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环境响应性嵌段共聚物的合成、自组装及应用研究进展

魏渊 ,  郑成 ,  毛桃嫣 ,  林璟 ,  凌慧

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引用本文: 魏渊, 郑成, 毛桃嫣, 林璟, 凌慧. 环境响应性嵌段共聚物的合成、自组装及应用研究进展[J]. 化学通报, 2017, 80(10): 925-934. shu
Citation:  Wei Yuan, Zheng Cheng, Mao Taoyan, Lin Jing, Ling Hui. Progress in Syntheses, Self-Assembly and Applications of Environmental Responsive Block Copolymers[J]. Chemistry, 2017, 80(10): 925-934. shu

环境响应性嵌段共聚物的合成、自组装及应用研究进展

  • 1.

    广州大学精细化工研究所 广州 510006

  • 2.

    广州科技职业技术学院 广州 510550

    • 通讯作者: 郑成, 男, 博士, 教授, 主要从事精细化学品、功能聚合物的设计、合成及结构性能研究, E-mail:zhengcheng5512@163.com
  • 基金项目:

    国家自然科学基金项目（2167606）资助

摘要: 近年来具有环境响应性的嵌段共聚物的研发受到了人们的广泛关注。该类型共聚物可以对外界环境刺激产生相应的结构、物理及化学性能的变化。根据外界环境刺激响应机理及类型的不同，可将其分为单一因素、双重因素以及三重因素刺激响应性嵌段共聚物三大类。针对每一类体系，本文重点综述了嵌段共聚物的设计合成、自组装以及应用等研究现状，并概括总结了各种有序聚集体（如胶束、囊泡等）随外界环境刺激（如pH、温度、光、CO2、氧化还原剂等）所作出的响应性变化。最后，对智能型嵌段共聚物在药物控释、纳米容器制备、生物功能材料等方面潜在的应用价值和今后可能的发展方向进行了展望。

English

  • 环境响应性聚合物是近年来发展起来的一类新型功能性材料，该类型聚合物在受到外界环境中的微小刺激时，可以在溶液聚集体微观结构、物理性能以及化学性能上发生突变性响应，这也进一步迎合了人们利用简单化合物来反映外界环境变化的需求[1~3]。

    自1956年美国科学家Szwarc提出活性聚合的概念，到近年来活性/可控自由基聚合技术取得突破性进展，活性聚合方法为环境响应性嵌段共聚物的设计、合成提供了条件。其中，主要的研究方向为原子转移自由基聚合法(ATRP)和可逆加成-断裂链转移自由基聚合法(RAFT)。

    嵌段共聚物(Block copolymers，BCPs)作为一类重要的软物质，主要由两种或多种具有不同化学结构的单体序列以共价键相连接而形成[4]。嵌段共聚物在选择性溶剂中会自组装形成丰富的有序微观结构，这些微结构可以拥有各异的几何形态和宽泛的尺寸结构，而且具有良好的可调控性和相对容易的制备方法等特点[5]。根据对环境刺激的敏感程度可分为传统型嵌段共聚物和环境敏感响应型嵌段共聚物两类[6]。环境敏感型嵌段共聚物的突出特性就是当外部环境，如pH[7]、温度[8]、光[9]、溶剂[10]、化学物质[11]以及电磁场[12]等发生变化达到某一临界区域时，会发生不连续的突跃式变化。嵌段共聚物独特的分子结构使其能够在选择性溶剂中自组装形成多种有序结构，如球状胶束、棒状胶束、层状结构、管状结构和囊泡结构等[13]。从软物质理论研究的角度来看，高分子主要是因熵致相变而表现出应对外界环境响应的灵活性即弱影响强响应性，以及长链分子运动的多尺度性，使得相结构演变的操控相对容易，使得非平衡相的保持成为可能[14]。嵌段共聚物在平衡态条件下就可以形成规整排列的微观相结构，在非平衡态条件下则可以形成人们所需要的特殊的有序结构[15]。这些特异性智能结构体系可以应用于纳米材料[16]、生命科学[17]、药物控制释放[18]、生物功能材料[19]、乳化分散技术[20]等方面，因此具有广泛的工业用途和商业前景，受到越来越多的重视和研究。

    本文根据聚合物外界环境刺激响应机理及类型的不同，将嵌段共聚物分为以下几类：单一因素、双重因素以及三重因素刺激响应性嵌段聚合物。近年来，科学家们通过分子设计的方法将两种或多种刺激响应性基团或聚合物链段引入嵌段共聚物，实现几种响应性行为的复杂整合，成为一大研究热点[21]。本文按照外界环境的刺激响应性类别，针对环境响应性嵌段共聚物的合成、在溶液体系中的自组装形态转变及响应性变化进行了总结，并对该类聚合物潜在的应用价值及未来发展方向进行了展望。

    1   单一因素响应性嵌段聚合物

    1.1   pH刺激

    pH响应性聚合物中一般含有大量易水解或可离子化的基团，一类是弱酸性基团，如-COOH、-SO3H等；另一类是自身含有弱碱性的基团，如-NH2基团等。这些基团在特定的环境pH下会发生离子化、去离子化或质子化、去质子化，从而导致胶束内、外离子浓度发生改变。基团解离的同时，大分子链段间的氢键被破坏，凝胶网络的交联点减少，引起胶束溶胀，显示出pH敏感性[22]。

    目前，已经有很多基于纳米颗粒的药物递送系统实现了从肿瘤学到心血管疾病的临床应用实践[23]。pH响应性聚合物胶束作为药物控制释放载体时，能够根据环境pH的变化来控制药物释放行为[24, 25]。由于肿瘤组织细胞的环境pH比正常细胞略低，使得pH响应性纳米载体被广泛应用于药物载体研究中，通过调节聚合物载药纳米粒子的结构和性能来实现肿瘤部位靶向释放的目的[26]。嵌段共聚物因其能在水相中自组装形成类似“核-壳”的纳米结构而在实现肿瘤靶向药物释放方面效果显著。目前，研究较多的pH敏感型聚合物包括弱的聚酸类聚合物，如聚甲基丙烯酸(PMAA)、聚丙烯酸(PAA)、聚(L-谷氨酸)(PGA)等，以及弱的聚碱类聚合物，如聚甲基丙烯酸-N, N-二甲氨基乙酯(PDMAEMA)、聚4-乙烯基吡啶(P4-VP)、聚甲基丙烯酸-2-二乙氨基乙酯(DEA)等。

    与传统的活性可控聚合技术(如活性阴离子聚合等)相比，ATRP可在温和的环境下对聚合物进行分子设计，适用的单体范围较广，聚合链的分子量及分子量分布均可控，更容易引入特异性基团。Luo等[27]通过ATRP聚合法合成了一种星型结构的多嵌段共聚物(如图式 1)，其在水中能自组装形成球形胶束。该聚集体对pH非常敏感，胶束形貌可受pH调控。pH较低时，PMAA疏水性外壳开始发生离子化，聚合物疏水性减弱而亲水性增加；pH增大至5.77时，PMAA链段大部分离子化，链间氢键相互作用减弱；pH增大至6.89时，PMAA链段完全离子化，大胶束聚集体解聚为单分子小胶束，实现主动的靶向释药(如图 1)。

    图式 1 PMAA2-b-PLA-b-PMAA2的化学结构[27] Scheme1. Chemical structure of PMAA2-b-PLA-b-PMAA2[27]
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    图1 PMAA2-b-PLA-b-PMAA2在溶液中形成空胶束和包覆了紫杉醇(PTX)的胶束透射电镜图[27] Figure1. TEM image of PMAA2-b-PLA-b-PMAA2 (blank and PTX-loaded) micelle aggregates in aqueous solution[27]
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    章莉娟等[28, 29]通过迈克尔加成法和连续ARGET-ATRP聚合法合成了一系列胆固醇改性pH响应型两亲性嵌段聚合物。在水溶液中，可自组装形成以亲水性嵌段(MPEG、PPEGMA)为外壳、pH敏感性嵌段(PDEA、PAE)为中间层和胆固醇为内核的三层式胶束结构(如图 2)。通过载药胶束体外释放实验发现，酸性环境(pH=6.0)下的阿霉素(DOX)释放速率比中性环境(pH=7.0)下提高了50%以上，胶束结构显示出更好的溶胀效果，释放速率明显加快。

    图2 PAE-g-MPEG-Chol胶束化示意图[28] Figure2. Schematic representation of micellization of PAE-g-MPEG-Chol[28]
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    以上几个例子中所制备的pH响应性嵌段共聚物在结构及组成上不尽相同，但应用方向都是药物的靶向释放。人体内正常内脏器官中存在一定的pH梯度，可以利用载药纳米粒子对pH的敏感性和细胞微环境pH的差异来实现对肿瘤靶向细胞高的局部药物释放，达到一定的治疗效果[30]。虽然近些年来，具有pH响应性的载药纳米颗粒大量涌现，但是对人体的毒害作用尚不清晰，大部分仅限于科学研究水平，并未进行临床试验，无疑是一种遗憾。

    1.2   温度刺激

    温度响应性嵌段共聚物一个重要的特征是其存在临界溶解温度，所谓临界溶解温度，是指聚合物在溶液中刚好发生相分离时所达到的温度。如果聚合物与溶液在某一温度以下是均相，超过该温度发生相分离，则该温度为低临界溶解温度(LCST)；反之，即为高临界溶解温度(UCST)。温度作为一个较易控制的刺激源，可以作用于生物体内外，具有低临界溶解温度的聚合物也被广泛应用于生物工程、药物传递等领域。

    目前，聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)、聚N, N-二乙基丙烯酰胺(PDEAAM)及PDMAEMA等都是一些常见的温敏性嵌段。这些温敏性嵌段中存在一定量的亲水性及疏水性基团，受温度影响，特异性基团与水分子之间产生氢键效应和疏水效应，从而致使聚合物在水溶液中发生相态变化。在温度响应性嵌段共聚物的制备与研究方面，研究者[32, 33]合成了大量ABA、BAC、ABC型温敏性嵌段共聚物并对其胶体粒子的自组装行为进行了研究。Li等[31]报道了一种具有两个LCST的ABC型两亲性三嵌段共聚物，在水中可形成以PNIPAM、PDMAEMA为亲水基、聚苯乙烯(PS)为疏水基的冠-壳-核胶体粒子。通过对照实验，他们发现三元嵌段纳米颗粒(34.0~55.0℃)比二元嵌段纳米颗粒PNIPAM-b-PS(34.0~44.1℃)及PDMAEMA-b-PS (37.7~55.0℃)具有更宽的温度转变范围。在此基础上，还发现三元嵌段胶体粒子在不同温度(30、40、60℃)下会发生结构形态改变(图 3)，温敏性嵌段PNIPAM和PDMAEMA随着温度的升高从溶解状态逐渐堆积覆盖到PS核的表面。他们还探讨了ABA型三嵌段双温敏聚合物PVEA-b-PNIAPM-b-PVEA的胶束化行为变化以及PDMA-b-PS-b-PVEA冠壳核三嵌段共聚物胶体粒子的温度诱导性形态(实心胶体粒子到空心囊泡)变化[32, 33]。

    图3 共聚物PDMAEMA96-b-PS266-b-PNIPAM249在水溶液中不同温度下的透射电镜图像及结构特征[31] Figure3. TEM images and schematic structure of PDMAEMA96-b-PS266-b-PNIPAM249 nanoparticles dispersed in water at different temperature[31]
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    Hyun等[34]通过引入亲水性甲氧基聚(乙二醇)(MPEG)和疏水性聚酯合成了一种热响应二嵌段共聚物，在水溶液中随温度变化可实现溶胶-凝胶的状态转变。杜征臻等[35]也制备了一种含有己内酯(BCL)的温敏性嵌段共聚物，其水溶液胶束的热稳定性及结晶性可通过BCL的量来调控，而且胶束形态随温度可发生可逆性变化。

    目前，温敏性嵌段共聚物应用于载药体系已有较多研究成果，但依然存在与人体生物相容性差、有一定的毒副作用、对药物的定点、定时、定量控释精确度不高等问题亟待解决。

    1.3   光刺激

    近年来，在光响应性材料领域中，主/侧链含有偶氮类生色团的聚合物得到了广泛的研究[36, 37]。偶氮苯、螺吡喃等官能团在紫外光/可见光的交替作用下，聚合物的分子极性和电子共轭体系会发生响应性变化，从而达到引起聚集体发生光致变形[38]、光致解离[39]、光致融合[40]等响应性行为的目的。偶氮苯作为最为常见的光响应发色团之一，科学家已经在许多领域展开了研究，如液晶显示[41]、光机械致动器[42]、光可控凝胶[43]、全息光栅[44]、荧光发射[45]和光子材料[46]等。具有光响应性的嵌段聚合物的胶束化研究也引发了学者们的广泛关注，通过控制光源波长亦可实现对胶束微粒大小的有效调控，光响应性材料的应用领域也在不断被拓展[47]。

    和ATRP聚合法相比，RAFT聚合法使用单体范围广、聚合条件温和、聚合物制备工艺简单，不存在金属催化剂的后处理问题，较易实现对聚合物末端官能化[48]。丁妍春等[49]采用RAFT聚合法合成一系列亲疏水比例不同的光响应性嵌段共聚物，在水溶液中聚集体形态为大复合胶束，经紫外/可见光照射后发生异构化转变，偶氮苯由反式转变成顺式，包覆的尼罗红会释放到溶液中，但此过程不可逆。类似地，付惠等[50]也制备了一种两亲性三嵌段共聚物mPEG-BHEAZO-PPDO-mPEG，在水溶液中不同光照下可自组装形成类八角茴香的特殊结构(如图 4)。韩晗等[51]报道了一种三嵌段共聚物P(St-al-Ma/azo-MaIM)-b-PMAPEG，在水中自组装形成的胶束受到紫外光照射后可发生偶氮苯反式到顺式异构化，胶束膨胀，粒径变大；并且该过程在可见光照射下是可逆的。

    图4 三元嵌段共聚物mPEG-BHEAZO-PPDO-mPEG在不同光照下自组装形成聚集体的TEM图像[49] Figure4. TEM images and schematic structure of mPEG-BHEAZO-PPDO-mPEG at different light intensity[49]
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    除了常见的偶氮苯类光敏性嵌段共聚物，Fan等[52]将香豆素基团引入聚酯类聚合物前驱体，首次制备了一种尺寸可变、可光降解的单链纳米粒子，其大小随着链内光二聚化程度的增加而降低，同时在紫外光照射下可光降解为超小的纳米颗粒，酯基的引入使其具有良好的生物相容性和生物可降解性。他们的工作开辟了一条合成光敏性嵌段共聚物的新道路。将香豆素作为特异性基团引入一给定的聚合物主链，可以制备尺寸可控且具有光降解功能的纳米粒子，其有望被应用于生物医学领域。

    1.4   氧化还原刺激

    研究表明，将二茂铁、二芳基乙烯、二硫化物等具有氧化还原特性的基团引入聚合物中，当加入无机或有机氧化剂时，引起聚合物结构和性质的变化，其在水溶液中的聚集体自组装形态和相结构发生转变，聚集体解体[53]。因此，该类聚合物可应用于药物和基因的靶向运输。

    Liu等[54]制备了一种含二茂铁的氧化还原响应性两亲嵌段共聚物PEG-b-PMAEFc，这种聚合物在水溶液中可自组装形成形态各异的纳米粒子，采用氧化剂H2O2来引发该聚合物纳米载体胶囊的释放行为，囊泡发生破裂并聚集形成直径约为618nm的大聚集体。然而，采用KMnO4处理后，囊泡会紧缩成直径为90nm的类介孔状囊泡。从实验结果可以看出，经氧化物氧化后聚集体的结构形貌及二茂铁的溶胀程度取决于所用氧化剂的种类。Staff等[55]也合成了一种类似的嵌段共聚物PVFc-b-PMMA，并就这一问题给出了解释：由于MnO4-的离子特性，使H2O2比MnO4-更容易穿过囊泡的双分子层，而且H2O2可以使乙烯基二茂铁发生空间重排，从而增大聚集体的直径。另外，可能是由于在氧化初期MnO4-与乙烯基二茂铁之间发生了交互作用，MnO4-率先氧化了聚(乙烯基二茂铁)侧基上的二茂铁基团，从而增强了局域电荷密度分布。所以，H2O2作为一种单极分子，可以更有效地氧化PMAEFc的侧链基团，进而触发药物释放系统。

    目前，研究较多的还有另一类氧化还原刺激响应性聚合物，其中多含有二硫键，这类聚合物所形成的聚集体在普通环境下能够保持稳定，而在谷胱甘肽等氧化性物质存在的环境中可以发生相互作用，导致双硫键发生断裂、聚集体解体，实现药物控释的目的。Cerritelli等[56]设计合成了一种含双硫键的两亲性嵌段共聚物PEG-SS-PPS，其中亲水性嵌段PEG和疏水性嵌段PPS(聚硫化丙烯)由双硫键进行连接。该聚合物制备的纳米容器被细胞吞噬后，在氧化性酶的作用下，二硫键可发生断裂，纳米容器中负载的药物或基因被释放出来，整个体系具有高敏感性，靶向效果明显。

    除此之外，近年来也有科研人员将目光指向含二硒键嵌段共聚物的研究，相比二硫键，二硒键的键能更低，在氧化或还原条件下更容易发生断裂，更快实现响应性变化。Chen等[57]制备了一种基于二硒键的新型嵌段聚合物mPEG-SeSe-St，对其自组装行为研究表明，该嵌段聚合物水溶液可自组装形成直径约为123±4.5nm的球形胶束，经过0.1% H2O2处理后，胶束粒径从132nm增大到526nm。经过1mmol/L谷胱甘肽(GSH)处理后，其胶束的平均粒径则显著增加至714nm。图 5给出了mPEG-SeSe-St胶束的制备及其在氧化/还原环境下的解离过程，胶束中的二硒键在氧化或还原环境下发生断裂，使胶束的mPEG外壳脱落，亲疏水比例发生变化，最终导致了胶束的解离。魏亦军等[58]合成一种聚乙二醇嵌段聚喜树碱前药(PCPTM-b-PEG-b-PCPTM)，其水溶液纳米粒子具有高载药量(>50(wt)%)且对肿瘤细胞还原性环境响应释放喜树碱原药的特点。

    图5 mPEG-SeSe-St胶束的制备及其在氧化/还原环境下的解离过程[57] Figure5. Schematic of the oxidation and reduction responsive transformation of mPEG-SeSe-St micelles[57]
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    1.5   CO2刺激

    传统的化学刺激源，如pH、氧化还原剂等多次使用容易在生物体内造成一定的化学积累，导致细胞中毒引发新的疾病的产生; 一些物理刺激手段，如温度、光照等容易损伤细胞内DNA，诱发细胞变异，在应用过程中风险较大。相比而言，CO2作为人体的一种代谢产物，本身就具有很好的生物相容性和生物膜通透性，所以CO2响应性聚合物体系对于构筑新型聚合物材料及吸附、捕捉CO2具有重要意义。

    CO2作为刺激源，被用于调控聚合物自组装形态之间的相互转变过程，通过控制CO2与其他惰性气体(氮气、氩气等)的通入与释放过程，组成了一种有效的“绿色”开关，从而避免产生副产物及污染体系[59, 60]。目前来看，研究较多的CO2敏感性基元包括伯胺体系[61]、脒基/胍基体系[62]、叔胺基体系[63]、含氮唑杂环类体系[64]等。

    Zhao等[65, 66]在CO2刺激响应性嵌段共聚物的研究方面已取得较多的成果。他们利用PDMAEMA嵌段响应CO2这一特点，合成了一类较复杂的ABA型三嵌段共聚物[65]。其水溶液可形成聚合物水凝胶，通入CO2后，A链中的PDMAEMA部分被质子化，凝胶解离，发生凝胶-溶胶的状态转变；施加反向氩气后，溶胶又恢复转变为凝胶态(如图 6)。随后，他们合成了一类复杂的CO2刺激响应性三嵌段共聚物(OSA)[66]。当受到CO2刺激后，PS链段厚度发生改变，引发聚合物溶液聚集体的变形：球状胶束体积扩大，膜层变厚；蠕虫状纤维被牵拉为一维纳米线型结构；空心囊泡则收缩融合为大复合囊泡结构。利用同样的思路，Zhang等[67]设计合成了一种三嵌段共聚物，并将其应用于纳米粘土凝胶化过程中，两者相互吸引形成三维网络结构。响应性凝胶体系表现出较好的自修复性能与延迟性，通过这种方法也赋予了纳米粘土一定的凝胶可逆转变性能。该项研究也让人们看到了智能响应纳米复合水凝胶和自修复材料在智能输送系统和智能生物材料等领域的潜在应用价值。

    图6 二氧化碳诱导水凝胶在凝胶-溶胶两种体系间的相互转变[65] Figure6. Schematic illustration of CO2-induced gel-to-sol and reverse sol-to-gel transition of hydrogels[65]
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    2   双重环境响应性嵌段共聚物

    2.1   温度-pH双重刺激

    pH-温度双响应嵌段共聚物中，往往会引入一些可解离或易质子化的基团(如-COOH、-NH2等)以及具有LCST和UCST的聚合物，从而实现温度和pH的双重响应性[68]。温度和pH是生物和化学体系中容易控制的变量，所以温度和pH响应聚合物的研究引人注目，该类型聚合物可用于基因载体、药物缓释等诸多方面，具有良好的应用前景[69]。

    韩雅楠等[70]采用ATRP聚合法合成了不同聚合度且水溶性良好的温度/pH双重敏感的ABA型三嵌段共聚物。温度为37℃时，共聚物溶液在酸性环境(pH=5)中是自由流动的液体，DEAEMA链段中的叔胺基在酸性环境中被质子化，溶液比较清澈。随着pH的增大，叔胺基的去质子化使共聚物链收缩聚集，共聚物链疏水脱水，溶液变浑浊，在碱性环境(pH=9)下以硬凝胶的状态存在。pH对温度诱导的溶胶-凝胶转变的影响，既说明了温度可以诱导共聚物溶液的凝胶化行为，又反映了共聚物的pH敏感性，这也为此类凝胶在药物释放方面的应用提供了灵活的设计空间。研究还发现，共聚物PH 2的LCST值大约为36.8℃，接近人体温度，临界相变pH约为7.4(如图 7)。载药胶束凝胶分别在所处环境为37℃、pH=7.4时对牛血清蛋白(BSA)有良好的缓释作用，这样便避免了注射过程中由于温度升高而导致的针头内的凝胶化。类似地，Shim等[71]也合成了一种pH/温度双重敏感共聚物，其在室温、pH=8.0的环境下是溶液，需要温度和pH的共同作用才会诱导形成凝胶。当其注射到人体后，所处环境为37℃、pH=7.4时，聚合物溶液可转变成凝胶，可以用作蛋白质和疏水药物的注射载体。

    图7 PH1、PH2和PH3水溶液透光率随温度、pH的变化曲线图[70] Figure7. Transmittance curves of PH1, PH2 and PH3 aqueous solutionsversus temperature and pH[70]
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    Jiménez等[72]制备了一种三重热响应性嵌段共聚物(NIPAAm114-b-MPDSAH228)，采用的是RAFT聚合法。该聚合物在一定温度范围内表现出两个UCST型和一个LCST型跃迁。聚合物在低于25℃的温度下自组装成囊泡，而在高于60℃的温度下自组装成小胶束。此外，研究发现聚合物的热响应性和溶解度受溶液的pH控制，在酸性环境下聚合物中羧基发生质子化，聚合物在水溶液中形成稳定的大聚集体，抑制了胶束的形成，聚合物溶解度变差；而在碱性条件下，羧基去质子化，聚(NIPAAm)球状结构内部以及离子链之间的排斥变强，聚合物可以完全溶解。这种对高电荷密度的增强作用在Chang等[73]的研究中也做了解释，他们制备的PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物中的端羧基在溶液pH高于pKa时会发生离子化，使得聚合物胶束结构的尺寸减小，聚合物溶解度增大。正因为如此，该类型双重/三重热响应嵌段共聚物具备如下特殊用途：(1)其在低温下的不溶性，可用于载药复合材料的储存；(2)在体温环境下的不溶性使其可用于药物在人体内的输送过程；(3)聚合物中铵类部分可结合DNA，存在应用于基因治疗的可能性；(4)可以用于制备具有溶胀消融行为的凝胶等。

    2.2   光-pH双重刺激

    在众多多重刺激响应材料研究中，光-pH敏感性高分子占有重要位置。将具有光敏感性的偶氮苯聚合物链段镶嵌或接枝到pH响应性分子链上，即可得到光-pH双重刺激响应性聚合物。偶氮苯聚合物在光异构化下的自组装聚集体形态受到pH的诱导调控。

    Ren等[74]系统研究了一种羧酸偶氮苯单体及其均聚物在溶液中的合成、自组装及荧光行为，实验结果表明该两亲性嵌段共聚物在良溶剂DMF中不具有荧光性，而在H2O存在的混合溶剂中却表现出荧光发射行为且荧光发射强度随含水量的增加而增加。针对这种现象，他们对其响应机理也进行了推测和证实：一般而言，偶氮苯在紫外光照下可以发生高效的顺式-反式光异构化，此时偶氮苯聚合物在室温下不产生荧光；而当这种异构化被聚合物自组装形成的聚集体(如胶束、囊泡等)抑制时，可以发生荧光发射；因此，在该研究中阻碍顺式-反式光异构化的三个主要因素分别是羧基间的氢键键合、偶氮苯发色团的聚集以及自组装层状结构的形成，且受pH和光响应性控制。这一研究结果拓展了偶氮苯聚合物在生物材料方面(如生物探针、荧光指示剂等)的功能性应用。

    王小凡等[75]合成了一种具有光和pH双重响应性的嵌段共聚物P4VP-b-PAzoMA，在紫外-可见光照射下，该共聚物在水溶液的自组装体发生可逆的光致异构化，且异构化速率随着聚合物浓度的增加而减小；改变溶液的pH，会进一步影响聚集体的形态，酸性条件下为球状，中性条件下则变为棒状或是囊泡结构。

    Zhou等[76]合成了PSPMA10-b-PAA40嵌段共聚物，其水溶液胶束形态受环境光照强度及pH调控。在可见光照射下，聚合物在水溶液中可自组装形成大胶束，紫外光照后，大胶束形态作出响应性变化，胶束发生溶胀破裂。增加溶液pH和采用可见光照射，胶束形态可恢复至原状。

    2.3   pH-氧化还原双重刺激

    既能够对周围环境pH的改变作出相应形态改变，又能因氧化剂或还原剂的存在而呈现不同的聚集体状态，此类聚合物即为pH-氧化还原刺激响应性聚合物。该聚合物的自组装行为表现出在生物材料(尤其是药物控释)方面的巨大应用前景。

    Teo等[77]合成了一种含羧酸基团和二硫键官能团的聚乙二醇-聚碳酸酯二嵌段共聚物并用于负载释放DOX。结果表明，该嵌段共聚物溶液自组装形成的胶束在低pH及GSH存在条件下有利于DOX的释放，6h左右可以基本释放完全。Li等[78]也通过引入二硫键和胺基合成一种阳离子型嵌段共聚物，结果表明高浓度的二硫苏糖醇(DTT)和酸性环境下，有助于加速胶束降解为水溶性质子微粒(粒径0.3~7 nm)，具有良好的环境响应性。

    赵文静等[79]通过迈克尔加成反应合成一种两亲性聚β硫酯化合物，具有pH和活性氧(ROS)双响应性。在pH=5和H2O2同时作用下，纳米粒子的解散速度变快，粒径随时间变小。他们还将抗肿瘤药物DOX负载于双响应性的两亲性合物纳米粒子上，使其在氧化或酸性条件下得到释放，包裹DOX的纳米粒子在72h内几乎没有释放，而在H2O2作用下，DOX在1h内就发生了明显释放。

    2.4   其他双重刺激

    除了以上几类双重刺激响应性嵌段共聚物以外，还有许多其他的组合类型不断涌现，以下简单介绍另外三类双重刺激响应性聚合物：CO2-pH双重刺激响应、温度-光双重刺激响应以及CO2双重刺激响应。

    卢遥等[80]通过引入CO2响应性嵌段PDMAEMA和pH响应性嵌段聚乳酸(PLA)合成一种嵌段共聚物PDMAEMA-b-PLA，使该聚合物具有CO2-pH双重刺激响应。其中，PDMAEMA链段间静电斥力会随着溶液pH的改变而发生变化，这也导致了其水溶液胶束在酸性环境下，粒径会随着亲水链的伸展而增大；而在碱性环境下则会发生胶束的聚集缠绕，最终形成大的聚集体。该嵌段共聚物对CO2的响应性则只发生在酸性或是碱性溶液中，随CO2含量增大，其胶束粒径会明显增大。

    温度-光双重刺激响应性嵌段共聚物也是一类重要的刺激响应材料。这类聚合物的LCST会随着光刺激的改变而发生相应的变化。潘高翔等[81]制备了一种具有温度-光双重响应的三嵌段共聚物，其中引入了光响应性基团偶氮苯(AZO)和温度敏感性基团NIPAM。其水溶液纳米载药胶束在多次紫外光-可见光循环照射下，可逐渐发生释放行为；胶束尺寸则会随着温度的升高而逐渐缩小。

    Liu等[82]设计合成了超分子ABC型嵌段共聚物PNIPAM-b-PCL-b-PDMAEMA，分别运用ATRP、RAFT和开环聚合(ROP)三种聚合方法来引入三种嵌段PDMAEMA、PCL和PNIPAM，具有CO2和温度双重响应性。在25℃下，向共聚物水溶液中通入CO2，所形成的囊泡发生膨胀，粒径由原来的139.6nm增加到299.9nm，在这个过程中聚合物中的叔胺被质子化生成季铵盐，但该胶束形态转变过程可逆。环境温度增加到40℃时，水溶液中的囊泡转变为球形胶束；当温度升至80℃时，水溶液中发生了一些不规则聚集，胶束形态已被破坏。

    3   三重因素响应性嵌段共聚物

    聚合物响应性的产生主要取决于特异性功能基团的引入。环境响应性嵌段共聚物也正朝着多种刺激响应协同作用的方向发展。例如，将具有温度-pH双重响应性的均聚物与另一具有特异响应性的聚合物结合在一起，就能获得三重刺激响应的聚合物。

    Behzadi等[83]制备得到共聚物PVFc-b-PMMA-b-PDMAEMA，其水溶液为一类稳定的刺激响应性纳米胶囊，该胶囊可以被温度、pH和氧化还原剂三重刺激触发响应而改变形态。通过对比实验发现，纳米容器的释放性能与聚合物微球壳的微观结构联系紧密，三嵌段共聚物比二嵌段共聚物具有更好的负载触发释放性能，可能是由于二嵌段共聚物在受到外界刺激后发生了微相分离，阻碍了纳米容器的触发释放。

    孙琳等[84]采用相似的思路制备了一类具有温度、pH和CO2三重敏感性的三嵌段共聚物mPEG-b-PCL-b-PDEAEMA，该类型聚合物在DMF/H2O混合溶剂中可自组装形成规则的聚集体形态。向该溶液体系中通入CO2，聚集体粒径由238nm增大至538nm；通入N2后其粒径又恢复至原状。聚集体的LCST值约为43℃，其流体力学直径会随着温度发生特异性变化。实验中还发现，在药物释放阶段，降低体系的pH或是通入CO2均可增加药物的释放速率和释放量。

    以上三重响应性嵌段共聚物都在药物控释方面取得不错的应用效果，也有学者对多重响应性荧光聚合物材料展开了深入研究。Ren等[85]采用RAFT聚合法合成了一种多响应性荧光两亲性嵌段共聚物NIPAm-b-M6AzCOONa，通过分子设计引入了温敏性嵌段NIPAM以及具有pH、UV响应和荧光发射作用的嵌段M6AzCOONa(如图 8)。同样地，该嵌段共聚物在良性溶剂中没有荧光，但是当它在水溶液中自组装形成胶束状结构时，则显示出荧光发射。荧光发射强度与胶束的聚集紧密度和尺寸密切相关，可以通过UV或pH调节。PNIPAm嵌段的存在，使该嵌段共聚物在宽的pH范围(pH=3~11)内显示出良好的热增强荧光可逆性。该项研究将有助于系统了解荧光和聚集之间的关系及响应机理，扩大了偶氮苯化合物在生物材料应用中的通用性。

    图8 具有多响应特性的PNIPAm-b-PM6AzCOONa嵌段共聚物的自组装和荧光性质示意图[85] Figure8. Schematic illustration of the possible self-assembly and fluorescence properties of PNIPAm-b-PM6AzCOONa with multi-responsive properties[85]
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    4   结语

    环境响应性嵌段共聚物的自组装作为软物质研究中的一个重要分支，引发了国内外科研人员的极大兴趣并取得了一系列进展。嵌段共聚物对外界环境的响应性也逐步从单一的刺激响应性向多重刺激响应性发展，其响应性的产生主要取决于特异性功能基团的引入。近年来ATRP、RAFT等方法被广泛应用于嵌段共聚物的分子设计及合成，并使用透射电镜、扫描电镜对聚合物微观结构进行观察，以及采用溶液透光率和动态光散射等手段对其响应性行为进行表征。嵌段共聚物在选择性溶液中自组装形成囊泡、胶束等多种有序结构，并对外界刺激(如pH、温度、CO2、光照等)产生响应性变化，发生相应的形态改变。在未来的发展过程中，期待利用嵌段共聚物这一软物质的响应性自组装特性不断发现新的有序化结构、建立结构有序化新方法，实现形态、功能及分子排列可控的共聚物有序结构的构建，进一步拓展高分子作为材料应用的价值，从而充分发挥环境响应性嵌段共聚物在药物控释、纳米容器制备、生物功能材料等领域的实用意义及工业化价值。

    目前环境响应性嵌段共聚物仍然存在自恢复能力差、灵敏度响应性差、药物运载量低的普遍问题，而且相关的理论研究还相对较少，现有的实验技术手段并不能充分提供软物质体系在微观上的结构信息及动态性质。因此，在不断开发多重响应性、高灵敏度、可逆性好、应用范围广的新型响应性材料的同时，还需要借助理论计算和模拟的高分子研究手段探究其中的规律和机理，揭示介观结构和宏观性质之间的关系，并进一步回归应用到嵌段共聚物的优化设计。

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  • 图式 1  PMAA2-b-PLA-b-PMAA2的化学结构[27]

    Scheme 1  Chemical structure of PMAA2-b-PLA-b-PMAA2[27]

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    图 1  PMAA2-b-PLA-b-PMAA2在溶液中形成空胶束和包覆了紫杉醇(PTX)的胶束透射电镜图[27]

    Figure 1  TEM image of PMAA2-b-PLA-b-PMAA2 (blank and PTX-loaded) micelle aggregates in aqueous solution[27]

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    图 2  PAE-g-MPEG-Chol胶束化示意图[28]

    Figure 2  Schematic representation of micellization of PAE-g-MPEG-Chol[28]

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    图 3  共聚物PDMAEMA96-b-PS266-b-PNIPAM249在水溶液中不同温度下的透射电镜图像及结构特征[31]

    Figure 3  TEM images and schematic structure of PDMAEMA96-b-PS266-b-PNIPAM249 nanoparticles dispersed in water at different temperature[31]

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    图 4  三元嵌段共聚物mPEG-BHEAZO-PPDO-mPEG在不同光照下自组装形成聚集体的TEM图像[49]

    Figure 4  TEM images and schematic structure of mPEG-BHEAZO-PPDO-mPEG at different light intensity[49]

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    图 5  mPEG-SeSe-St胶束的制备及其在氧化/还原环境下的解离过程[57]

    Figure 5  Schematic of the oxidation and reduction responsive transformation of mPEG-SeSe-St micelles[57]

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    图 6  二氧化碳诱导水凝胶在凝胶-溶胶两种体系间的相互转变[65]

    Figure 6  Schematic illustration of CO2-induced gel-to-sol and reverse sol-to-gel transition of hydrogels[65]

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    图 7  PH1、PH2和PH3水溶液透光率随温度、pH的变化曲线图[70]

    Figure 7  Transmittance curves of PH1, PH2 and PH3 aqueous solutionsversus temperature and pH[70]

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    图 8  具有多响应特性的PNIPAm-b-PM6AzCOONa嵌段共聚物的自组装和荧光性质示意图[85]

    Figure 8  Schematic illustration of the possible self-assembly and fluorescence properties of PNIPAm-b-PM6AzCOONa with multi-responsive properties[85]

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  • 发布日期:  2017-10-01
  • 收稿日期:  2017-04-22
  • 接受日期:  2017-06-09
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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