硫色烯并噻唑胺类衍生物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的QSAR模型

引用本文: 冯惠, 王志荣, 冯长君. 硫色烯并噻唑胺类衍生物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的QSAR模型[J]. 化学通报, 2017, 80(2): 191-195. shu

Citation: Feng Hui, Wang Zhirong, Feng Changjun. QSAR Analysis of the Inhibition Activities of N-Acyl-thiochromenothiazol-2-amine Derivatives to Acetylcholinesterase[J]. Chemistry, 2017, 80(2): 191-195. shu

硫色烯并噻唑胺类衍生物对乙酰胆碱酯酶抑制活性的QSAR模型

冯惠 ^1, ,
王志荣 ^2, ,
冯长君 ^{1,*,
,}

1.
徐州工程学院化学化工学院徐州 221111
2.
徐州医科大学附属医院心内科徐州 221002

通讯作者: 冯长君男, 教授, 硕士生导师, 主要从事量化计算及药物构效关系等研究, E-mail:fengcjxznu@jsnu.edu.cn

基金项目:
结构化学国家重点实验室开放基金项目 2016003

徐州工程学院科研项目 XKY2012307、XKY2013103

国家自然科学基金项目 21075138

摘要: 基于化学拓扑理论，计算了20种硫色烯并噻唑胺类衍生物分子的电性距离矢量指数（m_t）。经最佳变量子集回归方法建立上述分子对电鳗乙酰胆碱酯酶体外抑制活性（pM）与m_t的最佳三元QSAR模型，其判定系数（R²）和逐一剔除法交叉验证系数R_cv²依次为0.936和0.850。通过R²、R_adj²、F、R_cv²、V_IF、A_IC、F_IT等检验，该模型具有令人满意的稳健性和预测能力。依据模型分析硫色烯并噻唑胺类衍生物对电鳗乙酰胆碱酯酶体外抑制的可能机理，其中，氢键起到主要及正向作用，分子疏水性则起次要且为负向作用。

关键词:

English

QSAR Analysis of the Inhibition Activities of N-Acyl-thiochromenothiazol-2-amine Derivatives to Acetylcholinesterase

1.
School of Chemistry & Chemical Engineering, Xuzhou Institute of Technology, Xuzhou 221111
2.
Department of Cardiology, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou, 221002

Corresponding author: Feng Changjun, fengcjxznu@jsnu.edu.cn

Received Date: 15 June 2016
Accepted Date: 06 August 2016
Available Online: 01 February 2017

Abstract: The molecular electronegativity distance vector (m_t) was used to describe the chemical structures of 20 kinds of N-acyl-thiochromenothiazol-2-amine derivatives. The optimal variable subset regression method was adopted to establish the three element model between inhibition activities of above molecules to acetylcholinesterase of electric eel and m_t. The correlation coefficients (R²) and leave-one-out (LOO) cross validation R_cv² of the optimal three-parameter QSAR models were 0.936 and 0.850 for pM model, respectively. The QSAR model has both favorable robustness and good prediction capability by R², R_adj², F, R_cv², V_IF, A_IC, F_IT tests. The possible mechanism for the inhibition of acetylcholinesterase has been proposed according to the model. On the basis of the model analysis, hydrogen bond plays a primary and positive role, however, hydrophobicity plays the secondary and negative one.

Key words:

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年人群中最为常见的一类疾病，其临床表现为进行性认知功能障碍及情绪异常等^[1～3]。目前，AD产生的原因和发病机理还不十分清楚，较为公认的是Bartus等于1982年提出的胆碱能缺失学说(Cholinergic hypothesis)：老年性痴呆症与患者大脑内神经递质乙酰胆碱的缺失有关。因此，治疗老年痴呆的途径就是增大脑内乙酰胆碱的含量。目前常用药物有塔克宁(Tacrine)、多奈哌齐(Donepezil)、利斯的明(Rivastigmine)等。Rampa等^[4]以利斯的明结构为基础合成了具有乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性的硫色满-4-酮类衍生物，由此形成AChE抑制剂合成研究的一个热点。马正月等^[5]将硫色满-4-酮与硫脲、苯基乙酸等反应制得18种N-酰基-硫色烯并噻唑-2-胺类衍生物(简称“硫色烯并噻唑胺类衍生物”)，并以利斯的明、多奈哌齐为阳性对照组，采用Ellman分光光度法在体外考察这些化合物对电鳗乙酰胆碱酯酶的抑制作用(半数抑制浓度IC₅₀)，其中部分化合物表现出较好的AChE抑制活性。

本文基于上述化合物的分子结构及其对电鳗乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性(pM)^[5]，利用刘树深等^[6～8]的电性距离矢量(m_t)，通过药物定量结构-活性相关性(QSAR)方法^[9～15]建立pM与m_t的定量构效关系(QSAR)模型，以此揭示影响体外抑制活性的结构因素，并探讨可能的抑制机理，为进一步改善它们的抑制活性提供理论参考。

1 理论与方法

1.1 硫色烯并噻唑胺类衍生物的体外抑制活性

马正月等^[5]以硫色满-4-酮为母体，引入硫脲、苯基乙酸等化合物，设计合成了18种硫色烯并噻唑胺类衍生物。其母体结构见图式1，具体的分子结构见表 1。

图图式1 硫色烯并噻唑胺类衍生物的基本结构 Figure 图式1. Basic structure of N-acyl-thiochromenothiazol-2-amine derivatives

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表 1 硫色烯并噻唑胺类衍生物对电鳗乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性(pM)与电性距离矢量(m_t) Table 1. The molecular electronegativity distance vector (m_t) and inhibition activity(pM) to acetylcholinesterase in electric eel of novel N-acyl-thiochromenothiazol-2-amine derivatives

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NoR₁R₂R₃R₄m₁₀m₁₅m₂₁IC₅₀pMexp.^[5]cal.1ClCH₂CH₂CH₂CH₃0.759135.47106.538234.704.45994.524120Donepezil9.557632.27007.19410.067.25167.2545

2	Cl	CH₂	CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.4990	35.9980	6.7493	39.37	4.4051	4.2864
3	Cl	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.4857	35.8320	6.6882	85.42	4.0688	4.3204
4	Cl	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.3426	36.2380	6.8678	100.00	4.0004	4.1462
5	Cl	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₃	0.7706	37.4800	6.2043	15.77	4.8024	4.8821
6	Cl	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.5076	38.0160	6.3750	36.15	4.4422	4.6748
7	F	CH₂	CH₂CH₂	CH₃	0.7559	29.0290	6.4348	34.70	4.4599	4.2942
8	F	CH₂	CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.4967	29.5370	6.6450	40.50	4.3928	4.0566
9	F	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.4834	29.3780	6.5842	100.00	4.0004	4.0907
10	F	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.3408	29.7670	6.7631	100.00	4.0004	3.9165
11	F	CH₂CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.4921	31.3910	6.2208	55.10	4.2592	4.4706
12	F	CH₂CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.3476	31.7870	6.3674	82.30	4.0849	4.3209
13	CH₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₃	0.6680	36.6640	6.1915	7.92	5.1014	4.8134
14	CH₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.4052	37.1980	6.3621	22.22	4.6535	4.6062
15	CH₃	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.3853	35.0150	6.6756	70.13	4.1544	4.2523
16	CH₃	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.2422	35.4180	6.8551	90.37	4.0443	4.0781
17	CH₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.3918	37.0310	6.3136	11.29	4.9475	4.6304
18	CH₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.2469	37.4400	6.4608	24.96	4.6030	4.4807
19	Rivastigmine				1.2612	7.4475	4.4305	10.78	4.9676	5.0009

他们采用Ellman分光光度法在体外考察上述化合物对电鳗乙酰胆碱酯酶的抑制作用，同时用空白组，利斯的明、多奈哌齐为阳性对照组进行实验。首先测定各个化合物的吸光率(A)，按下式计算相应的抑制率I：

将I对抑制剂浓度c作图，进行S型曲线线性拟合，得到半数抑制浓度(IC₅₀，单位是μmol·dm^-3)，具体数值^[5]见表 1。据热力学的平衡理论，须以pM =lg1/IC₅₀(IC₅₀单位是μmol·dm^-3)表示体外抑制活性。显然pM值越大，对电鳗乙酰胆碱酯酶的抑制作用越强。

1.2 电性距离矢量计算

刘树深等^[6～8]考察了多种著名拓扑指数的局限，提出能够较为全面反映分子的拓扑、几何及电性特征的分子电性距离矢量(Molecular electronegativity distance vector，简称m_t)。分子的外在性质与分子内部处于骨架地位的非氢原子(即分子顶点)之间的电性相互作用有关，因此，m_t是基于此种相互作用而建立的新型二维矢量描述子。该分子描述符不仅计算简单，而且与化合物具有很好的性质相关性。分子顶点依据其原子结构特征及所连接的其他非氢原子顶点数分为13类，即非氢原子的类型k为：

其中，g为该非氢原子的价电子数，f为其所连接的其他非氢原子数。每个顶点非氢原子的结构特征以其固有属性I表征，定义为：

式中，n是价电子层所属主量子数，δ^v、δ是原子的分子连接性数值。包含其他非氢原子干扰的物理量称为该非氢原子i的相对电性(q_i)。化合物分子中13类分子顶点的q发生相互作用可以组合出91种类型：w_1-1、w_1-2、…、w_2-2、w_2-3、…、w_13-13，简写成m₁、m₂、…、m₉₁(共91个描述符_t)。例如m₁₅(即w_2-3)表示第二类原子顶点与第三类原子顶点之间的相互作用的加和。本文硫色烯并噻唑胺类分子中涉及8种原子类型(第1、2、3、6、7、9、10、13类)，它们两两组合应形成36种电性距离矢量。但由于分子中可能只存在某一种原子类型，而不能与另一原子类型发生作用，便不能形成相应的电性距离矢量，故只有34种电性距离矢量。

1.3 多元线性回归(MLR)分析

因变量y的相关变量往往是包含p个自变量x₁、x₂、……、x_p的相互作用，可建立如下多元线性回归模型：

其中，ε为随机误差，E(ε)=0。在多元线性回归建模中，通常用复相关系数r和均方根误差(RMS)作为模型的判断标准。R²是指模型的回归平方和占总平方和的比例，它反映了回归模型对因变量产生的变异的解释能力所占的百分比(R²亦称削减误差比例)，所以R²值越大，说明所建模型能够解释的样本比例越大，相应模型的回归性越好。为此要建立一个具有良好预测能力的QSAR模型，需R²≥0.80^[16]。

将每种化合物的34个参数作为自变量集，相应的体外抑制活性(pM)为因变量，通过最佳变量子集回归(Leaps-and-Bounds regression，LBR)选择最佳变量组合，建立相应定量结构-抑制活性的QSAR模型。采用逐一剔除法(leave-one-out，LOO)对模型的预测能力及鲁棒性进行检验，以交叉验证相关系数(R_cv²)予以评价。一般公认若R_cv²≥0.5，则所建模型具有良好的鲁棒性与预测能力^[17]。用变异膨胀因子(variance inflation factors，V_IF)^[18]评价模型中各自变量的多重相关性，V_IF的定义式为：

式中，β²为自变量集X中某一变量与余下变量的判定系数。如V_IF=1，表明各自变量间完全不相关；V_IF＜5时，说明变量间没有明显的自相关性，所建模型是稳定的；当V_IF>5时，说明变量间存在明显的共线性，所建模型不能用于估算与预测。

模型的鲁棒性和预报性还可用Akaike信息判据(Akaike’s information criterion，A_IC)、Kubinyi函数(Kubinyi function，F_IT)^{[19, 20]}予以检验，其计算公式：

式中，R_SS为方差和、f为化合物数、b为变量数。A_IC值越小、F_IT值越大，所建的模型越稳定，预测能力越高。

2 结果与讨论

2.1 pM的多元线性回归模型的确立

将20种硫色烯并噻唑胺类衍生物的电性距离矢量(Q_t)及对电鳗乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性(pM)输入MINITAB统计分析软件，运用其中的最佳子集回归选择最佳变量组合，以建立最佳QSAR模型，结果见表 2。其中R²、R_adj²、R_cv²、A_IC、F_IT、S_D、F分别为判定系数、校正判定系数(以消除自变量个数及样本容量对判定系数的影响)、交叉验证相关系数、Akaike信息判据、Kubinyi函数、估计标准误差和Fisher统计值。

表 2 电性距离矢量(m_t)与pM最佳子集回归的结果 Table 2. The results of molecular electronegativity distance vector(m_t) and pM with Leaps-and-Bounds regression

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No.R²R_adj²R_cv²A_ICF_ITS_DFVariables10.8150.80401.3403.7760.32079.054m₁₀50.9610.94805.3967.6660.16669.666m₆，m₁₀，m₁₅，m₂₁，m₇₀

2	0.874	0.859	0	1.469	4.913	0.271	59.031	m₁₀，m₂₅
3	0.936	0.924	0.850	0.118	8.069	0.199	78.522	m₁₀，m₁₅，m₂₁
4	0.952	0.939	0	1.607	8.264	0.179	73.960	m₆，m₁₀，m₁₅，m₂₁

表 2显示，随着进入模型中自变量数目增多，其R²、R_adj²逐渐增大，而S_D逐渐减小，因此这3种指标不能用来确定最终的数学模型。余下4种指标都出现了转折，其中A_IC、F、R_cv²的转折点在三元方程，而F_IT在四元方程。依据奥卡姆剃刀原则^[21]，尽可能选择简单的模型。故选择三元的最佳QSAR模型：

式中，f代表化合物数。该模型的物理意义：各个变量前的系数反映相应变量为1时对pM的贡献值；常数项为各个变量为0时，即没有这些变量对应的取代基，所余下的硫色烯并噻唑胺类衍生物的母体结构对pM的贡献值。

2.2 所建数学模型的稳健性、可靠性检验

模型(8) 的m₁₀、m₁₅、m₂₁的V_IF依次为1.278、2.599、2.724，它们均小于5，说明其间自相关较差，具有较低的共线性，是高度稳健的。Fischer检验值是衡量整个模型所规定的全部回归关系是否显著的统计指标。在显著性α=0.05条件下，上述模型的F临界值为：F_0.05(3，16) =8.69。显然，上述F值均远大于8.69，表明模型所揭示的依存关系有95%的可靠性。模型(4) 的削减误差比例R²=0.936，说明m₁₀、m₁₅、m₂₁能够揭示影响pM的93.6%因素，仅有不足6.4%属于随机因素影响。结合R_cv²(≥0.5) 、F、A_IC、F_IT可知，模型(8) 具有良好的鲁棒性与预测能力。其抗肿瘤活性的实验值与模型预测值(见表 2) 的相关图见图 1，显示了很好的线性相关。从图 1可以发现绝大多数样本点紧靠45°对角线，说明模型的估算值与实验值接近，预测误差(Err)较小。同时，所有样本点误差分布(σ=Err/S_D)于中间直线周围，并处于±2S_D内，没有样本点的预测误差超出±2S_D范围，即σ＜2(见表 3) 。这就说明模型具有良好的预测能力，预测误差小。

图 1 标题化合物对AChE体外抑制活性(pM)的实验值与计算值的关系 Figure 1. Relationship between experimental and calculated inhibition activity (pM) of title compounds to AChE in vitro

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表 3 模型(8) 计算误差分布 Table 3. The calculation error distribution of model(8)

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No1234567891011121314151617181920E_rr-0.060.12-0.25-0.15-0.08-0.230.170.34-0.090.08-0.21-0.240.290.05-0.1-0.030.320.12-0.030σ-0.320.6-1.26-0.73-0.4-1.170.831.69-0.450.42-1.06-1.191.450.24-0.49-0.171.590.61-0.17-0.01

随机扣除2、5、9、16、18等5个化合物，以余下化合物独立建模：

由模型(9) 与模型(8) 比较可见，其常数项、变量前系数以及相关性都非常接近；并且按照模型(9) 预测2、5、9、16、18等化合物的pM依次为4.28、4.87、4.10、4.08和4.47，与其实验值较为吻合。

另外所研究的样本体系化合物结构差别也较大，如硫色烯并噻唑胺类与利斯的明、多奈哌齐存在化合物类型差异；即使硫色烯并噻唑胺类化合物也存在苯环数、杂原子种类、杂原子间所连碳原子数等方面的差别。对于这样复杂的样本体系，模型的稳健性与预报性能是令人满意的。因此，该模型不仅可用于标题化合物抑制活性的估算与预测，也可用于抑制分子机理的解释。

2.3 抑制分子机理的分析

AChE是生物神经传导中的一种关键酶。该酶降解乙酰胆碱，终止神经递质对于突触后膜兴奋刺激作用，保证神经信号分子在生物体内正常的传导。AChE抑制剂小分子与受体分子之间存在静电作用、氢键作用、疏水作用、范德华作用。

根据电性距离矢量理论可知，m₁₀是反映第1类碳原子(甲基)与第10类醚键氧和硫原子(—O—、—S—)相互作用、m₁₅是反映第2类碳原子(—C—)与第3类碳原子(—C＜)相互作用、m₂₁是反映第2类碳原子与第9类酮基氧原子(＝O)相互作用。

模型(8) 的标准方程为：

其中，m₁₀、m₁₅、m₂₁的标准化回归系数(Standardized regression coefficients，S_R)依次为0.133、-0.127、1.050。从S_R的绝对值可见，对电鳗乙酰胆碱酯酶抑制能力顺序是m₂₁> m₁₀> m₁₅。即在母体结构中，＝O、—O—、—S—、—C＜、—C—及甲基等基团起到重要作用。

在＝O、—O—、—S—等基团中，氧、硫原子电负性较大，易与电鳗体内AChE活性部位(主要是氨基、羟基等)形成氢键，呈现对电鳗乙酰胆碱酯酶较强的抑制作用。这与模型(10) 中m₁₀、m₂₁前系数为正值是一致的。—C＜、—C—为疏水性基团，难以进入电鳗体内与AChE结合，故对电鳗乙酰胆碱酯酶抑制作用降低且较弱，与模型(10) 中m₁₅前系数小于零吻合。据此建议硫色烯并噻唑胺类衍生物对电鳗乙酰胆碱酯酶体外抑制的可能机理：氢键起到主要及正向作用，分子疏水性则起次要且为负向作用。应当说明，m₁₅、m₂₁前系数在模型(10) 与模型(8) 中正好相反，此是因为模型(8) 中常数项很大，超越m₂₁的正向贡献，故以m₂₁负向及m₁₅正向作用予以调整。

3 结论

基于MATLAB工具自编软件计算了20个硫色烯并噻唑胺类衍生物分子的34种电性距离矢量。由表 1可见，这些参数对每个分子都是非简并的，不存在数值完全相同的两个分子，即对分子结构实现唯一性表征。使用最佳变量子集回归方法，建立了它们对电鳗乙酰胆碱酯酶抑制活性的最佳三元数学模型(4) ，经R²、F、R_cv²、A_IC、F_IT等模型质量指标检验，所建模型不仅具有良好的相关性，而且呈现较强的稳健性及预测能力。根据进入模型(8) 的三变量(m₁₀、m₁₅、m₂₁)可得这些化合物抑制作用的重要信息：1) 它们可能抑制机理：氢键起到主要及正向作用，分子疏水性则起次要且为负向作用；2) 在母体结构为图 1下，影响它们对电鳗乙酰胆碱酯酶抑制作用的主要结构因素是甲基、—O—、—S—、—C—、—C＜、＝O等基团。

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图式1 硫色烯并噻唑胺类衍生物的基本结构

Scheme 1 Basic structure of N-acyl-thiochromenothiazol-2-amine derivatives

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图 1 标题化合物对AChE体外抑制活性(pM)的实验值与计算值的关系

Figure 1 Relationship between experimental and calculated inhibition activity (pM) of title compounds to AChE in vitro

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表 1 硫色烯并噻唑胺类衍生物对电鳗乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性(pM)与电性距离矢量(m_t)

Table 1. The molecular electronegativity distance vector (m_t) and inhibition activity(pM) to acetylcholinesterase in electric eel of novel N-acyl-thiochromenothiazol-2-amine derivatives

NoR₁R₂R₃R₄m₁₀m₁₅m₂₁IC₅₀pMexp.^[5]cal.1ClCH₂CH₂CH₂CH₃0.759135.47106.538234.704.45994.524120Donepezil9.557632.27007.19410.067.25167.2545

2	Cl	CH₂	CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.4990	35.9980	6.7493	39.37	4.4051	4.2864
3	Cl	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.4857	35.8320	6.6882	85.42	4.0688	4.3204
4	Cl	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.3426	36.2380	6.8678	100.00	4.0004	4.1462
5	Cl	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₃	0.7706	37.4800	6.2043	15.77	4.8024	4.8821
6	Cl	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.5076	38.0160	6.3750	36.15	4.4422	4.6748
7	F	CH₂	CH₂CH₂	CH₃	0.7559	29.0290	6.4348	34.70	4.4599	4.2942
8	F	CH₂	CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.4967	29.5370	6.6450	40.50	4.3928	4.0566
9	F	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.4834	29.3780	6.5842	100.00	4.0004	4.0907
10	F	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.3408	29.7670	6.7631	100.00	4.0004	3.9165
11	F	CH₂CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.4921	31.3910	6.2208	55.10	4.2592	4.4706
12	F	CH₂CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.3476	31.7870	6.3674	82.30	4.0849	4.3209
13	CH₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₃	0.6680	36.6640	6.1915	7.92	5.1014	4.8134
14	CH₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.4052	37.1980	6.3621	22.22	4.6535	4.6062
15	CH₃	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.3853	35.0150	6.6756	70.13	4.1544	4.2523
16	CH₃	CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.2422	35.4180	6.8551	90.37	4.0443	4.0781
17	CH₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₃	0.3918	37.0310	6.3136	11.29	4.9475	4.6304
18	CH₃	CH₂CH₂	CH₂CH₂CH₂	CH₂CH₃	0.2469	37.4400	6.4608	24.96	4.6030	4.4807
19	Rivastigmine				1.2612	7.4475	4.4305	10.78	4.9676	5.0009

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表 2 电性距离矢量(m_t)与pM最佳子集回归的结果

Table 2. The results of molecular electronegativity distance vector(m_t) and pM with Leaps-and-Bounds regression

No.R²R_adj²R_cv²A_ICF_ITS_DFVariables10.8150.80401.3403.7760.32079.054m₁₀50.9610.94805.3967.6660.16669.666m₆，m₁₀，m₁₅，m₂₁，m₇₀

2	0.874	0.859	0	1.469	4.913	0.271	59.031	m₁₀，m₂₅
3	0.936	0.924	0.850	0.118	8.069	0.199	78.522	m₁₀，m₁₅，m₂₁
4	0.952	0.939	0	1.607	8.264	0.179	73.960	m₆，m₁₀，m₁₅，m₂₁

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表 3 模型(8) 计算误差分布

Table 3. The calculation error distribution of model(8)

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

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沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142