Recent Advances in AlCl₃-Promoted Organic Reactions

铝在自然界中主要以铝硅酸盐矿石、铝土矿以及冰晶石等化合态形式存在, 元素丰度在地壳中占第五位^[1]. 19世纪20年代, 人们才首次发现用钾汞齐还原无水卤化铝可以制备单质铝.然而当时由于价格非常昂贵, 只有欧洲的贵族才用得起, 所以被称为“银色的金子”.直到19世纪后期发明了电解法生产铝, 才使铝的价格大降, 使铝得以广泛应用^[2].

在合成化学中, 常用的含铝化合物包括四氢铝锂(LiAlH₄)、二异丙基铝氢(DIBAL-H)、三乙基铝(Et₃Al)和氧化铝(Al₂O₃)等, 是合成化学领域重要的催化剂、还原剂以及吸附剂.三氯化铝(AlCl₃)是铝的氯化物, 为无色透明晶体或白色而微带浅黄色的结晶性粉末, 在高温可形成平面三角形的AlCl₃单体; 而在溶液和低温气相中主要以含有氯桥的Al₂Cl₆二聚体存在(Scheme 1)^[3].从分子轨道理论来讲, 每个铝原子通过一个3s轨道和两个3p轨道形成不等性的sp²杂化, 并分别与氯原子形成σ键^[3], 整个分子在单体时几乎成平面结构.作为一种十分重要的无机试剂, 它被广泛地用在石油工业、染料工业、食品添加剂和化学合成等领域.

图式 1

图式 1.  Al₂Cl₆与AlCl₃的结构及Al与AlCl₃的杂化方式

Scheme 1.  Structures of Al₂Cl₆ and AlCl₃ and the molecular orbital hybridization of Al and AlCl₃

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路易斯酸碱理论认为凡是可以接受外来电子对的分子、基团或离子都被称作路易斯酸(Lewis Acid, LA), 分子内通常具有可以用来接收外来分子电子对的空轨道.通过AlCl₃铝原子的轨道模型, 可看出其未参与杂化的p轨道具有接收电子对的能力(Scheme 1), 因此AlCl₃属于典型的路易斯酸. Pearson等^[4]又根据变形能力的相对大小将路易斯酸分为软酸和硬酸.硬酸对外层电子吸引力强, 其结构特点是正电荷高、体积小、变形性低, AlCl₃分子恰恰又具有这些特点.因此, AlCl₃属于硬酸, 更容易接受来自硬碱(如羰基氧、醚类、含氮有机碱等)或卤素原子的孤对电子, 增强官能团的极化作用或者促进C—X键断裂, 发生如傅克(Friedel-Crafts)反应、狄尔斯-阿尔德(Diels-Alder)及迈克尔加成(Michael addition)反应等.此外, 三氯化铝未成键的空轨道, 也可与π键形成配位键, 从而体现出活化烯烃和炔烃等π-路易斯酸的性质^[5].三氯化铝作为一种“古老的催化剂”, 应用于有机反应已有百年历史, 直到今天依然有新的反应被发现.自2003年赵颖等^[6]对三氯化铝催化的有机反应总结之后, 至今未有相关的综述性文章报道.本文综述了近10年利用三氯化铝为催化剂或促进剂的若干新型的有机转化, 并对三氯化铝的活化机制进行了详细的讨论.

1.   对卤素的活化作用

1.1   AlCl₃促进的傅克反应

1877年, Friedel和Crafts用AlCl₃与1-氯戊烷和苯的混合液反应, 得到了戊苯.这是历史第一个傅克反应.在此之后, 他们还用其他金属卤化物催化该反应, 并由此提出傅克烷基化和傅克酰基化反应的反应进程(Scheme 2):卤代烃或酰氯在AlCl₃作用下产生烷基正离子或者酰基正离子, 作为亲核试剂进攻芳环, 最后失去一个质子生成烷基芳烃或芳香酮, AlCl₃再生继续下一个催化循环^[7].常用的烷基化试剂有卤代烃、烯烃和醇等.常用的酰基化试剂有酰氯和羧酸酐等.一直到今天, AlCl₃仍然是傅克反应的重要催化剂之一.近些年来, 除了一些的基本的芳基酮或者取代芳烃的合成之外, 在AlCl₃的催化作用下, 还可以合成多种杂环及不饱和烯酮等结构.

图式 2

图式 2.  AlCl₃促进的傅克烷基化反应及酰基化反应

Scheme 2.  AlCl₃ promoted Friedel-Crafts alkylation and acylation

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1.2   AlCl₃促进的傅克烷基化反应

2013年, Chong课题组^[8]通过AlCl₃促进芳基β-卤代胺分子内傅克烷基化合成了的4-取代四氢异喹啉2具有较高的对映选择性, 收率最高可达95% (Scheme 3).值得注意的是, 芳基β-卤代胺并不仅限于芳基β-溴代胺, 芳基β-氯代胺及芳基β-碘代胺同样可进行该反应.产物的单晶结构表明该分子内反应的手性中心的构型得到了保持.该反应的区域选择性和立体专一性主要是由于中间体氮杂环丙烷离子的产生:首先在AlCl₃催化下, 芳基β-卤代胺1a通过分子内S_N2途径生成氮杂环丙烷离子3, 随后氮杂环丙烷离子3中N—C键断裂形成碳正离子4.通过N端芳环进攻碳正离子4完成分子内傅克烷基化反应得到碳正离子中间体5, 并最终消除质子形成4-取代四氢异喹啉.

图式 3

图式 3.  AlCl₃促进的4-取代四氢异喹啉的合成

Scheme 3.  Synthesis of 4-substituted tetrahydroisoquinolines promoted by AlCl₃

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1.3   AlCl₃促进的傅克酰基化反应

α, β-不饱和酮是用于迈克尔加成^[9]和环氧化反应^[10]等的重要模块.传统构建α, β-不饱和酮的方法限制较多, 通过α-烯烃直接酰化是一个理想的途径.傅克反应不仅适用于芳香族化合物, 烯烃也能利用该反应引入酰基, 目前已有一些关于烯类化合物与酸酐^[11]、酰氯^[12]和其他酰化试剂^[13]进行酰化反应的报道. 2019年, Tanaka课题组^[14]通过AlCl₃和2, 6-二溴吡啶的联用, 成功地实现了烯烃与酰氯的傅克酰基化反应(Scheme 4).值得注意的是, 各种烯烃在2, 6-二溴吡啶的存在下成功发生酰化而不发生聚合, 普适性良好, 收率最高可达定量.通过机理验证实验, 他们认为:酰氯7在AlCl₃作用下生成酰基正离子9, 随后烯烃6与酰基正离子9反应得到的碳正离子中间体10, 最后经过2, 6-二溴吡啶提取质子生成烯酮8.

图式 4

图式 4.  AlCl₃促进的α, β-不饱和烯酮的合成

Scheme 4.  Synthesis of α, β-unsaturated enones promoted by AlCl₃

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在传统的间歇反应(batch reaction)中, AlCl₃通过活化酰氯促进炔烃的傅克酰基化反应容易生成立体异构β-氯乙烯基酮的混合物, E构型在反应体系中容易向Z构型转化(Scheme 5a). E/Z异构化的主要原因是炔烃, 三氯化铝以及产物烯酮形成的反应中间体通过分子内的加成反应形成Z式产物13 (Scheme 5b). 2019年, Kim课题组^[15]使用流动化学的方法, 可以使生成(E)-β-氯代乙烯基酮及时从反应体系中分离, 从而减少流动系统中其他反应组分的相互作用, 达到高选择性合成(E)-β-氯代乙烯基酮14的目的.具体操作是将AlCl₃与酰氯在流动体系中的一条通道混合, 炔烃从另一条通道中加入(Scheme 5c), 产物与酰氯及AlCl₃形成复合物的时间被大大缩短, 从而提高了E式的选择性.总体来看, 与间歇反应相比, 流动化学方法为(E)-β-氯乙烯基酮的合成提供了一条快速、高产、立体选择性的合成路线.

图式 5

图式 5.  AlCl₃促进的(E)-β-氯代乙烯基酮的合成

Scheme 5.  Synthesis of (E)-β-chlorovinyl ketones promoted by AlCl₃

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2.   对氧的活化作用

2.1   AlCl₃促进的加成环合反应

迈克尔加成(Michael addition)是指是亲电的共轭体系与亲核的负碳离子进行的共轭加成反应, 主要用于增长碳链, 是构筑碳-碳键的最常用方法之一. 2014年, 贾学顺课题组^[16]报道了以1, 2-二氯乙烷为溶剂, 吲哚啉酮与乙基-2, 3-丁二烯酸酯在AlCl₃促进下发生区域选择性迈克尔加成合成双取代吲哚啉酮17与螺吲哚啉酮环己酮18 (Scheme 6).实验结果表明, 反应在很大程度上依赖于吲哚啉酮碳碳双键连接的官能团R²种类, 当双键相连的为酯基时, 亲核加成从乙烯基的环外位点开始(Scheme 6, site 1):通过AlCl₃与羰基配位活化双键, 使吲哚啉酮15a与乙基-2, 3-丁二烯酸酯(16a)发生迈克尔加成得到碳正离子中间体19; 同时, AlCl₃作为氯化试剂使氯离子捕获碳正离子中间体19得到中间体20, 随后在AlCl₂⁺的作用下乙氧基作为离去基完成Dieckmann型环化得到螺吲哚啉酮环己酮18a.相比之下, 当与双键相连的为羰基时, 亲核位点转移到双键的环内结合点(Scheme 6, site 2), 只发生加成反应和氯化反应.

图式 6

图式 6.  AlCl₃促进的螺吲哚琳酮环己酮的合成

Scheme 6.  Synthesis of spirocyclic oxindole-dihydropyrans promoted by AlCl₃

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2.2   AlCl₃催化的缩合环合反应

Pechmann缩合反应是目前应用最广泛的通过酚类和β-酮类化合物合成香豆素类衍生物的方法.但β-酮类化合物多限于使用β-酮酯, 如乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸甲酯等. 2013年, Singh课题组^[17]报道了在无溶剂条件下, AlCl₃催化下酚类和β-羰基二硫酯22进行Pechmann缩合反应合成2H-苯并吡喃-2-硫酮23 (Scheme 7), 收率最高可达85%.并提出了一种可能的机理:酚羟基的孤对电子进攻二硫酯21的硫羰基碳, 消除甲硫醇, 得到中间体24, 随后通过π-电子对活性羰基碳的亲电进攻来完成环闭合, 进一步由中间体25消除一分子水得到2H-苯并吡喃-2-硫酮23.值得一提的是, 酚类结构中至少含有两个供电子的酚羟基才能完成该转化.

图式 7

图式 7.  AlCl₃催化的2H-苯并吡喃-2-硫酮的合成

Scheme 7.  AlCl₃-catalyzed synthesis of 2H-chromene-2-thiones

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2.3   AlCl₃催化的脱水环合反应

2017年, 樊晓辉课题组^[18]报道了通过AlCl₃催化肉桂醛或芳基苯甲醛与对甲苯磺酰胺环化生成茚胺28和芴胺29衍生物的方法(Scheme 8).优化后的反应条件与多种肉桂醛和芳基苯甲醛具有良好的底物相容性, 产率中等至良好.同时他们通过一系列控制性实验对反应机理进行了相应的研究: AlCl₃催化肉桂醛和对甲苯磺酰胺原位生成亚胺离子30; 30可以通过键旋转异构化得到其Z异构体31; 随后, 31经过分子内氮杂傅克反应或4π电环化过程, 得到目标产物.值得一提的是, 通过该方法制备的茚和芴衍生物可以一步合成茚酮和芴酮.

图式 8

图式 8.  AlCl₃催化的茚胺和芴胺衍生物的合成

Scheme 8.  AlCl₃-catalyzed synthesis of fluorenyl amine and indenyl amine derivatives

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2018年, 佟硕课题组^[19]报道了利用AlCl₃与Sc(OTf)₃催化相同的烯酰胺选择性地合成多取代邻氨基醇和吡咯衍生物33 (Scheme 9).在AlCl₃和4Å分子筛的催化作用下, 烯酰胺经分子内环化得到多取代吡咯, 产率高, 普适性好.通过制备多取代吡咯的克级反应进一步证明了该方法的合成应用价值.他们认为: AlCl₃活化醛基得到中间体34, 通过与分子内烯烃的亲核加成得到的中间体35经过异构化得到中间体36, 最后通过脱水芳构化提供产物33.该研究表明叔烯酰胺类化合物在有机合成中的重要性和功能性:通过催化剂控制可以表现出多样的反应活性和不同的反应途径.

图式 9

图式 9.  AlCl₃催化的N-酰基吡咯的合成

Scheme 9.  AlCl₃-catalyzed synthesis of N-acyl-pyrroles

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2.4   AlCl₃催化的亲电环合反应

喹啉酮及其衍生物是许多天然产物中最重要的杂环化合物之一, 也是药物化学中具有药理活性的分子之一^[20].在有机分子或杂环中引入硫醚结构可显著增强其活性并改变其物理和药理学性质^[21].在喹啉酮结构上引入硫醚结构的研究多使用芳基磺酰肼^[22]、硫化钠^[23]及硫醇等硫源. 2017年, 我们课题组^[24]使用N-硫代丁二酰亚胺为硫源, 通过AlCl₃催化N-芳基丙烯酰胺分子内环化反应合成3-硫代喹啉酮39及3-硫代氮杂螺^{[4, 5]}烯酮40 (Scheme 10).产物的选择性主要通过底物酰胺芳环上的取代基进行调控.通过相关的控制实验, 提出了邻位和原位环化的机理:通过AlCl₃对N-硫代丁二酰亚胺37的活化作用生成硫正离子41, N-芳基丙烯酰胺38的叁键容易受到硫正离子41进攻, 由此得到的硫鎓离子42通过分子内邻位亲核环化与脱质子作用得到3-硫代喹啉酮类衍生物39; 如果氟位于酰胺的对位, 容易受到外部亲核试剂如H₂O或MeOH的进攻, 进一步会引起分子内ipso-环化得到中间体43, 通过脱质子、脱氟与亲核置换脱去中间体43中的甲基得到3-硫代氮杂螺^{[4, 5]}烯酮40.值得一提的是, 该反应可通过进一步衍生制备苯并噻吩[3, 2-b]喹啉和苯并噻吩[2, 3-c]喹啉酮这两种具有生物活性的杂环化合物.

图式 10

图式 10.  AlCl₃催化的3-硫代喹啉酮和3-硫代氮杂螺^{[4, 5]}烯酮的合成

Scheme 10.  AlCl₃-catalyzed synthesis of 3-sulfenyl quinolin- 2-ones and azaspiro^{[4, 5]}trienones

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2019年, 我们课题组^[25]发现使用AlCl₃促进N-芳基硫代丁二酰亚胺或二烷基二硫可以完成由2-炔基-1-甲氧基酮肟到4-硫代异噁唑47的转化(Scheme 11).通过相关的控制实验, 我们认为该反应同样是通过硫正离子途径进行的:通过AlCl₃与N-芳基硫代丁二酰亚胺45或二烷基二硫46作用生成硫正离子48, 硫正离子48进攻叁键得到硫鎓离子49, 随后通过分子内环化与去甲基化作用得到4-硫代异噁唑47.这样, 我们就可以通过控制反应条件得到两种不同的硫代异噁唑:使用N-芳基硫代丁二酰亚胺可以得到4-芳基硫代异噁唑, 而使用二烷基二硫时可以得到4-烷基硫代异噁唑.此外, 借助AlCl₃对亲电硫试剂的活化作用, 炔酮腙类底物50可以以较好的收率得到4-硫代吡唑类结构51, 该方法进一步地应用于抗炎药物塞来昔布的衍生和修饰中(Scheme 11c)^[26].

图式 11

图式 11.  AlCl₃促进的4-硫代异噁唑/吡唑的合成

Scheme 11.  Synthesis of 4-sulfenyl isoxazoles/pyrazoles promoted by AlCl₃

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2.5   AlCl₃促进的取代反应

2013年, 王忠卫课题组^[27]报道了AlCl₃促进2H-苯并吡喃与各种烯基硅醚之间的亲核取代反应, 合成了一系列4-取代-2-三氟甲基-3-乙氧甲酰基-4H-苯并吡喃54 (Scheme 12).羟基离去基团位于2H-苯并二氢吡喃的2位, 而取代位点位于4位.他们认为这些反应仅发生在2H-苯并吡喃的4位可能是由于三氟甲基空间位阻和酯基共同作用阻碍了亲核试剂攻击2H-苯并吡喃.并且当2H-苯并吡喃芳环上的取代基供电子能力降低时(如引入硝基), 其产物的产率也相应降低, 甚至无法发生.作者基于之前的工作基础提出了一种可能的反应机理: 2H-苯并吡喃52的羟基被AlCl₃激活形成中间体55, 随后消去AlCl₂O^-产生碳正离子中间体56, 受到烯基硅醚的亲核进攻得到产物4-取代-2-三氟甲基-3-乙氧甲酰基- 4H-苯并吡喃54.尽管由于电子离域2-位也是亲电位点, 但由三氟甲基的位阻导致烯醇硅醚进攻该位点的几率大大降低.

图式 12

图式 12.  AlCl₃促进的4-取代-2-三氟甲基-3-乙氧甲酰基-4H-苯并吡喃的合成

Scheme 12.  Synthesis of 4-functionalized-2-trifluoromethyl-3- ethoxycarbonyl-4H-chromenes promoted by AlCl₃

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2.6   AlCl₃催化的跨环反应

环丁烯胺具有高度的环张力, 与其他环系如环戊酮, 或者环己酮形成的并环结构在路易斯酸存在下可发生环系的开环重构^[28]. 4, 5-稠环丁烯酰胺在AlCl₃存在下重排生成[2.2.1]-双环酮58a. 4, 6-稠环丁烯酰胺可以得到[3.2.1]-双环酮58b和58c (Scheme 13).当氮上有一个长链烯烃时, 没有产生任何预期的桥环酮, 而是生成了复杂的氮杂并环酮59.通过使用密度泛函理论(DFT)计算得出了AlCl₃促进的环系开环重排机理:首先, 稠环丁烯酰胺与AlCl₃的结合中间体60经过4π电环化开环得到配位的环庚二烯酮61, 进一步通过类Nazarov环化得到中间体62, 中间体62经过1, 2-烷基转移并最终离去AlCl₃得到[2.2.1]-双环酮58.

图式 13

图式 13.  AlCl₃催化的4, 5-稠环丁烯酰胺的重排反应

Scheme 13.  AlCl₃-catalyzed rearrangements of 4, 5-fused cyclobutenamides

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2019年, 宋西西课题组^[29]在前人工作的基础上, 在温和的反应件下, 以AlCl₃促进螺环丙基巴比妥酸通过Cloke-Wilson重排反应生成各种具有潜在药用价值的二氢呋喃[2, 3-d]嘧啶64, 收率最高可达98% (Scheme 14).由于巴比妥酸环上有两个路易斯酸的有效羰基结合位点, 所以最初使用了2 equiv.的AlCl₃.在扩展底物普适性时发现, 苯环邻位的强吸电子取代基(如NO₂和CO₂R等)对二氢呋喃[2, 3-d]嘧啶合成至关重要.并由此提出了反应机理: AlCl₃促进环丙烷开环形成碳正离子中间体65, 碳正离子中间体65可被苯环上的邻位取代的硝基或酯基等强吸电子基稳定和限制, 从而有效保持环丙烷中的反式构型, 最后碳正离子中间体65通过环化得到二氢呋喃[2, 3-d]嘧啶衍生物64.

图式 14

图式 14.  AlCl₃促进的二氢呋喃[2, 3-d]嘧啶的合成

Scheme 14.  Synthesis of dihydrofuro[2, 3-d]pyrimidines promoted by AlCl₃

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2019年, 郭春课题组^[30]报道了一种由AlCl₃促进环丙烷衍生物开环合成取代苯并七元杂环衍生物的方法(Scheme 15), 产物为酮式和烯醇式的混合物.该方法具有原子经济性高、底物范围宽、反应条件温和等特点, 并且克级反应收率依然不会降低.选取得到的几种代表性苯并[b]-氧杂䓬酮对5种不同白念珠菌临床分离株进行体外实验, 结果表明该类结构具有选择性的抗真菌活性.对于反应机理, 他们认为AlCl₃与环丙烷衍生物的羰基络合生成中间体69, 并进一步引发环丙烷的开环和环化, 形成中间体70.通过进一步的质子转移生成产物, 它是烯醇式67和酮式68的混合物.

图式 15

图式 15.  AlCl₃促进的4-苯甲酰基-3, 4-二氢苯并[b]-氧杂䓬- 5(2H)-酮的合成

Scheme 15.  Synthesis of 4-benzoyl-3, 4-dihydrobenzo[b]-oxe- pin-5(2H)-one promoted by AlCl₃

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2.7   AlCl₃促进的偶联反应

2.7.1   C—N偶联

氮杂环卡宾(NHCs)能够跟氧化亚氮(N₂O)形成稳定的共价加合物71 (NHC-N₂O). 2014年, Severin课题组^[31]发展了一类在AlCl₃促进下, 使用氮杂环卡宾与N₂O的加合物NHC-N₂O (71)与芳烃通过C—N偶联反应合成多种偶氮咪唑类染料的方法(Scheme 16).氮杂环卡宾的氮原子上既可以是脂肪族也可以是芳香族的取代基, 此外未活化的氟苯、杂环甚至聚苯乙烯等聚合物均可与71偶联形成偶氮结构.他们认为: NHC-N₂O的氧原子首先与AlCl₃络合得到中间体74, 随后AlCl₃从中间体74中夺走氧原子, 由此形成的高活性的重氮盐75与芳香族化合物偶联得到偶氮咪唑类染料73.该方法证明了N₂O可以间接作为有机合成中有效的N₂供体.

图式 16

图式 16.  AlCl₃促进的偶氮咪唑染料的合成

Scheme 16.  Synthesis of azoimidazolium dyes promoted by AlCl₃

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2.7.2   C—C偶联

同年, 黄志真课题组^[32]在AlCl₃催化下, 研究了9-羟基呫吨76与酮或醛的偶联反应(Scheme 17).反应条件温和, 底物普适性良好, 各类脂肪族及芳香族酮及醛均可达到中等及优良收率, 并且苯环上含富电子基团的芳基甲基酮的产率比含缺电子基团的芳基甲基酮的产率高.进一步研究时发现, 9-羟基噻吨也可以完成这种转化.并提出了用三氯化铝同时活化9-羟基呫吨和酮或醛的机理: AlCl₃通过与9-羟基呫吨中的羟基氧原子配位活化碳氧键, 由此得到的中间体80中的碳氧键的断裂形成碳正离子81, 在AlCl₃催化下醛或酮生成的烯醇79容易进攻碳正离子, 得到的偶联产物82最后失水得到所需产物并再生AlCl₃.

图式 17

图式 17.  AlCl₃催化的9-羟基呫吨与酮的偶联反应

Scheme 17.  AlCl₃-catalyzed coupling reaction of 9H-xanthen- 9-ols with ketones

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2.8   AlCl₃催化的分子间环加成反应

Diels-Alder反应是一类具有重要合成价值的有机反应, 其基本反应过程是是双烯体和亲双烯体通过[4+2]环加成形成环己烯骨架. Diels-Alder反应的立体选择性通常仅限于内环加成产物选择性, 而外环加成产物选择性较差.目前在立体和对映选择性合成领域已经有了一些进展, 可通过改变反应催化剂或高取代的前体来控制Diels-Alder反应内/外环加成产物比例. Loh及Fernández课题组^[33]分别采用实验和理论计算的方法, 研究了1, 3-二烯与α, β-烯醛的Diels-Alder反应中, 路易斯酸催化剂的种类和结构对内外环加成选择性的影响(Scheme 18).结果表明体积较小的AlCl₃在催化1, 3-二烯与α, β-烯醛的Diels-Alder反应时, 主要生成endo环化产物; 而使用体积较大的路易斯酸B(C₆F₅)₃, 则主要得到exo环合的骨架结构.

图式 18

图式 18.  路易斯酸催化Diels-Alder反应的内/外环加成选择性

Scheme 18.  endo/exo cycloaddition selectivity of Lewis acid-catalyzed Diels-Alder reactions

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近年来一些研究表明氧杂六元环也可以通过Diels-Alder环加成构建^[34]. 2017年, 鲍红丽课题组^[35]对AlCl₃催化的Oxa-Diels-Alder反应进行了详细的研究(Scheme 19). Diels-Alder反应主要是由二烯的最高己占分子轨道(HOMO)和亲二烯体(醛)的最低空分子轨道(LUMO)之间的相互作用而发生:一方面未活化醛的π_c＝o的LUMO轨道比正常的亲二烯体能级高; 另一方面, 与富含电子的二烯烃相比, 简单二烯烃的HOMO能级较低.由于能隙差较大, 两者的Diels-Alder环化过程更具挑战性.通过催化量的AlCl₃对醛的活化作用, 可显著降低醛的LUMO能级, 使得该环加成反应在80 ℃条件下即可发生得到二氢吡喃衍生物.

图式 19

图式 19.  AlCl₃催化的二氢吡喃的合成

Scheme 19.  AlCl₃-catalyzed synthesis of dihydropyrans

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含有吸电子基团的环丙烷骨架由于环张力的原因, 在三氯化铝作用下极易发生开环反应, 可利用环丙烷与醛酮的[3+2]环加成反应, 合成多种杂环骨架. 2, 3-二取代环丙烷-1, 1-二酯由于其环上所带的活性基团更多, 因此更能增加产物结构的多样性与复杂性, 为构建结构复杂的四氢呋喃环提供便捷的渠道.根据这一性质, 杨高升课题组研究了在AlCl₃催化下, 多种2, 3-二取代环丙烷-1, 1-二甲酸酯与醛或酮通过[3+2]环加成合成2, 3, 3, 4, 5-五取代四氢呋喃和(螺)四氢呋喃衍生物的反应(Scheme 20).可以通过不同电子性质的醛与反式-2, 3-二取代的环丙烷-1, 1-二甲酸二甲酯反应获得顺式-五取代四氢呋喃或反式-五取代四氢呋喃84a^[36].当使用顺式- 2, 3-二取代-1, 1-二甲酸二甲酯进行该反应时, 可以生成单一的非对映异构体五取代四氢呋喃衍生物84b^[37].将反应扩展到环状/无环脂肪族酮时, 可以顺利得到多取代的反式-(螺)四氢呋喃衍生物85^[38].基于以上工作, 通过胡椒醛和藜芦醛得到的五取代四氢呋喃84c可以进一步合成呋喃木脂素天然产物(±)-urinaligran以及(±)-virgatusin的异构体(86)^[39].

图式 20

图式 20.  AlCl₃催化的2, 3-二取代环丙烷-1, 1-二甲酯的环加成反应

Scheme 20.  AlCl₃-catalyzed cycloaddition reaction of 2, 3- disubstituted cyclopropane1, 1-dicarboxylates

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除了醛酮类, 在AlCl₃存在下, 环丙烷二酯也可与含有硫羰基的结构发生环加成反应. 2017年Werz课题组^[40]报道了在温和的条件下AlCl₃催化1, 1-环丙烷二甲酸二甲酯与硫酮的[3+2]环加成反应得到多取代四氢噻吩89 (Scheme 21).各种取代的1, 1-环丙烷二甲酸二甲酯与硫酮均可完成这种转化, 收率最高可达99%.在类似的条件下, 硒酮也可以成功地转化为多取代四氢硒吩衍生物.值得一提的是, 如果将硫羰基与环丙烷结构连接在同一个分子内, 还可以通过该方法构建硫桥[n.2.1]双环体系91.作者推测这些转化主要是由于AlCl₃与酯基的络合作用促进了环丙烷骨架的开环, 完成了上述的环加成反应.

图式 21

图式 21.  AlCl₃催化的四氢噻吩的合成

Scheme 21.  AlCl₃-catalyzed synthesis of tetrahydrothiophenes

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2.9   AlCl₃促进的氰基化反应

2016年, 康彦彪课题组^[41]报道AlCl₃促进C(sp³)—C(sp²)键断裂脱酰基, 实现酮和醛的氧化胺化得到脂肪族与芳香族氰衍生物93的反应(Scheme 22).该反应以廉价易得的NaNO₂为氧化剂和氮源, 避免了剧毒氰化物, 并且反应条件温和, 顺利得到含芳基、杂芳基、烷基和烯基的腈.通过动力学同位素效应和控制实验, 他们认为反应在AlCl₃存在下, 醛或酮与亚硝基反应得到中间体94, 并迅速异构化为中间体95, 通过三氯化铝与氧的配位活化分子使C—C键断裂得到氰衍生物93.

图式 22

图式 22.  AlCl₃促进的氰类衍生物的合成

Scheme 22.  Synthesis of nitriles promoted by AlCl₃

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2.10   AlCl₃促进的串联反应

含氟基团可以极大地影响药物分子的物理、化学和生物特性从而增强药物代谢稳定性和选择性, 在现代生物有机化学中受到越来越多的关注.利用廉价易得的三氟乙酸及其钠盐与酸酐作为三氟甲基来源进行三氟甲基化, 是合成三氟甲基化合物的一种有效的方法. 2018年, 翁志强课题组^[42]报道了吡咯烷酮与三氟乙酸酐之间由AlCl₃促进的串联反应.通过三氯化铝辅助下的三氟乙酰化、亲核氯化及消去等过程, 得到了结构多样的1-氯-2, 2, 2-三氟乙基取代吡咯烷酮98 (Scheme 23).并完成了产物的克级制备.对于反应机理, 作者认为AlCl₃促进了三氟乙酰基正离子100产生以及2-吡咯烷酮的烯醇式中间体99的酰基化, 得到的中间体101经过去质子得到了三氟乙酰基2-吡咯烷酮衍生物102.随后, AlCl₃通过活化羰基促进了氯化反应的进行, 最后通过消去AlCl₂OH得到1-氯-2, 2, 2-三氟乙基取代吡咯烷酮98.

图式 23

图式 23.  AlCl₃促进的1-氯-2, 2, 2-三氟乙基取代吡咯烷酮的合成

Scheme 23.  Synthesis of 1-chloro-2, 2, 2-trifluoroethylidene- substituted pyrrolidones promoted by AlCl₃

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2.11   AlCl₃催化的多组分反应

多组分反应可以实现快速大量地合成许多结构复杂多样的化合物并建立相应的化合物库, 因此, 多组分反应越来越成为合成化学的重要工具而受到化学合成界的广泛关注和重视. Passerini反应主要通过醛、异腈和羧酸或者醇合成α-酰氧基酰胺或者α-烷氧基酰胺^[43]. 2015年, 汪君课题组^[44]报道了AlCl₃催化异氰、肉桂醛和醇生成α-烷氧基-β, γ-烯酰胺衍生物108的O-烷基化的Passerini反应(Scheme 24).值得一提的是, 该反应中醇既是反应底物又是反应溶剂.各类醇类均可提供相应的功能性α-烷氧基-β, γ-烯酰胺衍生物.在底物普适研究时发现, 肉桂醛衍生物芳环上取代基的电子性质对产率有较大影响:供电子基团较吸电子基团产率更高.在AlCl₃催化下, 肉桂醛与醇反应生成羰基化合物109, 并失去一个水分子.随后, 异氰进攻羰基化合物109的羰基碳生成中间体110.最后, 由中间体110水解生成的111容易异构化生成α-烷氧基-β, γ-烯酰胺108a.

图式 24

图式 24.  AlCl₃催化的α-烷氧基-β, γ-烯酰胺的合成

Scheme 24.  AlCl₃-catalyzed synthesis of α-alkoxy-β, γ-enamides

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4-芳基-NH-1, 2, 3-三唑通常使用硝基烯烃与NaN₃缩合得到.然而, 硝基烯烃的不易获得性一直限制着三唑结构的合成. 2016年, 陈云峰课题组^[45]报道了一种由AlCl₃催化的芳香醛、硝基烷烃和NaN₃三组分缩合反应得到4-芳基-NH-1, 2, 3-三唑的方法, 并表现出对多种官能团的优良耐受性(Scheme 25).与前人的工作相比, 该方法除了反应原料容易获得外, 还避免了硝基烯烃中间体的制备与分离, 从而提高了反应收率与普适性.控制实验研究表明, AlCl₃通过激活硝基与醛形成硝基烯烃中间体, 进一步活化硝基与叠氮化钠环化形成三唑结构.

图式 25

图式 25.  AlCl₃催化的4-芳基-NH-1, 2, 3-三唑的合成

Scheme 25.  AlCl₃-catalyzed synthesis of 4-aryl-NH-1, 2, 3- triazoles

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2.12   AlCl₃促进的聚合反应

除了能活化羰基氧以外, 醚类的氧原子也可被三氯化铝活化. 2012年, Faust课题组^[46]报道了H₂O/AlCl₃· R₂O共引发剂体系引发异丁烯(IB)的聚合反应, 可高选择性地将其转化为含有exo-端烯的聚异丁烯114, 并证实了使用异丙醚(ⁱPr₂O)时异丁烯的转化率最高(Scheme 26).当分别加入AlCl₃和二烷基醚时, 仅能得到三取代烯基为主的常规聚异丁烯115.机理研究表明, 水与AlCl₃·R₂O络合物112反应生成H⁺AlCl₃OH^-, 同时释放二烷基醚. H⁺AlCl₃OH^-引发聚合反应生成含有外烯烃的聚异丁烯114, 并再生H⁺AlCl₃OH^-完成循环.当中间体116生成PIB-Cl (117)与AlCl₂OH时, 由于AlCl₂OH导致共引发剂的整体失活, 从而使循环终止.

图式 26

图式 26.  AlCl₃·R₂O与水共引发的异丁烯聚合反应

Scheme 26.  Polymerization of isobutylene initiated by AlCl₃· R₂O and H₂O

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2.13   AlCl₃促进的其他反应类型

2015年, 毛金成课题组^[47]报道了一种以二叔丁基过氧化物(DTBP)为氧化剂, N, N-二甲基甲酰胺为底物, 以磺酰肼为硫源, 通过AlCl₃促进体系合成S-芳基硫代氨基甲酸酯120的方法(Scheme 27).提出了AlCl₃促进磺酰肼脱氢脱氧的机理:首先, DTBP在加热时产生叔丁氧基自由基121, 可吸收N, N-二甲基甲酰胺的氢自由基生成酰基自由基122.在AlCl₃的作用下, 苯磺酰肼中依次失去氢、氧原子以及N₂, 形成芳基二硫化物123.酰基自由基122与芳基二硫化物123或硫醚苯硫基自由基124发生反应, 形成产物S-芳基硫代氨基甲酸酯120a并产生另一个硫自由基124, 继续进行下一步的反应.

图式 27

图式 27.  AlCl₃促进的S-芳基硫代氨基甲酸酯的合成

Scheme 27.  AlCl₃-promoted synthesis of S-aryl thiocarbamates

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3.   对氮的活化作用

3.1   AlCl₃催化的加成反应

2014年, 徐凡课题组^[48]在他们研究靛红3-位亲核加成反应工作的基础上, 利用AlCl₃催化2-甲基吡啶与靛红的加成反应, 高效地合成了3-羟基-3-氮杂芳基吲哚-2-酮127 (Scheme 28).同时他们对这种方法的高效性和通用性做了相关研究, 发现无论靛红苯环上的取代基是吸电子基团还是供电子基团, 反应都可以顺利地进行.为了深入地了解AlCl₃催化该反应的实质, 他们利用原位核磁共振的方法对AlCl₃与2-甲基吡啶相互作用前后分子内特征质子的化学位移变化进行跟踪, 结果表明AlCl₃与2-甲基吡啶中的N原子发生了有效络合.结合该实验结果与相关文献, 他们认为AlCl₃与2-甲基吡啶中的氮配位生成活性中心128, 活化甲基C—H键. C—H键断裂形成的中间体129的双键端基碳进攻靛红的酮羰基, 得到的中间体130中的Al—O键断裂得到产物3-羟基-3-氮杂芳基吲哚-2-酮127a, 释放出的AlCl₃进入下一个催化循环.值得一提的是, 活性中心129通过与靛红羰基的配位还起到了活化了靛红羰基的作用.

图式 28

图式 28.  AlCl₃催化的3-羟基-3-氮杂芳基吲哚-2-酮的合成

Scheme 28.  AlCl₃-catalyzed synthesis of 3-azaarene-substituted 3-hydroxy-2-oxindoles

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3.2   AlCl₃催化的环化反应

2016年, 李月明课题组^[49]报道了一种AlCl₃催化的N-烯丙基对甲苯磺酰胺通过氮杂Prins环化反应合成反式-2-取代-4-卤代哌啶133的方法(Scheme 29).他们发现以AlCl₃为催化剂, 氯、溴、碘三甲基硅烷为卤化物源, N-烯丙基对甲苯磺酰胺与醛类的氮杂Prins环化可以很容易实现, 从而获得高收率和非对映选择性的反式卤代哌啶.然而使用三氟化硼为氟源时, 由于氟离子的体积很小, 在氟化物攻击反应中间体的过程中, 氟离子的非对映选择性很差.值得一提的是, 当使用丁烯-1-醇进行Prins环化时, 得到了高非对映选择性和收率的顺式4-卤代吡喃.他们认为氮杂-Prins环化的反式选择性可能归因于Ts和R基团之间的空间排斥作用.由于这种排斥作用, AlCl₃通过与氮配位并与醛反应得到中间体134.氮杂-Prins环化通过六元环过渡态135进行, Ts基团在平伏位置, R基团在轴向位置, 卤化物阴离子从平伏方向进攻, 致使反式卤代哌啶133a为主要产物.

图式 29

图式 29.  AlCl₃催化的反式-2-取代-4-卤代哌啶的合成

Scheme 29.  AlCl₃-catalyzed synthesis of trans-2-substituted- 4-halopiperidines

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3.3   AlCl₃促进的(杂)芳基化反应

2012年, Pal课题组^[50]报道了一种AlCl₃促进2, 3-二氯代喹喔啉(杂)芳基化的反应(Scheme 30).通过调控加入的芳基化试剂的种类及比例可以控制反应生成单(杂)芳基喹喔啉137、对称型和非对称型2, 3-二(杂)芳基喹喔啉138, 139.值得注意的是, 这是首例使用AlCl₃催化实现喹喔啉(杂)芳基化的方法, 并且由于(杂)芳基喹喔啉上氯原子的存在, 还可以进行其它转化, 如Sonogashira偶联等.通过对反应机理的研究, (杂)芳基化反应始于AlCl₃对2, 3-二氯喹喔啉的一个氮原子活化得到中间体140, 然后芳烃或异芳烃对活化后的亚胺正离子亲核加成得到中间体141, 最后释放AlCl₃, 得到所需的产物137.同样, AlCl₃与另一个氮原子的配位促进了2, 3-二(杂)芳基喹喔啉138, 139的形成.

图式 30

图式 30.  AlCl₃促进的2, 3-二取代喹喔啉的合成

Scheme 30.  Synthesis of 2, 3-disubstituted quinoxaline promoted by AlCl₃

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2013年, 该课题组^[51]继续报道了AlCl₃促进的2-氯代-3-炔基-喹喔啉和芳烃之间的芳基化反应(Scheme 31).该方法为2-(2, 2-二芳基乙烯基)-3-芳基喹喔啉144的合成提供了一种直接的一步合成方法.虽然该方法仅适用于含有强供电子基的活性芳烃, 但反应条件温和, 且反应时间较短.此外, 该方法不需要使用昂贵的过渡金属催化剂或有机金属试剂.对于反应机理, 他们认为AlCl₃与2-氯代-3-炔基-喹喔啉的氮原子进行配位得到中间体145, 从而促进芳烃对炔基的亲核进攻, 由此得到的中间体146通过AlCl₃离去得到中间体147, 最后通过AlCl₃与第二个氮原子配位促进了芳烃对相邻碳的进攻得到2-(2, 2-二芳基乙烯基)-3-芳基喹喔啉144a.

图式 31

图式 31.  AlCl₃促进的2-(2, 2-二芳基乙烯基)-3-芳基喹喔啉的合成

Scheme 31.  Synthesis of 2-(2, 2-diarylvinyl)-3-arylquinoxalines promoted by AlCl₃

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3.4   AlCl₃催化的插入反应

2015年, Kambe课题组^[52]报道了AlCl₃催化异腈化物插入次磺酰胺148的氮-硫键合成异硫脲150的反应(Scheme 32).在探究的一系列异腈底物中, 芳香族及苄基异腈的反应效果最好, 最高可达93%, 而对于脂肪族异腈, 收率不佳.由于AlCl₃催化的异腈化物插入次磺酰胺类化合物的反应途径尚不清楚, 他们提出了一种可能的机理:次磺酰胺中的氮原子与AlCl₃配位得到配合物151, 从而激活N—S键.异腈基通过进攻151的硫原子, 生成硫代异腈152与中间体153, 两者进一步反应生成异硫脲150.该方法为异硫脲的合成提供了一种简便的方法.

图式 32

图式 32.  AlCl₃催化的异硫脲的合成

Scheme 32.  AlCl₃-catalyzed synthesis of isothioureas

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3.5   AlCl₃促进的串联反应

2019年, Hachiya课题组^[53]报道了AlCl₃促进连炔亚胺与三甲基硅氧基烯的串联1, 4-加成反应和1, 6-加成反应, 合成了多种烯基亚胺基环丁烯酮156 (Scheme 33).对于反应机理, 他们认为:首先三甲基硅氧基烯的β碳与AlCl₃活化的连炔亚胺157发生1, 4-加成并经过分子内环合得到中间体158, 从中间体158中脱去铝盐得到炔基亚氨基环丁烯酮159, 随后, 炔基亚氨基环丁烯酮159与三甲基硅氧基烯发生1, 6-加成反应并通过与水发生质子化反应, 得到产物烯基亚氨基环丁烯酮156.值得一提的是, 烯基亚胺基环丁烯酮可以通过热重排生成顺式β-内酰胺与反式β-内酰胺.

图式 33

图式 33.  AlCl₃促进的烯基亚胺基环丁烯酮的合成

Scheme 33.  Synthesis of alkenyl iminocyclobutenones promoted by AlCl₃

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4.   对硫的活化作用

由于低价态的含硫基团(硫醚、硫醇、硫酚等)属于软碱, 因此三氯化铝对含硫基团的活化报道较少, 能够活化的含硫结构主要集中在硫羰基(如硫酰胺、硫氰酸酯等)这一变形能力较差的结构.

4.1   AlCl₃促进的加成反应

硫代酰胺与酰胺相比提高了刚性和稳定性, 可被用作对水敏感的酰胺键的等位替代物.并且硫代酰胺类化合物在氮原子和硫原子处具有明显的亲核性^[54], 可以被用作合成具有重要意义的化合物骨架如苯并噻唑^[55]等的起始原料. 2016年, Nair课题组^[56]报道了以环己烷为溶剂, 在AlCl₃促进下, 以芳基异硫氰酸酯和富电子(异)芳香族化合物为原料, 进行傅克硫酰化反应(Scheme 34).在底物普适性研究时发现, 当异硫氰酸酯上带有吸电子基时, 产物收率更高, 并且在与异芳烃反应时, 与芳烃体系相比, 反应速度更快, 产物收率更高, 其中呋喃的收率比吡咯略高.他们提出了一个合理的反应机理: AlCl₃与异硫氰酸芳基的硫原子配位生成络合物163, 从而增加了碳中心的亲电性, 使其受到富电子(异)芳香族化合物的进攻, 产生的中间体164将失去质子, 重新获得芳香性, 随后在水的参与下中间体165经过异构化得到硫代酰胺162a.

图式 34

图式 34.  AlCl₃促进的硫代酰胺的合成

Scheme 34.  Synthesis of thioamides promoted by AlCl₃

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4.2   AlCl₃催化的环化反应

2018年, 董志兵课题组^[57]报道了一种利用二甲基二硫代氨基甲酸钠合成2-巯基苯并噻唑、苯并噁唑及苯并咪唑衍生物168(或者169)的方法(Scheme 35).对于带有不同电子性质取代基的氨基硫醇、氨基苯酚及二胺类衍生物等双功能分子, 都可得到中等及良好的收率, 使得该方法成为制备2-巯基苯并杂环化合物的一种简便、实用的方法.他们推测反应通过AlCl₃与二甲基二硫代氨基甲酸钠的硫羰基部分配位得到中间体170, 增强了其硫羰基碳接受电子的能力, 随后双功能分子的氨基进攻硫羰基, 生成的二甲基苯基硫脲171通过分子内环化反应并脱去二甲胺生成目标产物168a.当使用邻二胺为底物时, 产物主要以环硫脲169的形式存在.

图式 35

图式 35.  AlCl₃催化的2-巯基苯并杂环的合成

Scheme 35.  AlCl₃-catalyzed synthesis of 2-mercapto benzoheterocycles

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5.   对π键的活化作用

如上所述, AlCl₃可通过与C＝Y (Y＝O, N, S等)的孤对电子形成配合物增强底物活性, 从而促进亲核试剂对带正电荷的碳的亲核进攻.可以将类似的概念推广到碳碳不饱和键(π-电子), AlCl₃可以选择性地激活碳碳双键或叁键, 从而诱导亲核试剂与双键或叁键之间的反应^[58].

硅氢化反应是一个不可缺少的方法来构建硅碳键, 大多数的方法涉及与单硅烷的反应, 如氯二甲基硅烷、苯基二甲基硅烷、三(三甲基硅基)硅烷等^[59].常用的含铝催化剂有二氯乙基铝和三乙基铝等^[60]. 2010年, Tanaka课题组^[61]报道了AlCl₃催化的炔烃与五甲基二硅烷的硅氢化反应(Scheme 36).结果表明当使用分子内叁键的二取代炔烃时, 得到E构型产物, 而使用端炔时则得到Z构型产物.他们认为AlCl₃通过形成π络合物175激活炔烃, 硅烷上的氢负离子会从相反的方向进攻缺电子的叁键, 由此生成的中间体176的乙烯基与五甲基二硅烷阳离子之间发生偶联反应得到氢硅化产物174a.

图式 36

图式 36.  AlCl₃催化的炔烃的氢硅化反应

Scheme 36.  AlCl₃-catalyzed hydrosilylation of alkynes

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5.   总结与展望

总结了近10年来, 三氯化铝作为催化剂或促进剂通过对含卤素、氧、氮、硫原子化合物及π键的活化完成的多种新型的有机转化, 并结合三氯化铝的结构对相关的反应机制进行了解释和讨论.鉴于三氯化铝廉价易得、反应温和及活化位点多等特点, 这些反应或将在合成相关的药物活性分子、中间体骨架以及材料分子中得到广泛应用.然而目前一些反应中三氯化铝用量远大于底物用量, 催化效率方面有待提升.并且三氯化铝促进的某些转化机理并未得到相应实验证实, 许多新型反应如AlCl₃与助催化剂与载体、离子液体共同使用也有待化学家们的进一步探索和开发.可以预见, 随着三氯化铝应用方式的不断扩展, 以及三氯化铝与助催化剂共同使用促进的催化性能改善, 必将推动三氯化铝应用领域的不断发展.

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