Hz, 1H), 7.05(d, J=7.4 Hz, 1H), 6.19(d, J=14.6 Hz, 1H), 6.05(d, J=6.9 Hz, 1H), 4.29(d, J=6.5 Hz, 1H), 3.89(d, J=6.7 Hz, 1H), 3.69(t, J=5.6 Hz, 1H), 2.07(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.27(d, J=6.7 Hz, 6H), 0.07(s, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:167.2, 165.5, 148.6, 141.6, 136.1, 134.5, 133.4, 132.4, 128.3, 126.4, 125.0, 123.1, 118.8, 117.1, 43.3, 36.8, 36.1, 28.4, 23.2;MS(ESI) m/z 443(M+H)⁺; HRMS(ESI)计算值C₂₉H₃₄N₂O₂[M+H]⁺:443.2378, 实测值:460.2385;FT-IR(KBr), σ/cm^-1:3304(N—H), 2901, 2847(C—H), 1644(C＝O amide), 1598(C—C), 976(＝C—H)。

  目标化合物8c的合成：取50 mL茄形瓶，称取中间体化合物6 0.05 g(0.18 mmol)，取N, N-二甲基甲酰胺(DMF)3 mL于茄形瓶中，称取2-(7-氧化苯并三氮唑)N, N, N, N-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)0.081 g(0.2 mmol)，取0.04 mL(0.2 mmol)的N, N-二异丙基乙胺(DIPEA)于茄形瓶中，最后加入0.039 g(0.2 mmol)3-氨基-4-羟基-苯甲酸异丙酯(7c)，N₂气保护，在室温下反应24 h，反应液中加入蒸馏水终止反应。后处理使用乙酸乙酯有机溶剂萃取3次，有机层用无水硫酸镁干燥抽滤，滤液浓缩，选用极性为石油醚和乙酸乙酯(体积比15:1)进行柱层析过柱，得到的目标化合物洗脱液浓缩至干，得白色粉末状固体，即为目标物8c，产率50%。¹H NMR(400 MHz, CDCl₃), δ:8.72(s, 1H), 8.33(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.92(d, J=15.8 Hz, 1H), 7.57(d, J=8.3 Hz, 2H), 7.45~7.43(m, 3H), 6.62(d, J=15.7 Hz, 1H), 5.30(dd, J=6.1 Hz, 1H), 2.13(s, 3H), 1.94(s, 6H), 1.85~1.73(m, 6H), 1.41(d, J=6.2 Hz, 6H); ¹³C NMR(100 MHz, CDCl₃), δ:164.3, 164.1, 163.5, 155.4, 149.2, 148.0, 147.3, 135.3, 131.2, 129.6, 128.8, 127.2, 125.8, 125.7, 114.7, 70.1, 43.2, 37.0, 29.1, 22.2;MS(ESI) m/z 460(M+H)⁺; HRMS(ESI)计算值C₂₉H₃₄NO₄[M+H]⁺:460.2488, 实测值:460.2494;FT-IR(KBr), σ/cm^-1:3291(N—H), 2899, 2847(C—H), 1745(ester C＝O), 1709(C＝O amide), 1287, 1253(C—O), 977(＝C—H)。

  2.   结果与讨论

  2.1   目标化合物的表征

  IR谱图中，目标化合物在1600~1700 cm^-1左右出现C＝O酰胺键的吸收峰，970 cm^-1左右出现＝C—H双键的吸收峰；¹H NMR谱图中，反式—C＝C—上的质子信号在7.92和6.62左右处，在δ 1.94、1.85和1.41处为金刚烷结构的质子信号；HRMS谱图中，所有化合物均出现[M+1]⁺峰。

  2.2   细胞毒活性

  为了发现具有抗肿瘤活性的先导化合物，用MTS法测定化合物对4种肿瘤癌细胞系(SMMC7721、Hela、MCF-7和A549)的生长抑制活性，化合物的半数抑制浓度(IC₅₀)见表 1。具体步骤如下：收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度约为5×10⁴ cell/mL，接种于96孔板，每孔加入500 μL；37 ℃，5% CO₂孵育至细胞单层铺满孔板，加入浓度梯度的药物，待测药终浓度分别为5.0、10.0、20.0及40.0 μmol/L；37 ℃，5% CO₂孵育48 h，倒置显微镜下观察；每孔加入50 μL的MTS溶液，继续培养4 h；终止培养，选择490 nm波长，在酶联免疫监测仪上测定各孔光吸收值，记录结果，以时间为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。常见的抗肿瘤抗生素阿霉素对SMMC-7721细胞的半数生长抑制剂量根据参考文献[15]IC₅₀为0.44 mg/L，通过目标分子8a、8b及8c对肿瘤细胞的抑制活性研究发现：化合物8c表现出对SMMC7721较好的抑制活性(IC₅₀=1.6 μmol/L或者0.73 mg/L)，对该细胞的总体抑制作用明显强于其它3种肿瘤细胞系，说明此化合物对肝癌细胞敏感。表明含OH取代的化合物比无取代的化合物对肿瘤细胞具有强的细胞毒性。芳环上有吸电子基团比给电子基团更能有效地抑制肿瘤细胞的生长。而基团的空间位阻也可以影响细胞活性，这为以后设计该类化合物起到了指导的作用，此类化合物的构效关系以及作用机理有待进一步研究。

  表 1

  

  表 1  化合物对肿瘤细胞增值的半数抑制浓度

  Table 1.  Half inhibitory concentration of target compounds against tumor cells

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  Compd		IC50/(μmol·L-1)
  	Smmc7721	Hela	MCF-7	A549
  8a	＞30	＞30	＞30	＞30
  8b	＞30	＞30	＞30	＞30
  8c	1.6±0.1	＞30	＞30	＞30
  Adriamycin	0.81	-	-	-

  3.   结论

  利用经典而有效的制备途径，首次合成了新型含金刚烷苯乙烯结构的目标化合物8a、8b及8c。通过对肿瘤细胞的抑制活性实验发现：相对于阳性参照阿霉素目标化合物8c对人肝癌细胞SMMC7721有较好的抑制活性，其抑制浓度为1.6 μmol/L，充分说明此设计达到了预期的效果。

  该类化合物在设计方面，利用刚性结构双键桥固定住两边金刚烷和乙酰氨基结构，从而使化合物能更有效地接近蛋白质分子，为进一步研究其作用机理提供了可能。也为新型药物分子设计及筛选提供了重要的参考。合成的目标化合物8a芳环上给电子基团降低了活性；化合物8b芳环上的苯甲酰胺基团虽是吸电子基团，可能由于异丙基的空间立体位阻影响了活性；目标化合物8c含有亲水性基团羟基和苯甲酸酯基团，一方面，可提高化合物8c的水溶性，另一方面，也降低了立体位阻对活性的影响。该研究对设计新型具有抗癌活性含金刚烷骨架的化合物、构效关系以及作用机理的研究有一定参考价值。

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  Scheme 1  Synthetic route of the target compounds

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  表 1  化合物对肿瘤细胞增值的半数抑制浓度

  Table 1.  Half inhibitory concentration of target compounds against tumor cells

  Compd		IC50/(μmol·L-1)
  	Smmc7721	Hela	MCF-7	A549
  8a	＞30	＞30	＞30	＞30
  8b	＞30	＞30	＞30	＞30
  8c	1.6±0.1	＞30	＞30	＞30
  Adriamycin	0.81	-	-	-

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