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• 多金属氧酸盐(Polyoxometalates，POMs)是早期过渡金属氧阴离子团簇，是一类由处于高氧化态的早期过渡金属离子，例如钼(Mo^VI)、钨(W^VI)和钒(V^V)等与氧化阴离子通过自组装桥接而成的多核金属-氧阴离子^{[1, 2]}。POMs有两种类型，即只包含d⁰区金属阳离子和氧化物阴离子的同多化合物和多包含一种或多种p、d、f区原子的杂多化合物。杂原子可位于POMs结构中，也可位于结构表面，已发现的杂多酸结构类型有Linqvist型、Keggin型、Wells-Dawson型、Preyssler型、三缺位Keggin衍生的Sandwich复合型、三缺位Wells-Dawson衍生的Sandwich复合型、双Keggin型等(图 1)^[3]。POMs有两大突出优点，其一是可以改变其极性、氧化还原电势、表面电荷分布、大小形状和酸度等^[4]，以利于其与生物大分子识别和反应；其二是有合理且可重现的合成方法可用于d或p区离子取代POMs中的一个或多个d⁰早期过渡金属阳离子，也可将有机基团与它共价键合或与有机高分子材料结合，提高其稳定性和应用范围。基于以上优点，POMs被广泛应用于生物医学领域^[5]的癌症治疗^[6]、抗菌^[7]、抗糖尿病^[8]、酶抑制剂^[9]以及用作催化剂^[10]等。由于现存的抗病毒药物价格昂贵，且病毒易发生突变进而产生耐药性，所以像杂多酸这种易合成且成本较低的潜在抗病毒药物引起了研究者的广泛兴趣。20世纪70年代，有文献报道5-钨酸铵对鼠流感病毒感染过程中的RNA依赖的DNA聚合酶具有显著的抑制作用^[11]，之后有关杂多酸抗病毒的研究迅速兴起。目前，多酸化合物抗病毒相关的综述较少，本文主要介绍其在抗艾滋病毒(HIV)、抗流感病毒(FluV)、抗肝炎病毒以及抗其他病毒谱的体内体外研究进展，并总结了其主要的抗病毒机制，最后分析了其用于抗新冠病毒的可行性。

  图 1

  

  图 1.  八个代表性POM结构族的球棒模型图

  A：Linqvist型；B：Keggin型；C：Wells-Dawson型；D：Preyssler型；E：三缺位Keggin衍生的Sandwich复合型；F：三缺位Wells-Dawson衍生的Sandwich复合型；G：双Keggin型；H：[NaSb₉W₂₁O₈₆]^18-(HPA-23)^[3]

  Figure 1.  Ball-and-stick drawings of 8 representative structural families of POMs

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  1.   多金属氧酸盐体外抗病毒活性

  多酸化合物用于抗病毒的研究历经50多年，尤其在20世纪80、90年代是其被发现具有抗多种病毒活性的高峰时刻。近年来，研究者们对杂多酸抗病毒的研究集中于抗HIV、抗FluV、抗肝炎病毒等方面，表 1列出了近年来的相关研究结果^[12~19]。

  表 1

  

  表 1  多金属氧酸盐体外抗病毒活性

  Table 1.  In vitro antiviral activities of polyoxometalates

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  化合物结构	细胞类型	病毒种类	EC50	CC50	参考文献
  K5[SiVW11O40]	MOLT-4	HIV-1	0.30μmol/L	45.6μmol/L	[12]
  K7[BVW11O40]	MOLT-4	HIV-1	0.03μmol/L	47.4μmol/L	[12]
  [Et2NH2]7[PTi2W10O40]	MOLT-4	HIV-1	2μmol/L	＞100μmol/L	[12]
  [Pri2NH2]5[PTiW11O40]	MOLT-4	HIV-1	2μmol/L	＞100μmol/L	[12]
  [PriNH3]6H[PTi2W10O38(O2)2]H2O	MOLT-4	HIV-1	0.3μmol/L	＞100μmol/L	[12]
  K10Na[(VO)3(SbW9O33)2]·26H2O	MOLT-4	HIV-1	0.14μmol/L	41.9μmol/L	[12]
  K11H[(VO)3(SbW9O33)2]·27H2O	MOLT-4	HIV-1	0.03μmol/L	45.9μmol/L	[12]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	MT-4	HIV-1	3.2μg/mL	325.7μg/mL	[13]
  K7[α1-P2W17(NbO2)O61]	PBMC	HIV-1	0.78μmol/L	46μmol/L	[14]
  K7[α2-P2W17(NbO2)O61]	PBMC	HIV-1	0.81μmol/L	74μmol/L	[14]
  K7[α1-P2W17NbO62]	PBMC	HIV-1	0.83μmol/L	＞100μmol/L	[14]
  K7[α2-P2W17NbO62]	PBMC	HIV-1	0.17μmol/L	50μmol/L	[14]
  K6HPTi2W10O40	TZM-bl	HIV-1	0.6~484nmol/L	955.20μmol/L	[15]
  K5[SiVW11O40]	MDCK	FluV-A	8.4μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  K7[BVW11O40]	MDCK	FluV-A	11.5μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  [Et2NH2]7[PTi2W10O40]	MDCK	FluV-A	62.3μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  [Pri2NH2]5[PTiW11O40]	MDCK	FluV-A	45.2μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  [PriNH3]6H[PTi2W10O38(O2)2]H2O	MDCK	FluV-A	5.6μmol/L	＞400μmol/L	[12]
  K10Na[(VO)3(SbW9O33)2]·26H2O	MDCK	FluV-A	1.75μmol/L	229.2μmol/L	[12]
  K11H[(VO)3(SbW9O33)2]·27H2O	MDCK	FluV-A	4.6μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	MDCKMDCK	FluV-AFluV-B	7.4μg/mL11.2μg/mL	426.2μg/mL475.2μg/mL	[13]
  K15H2[Pr(BW9W2O39)2]·28H2O	MDCK	FluV-A	＜4.0μg/mL	＞480μg/mL	[16]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	HepG2	HBV	11.4μg/mL	1784μg/mL	[13]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	HepG2	HBV	-	174μmol/L	[17]
  [K4(H2O)8Cl][K4(H2O)4PTi2W10O40]NH2OH	HepG2	HBV	HbeAg：54μmol/L；HBsAg：61μmol/L；HBVDNA：2.66μmol/L	515.2μmol/L	[18]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	Huh7.5.1	HCV	0.8μmol/L	119μmol/L	[19]

  由表 1可以看出，钛、钒、铌取代的化合物表现出了较低的化合物毒性和较高的抗病毒活性，且铌取代的硅钨酸Cs₂K₄Na[SiW₉Nb₃O₄₀]·H₂O(PM-12)具有广谱抗病毒活性。Inouye等^[20]于1990年首次发现K₇[PTi₂W₁₀O₄₀](PM-19)具有抗HIV活性，但是由于其具有很高的化合物毒性，后人致力于对其进行结构修饰以降低化合物毒性，其中有机侧链的引入大大降低了细胞毒性。Wang等^[21]使用PM-19作为先导化合物通过水热法合成了一系列吡啶鎓杂多酸A₇PTi₂W₁₀O₄₀，其中有机胺作为阳离子部分。以TZM-bl细胞为试验对象，PM-19的TD₅₀(半数中毒剂量)为9.34±0.32 nmol/L，而A₇PTi₂W₁₀O₄₀系列化合物TD₅₀均大于18.93±1.48nmol/L，说明其化合物毒性降低；A₇PTi₂W₁₀O₄₀系列杂多酸抗HIV-1病毒的IC₅₀值在0.20~38.67 nmol/L范围，说明对HIV-1病毒具有较高的抑制活性，他们推测阳离子有机胺部分发挥了很大的抗病毒作用。研究还发现，吡啶鎓阳离子2、4、6位置是甲基时，活性会大大增加；吡啶鎓离子带有羰基，或3位上连有酰胺，或N原子连接苄基都会大大提高抗HIV活性，这也为以后设计出高活性低毒性的多酸化合物提供了合成思路。Flütsch等^[22]合成并研究具有28种不同有机侧链的Keggin和Dawson型的杂多酸，以评估侧链对抑制性能的影响，结果表明，引入丁基侧链的化合物抑制HIV蛋白酶的作用最强。由于大多数抗病毒药物较昂贵，且长期服用之后病毒会对其产生耐药性，每天必须多次以高剂量给药，所以POMs与目前的抗艾滋病药物相比具有很大的经济优势，因为它们可以通过简单的步骤合成出来，且大量细胞试验证明了其抗病毒活性，所以多酸化合物有望筛选成为抗病毒先导化合物。

  2.   多金属氧酸盐体内抗病毒活性

  众所周知，候选药物的研究与开发除了要进行体外试验证明其有效性和选择性外，还必须要结合体外实验结果进行体内试验，必须要确定该化合物在体内的有效性和无毒性。Moskovitz等^[23]于1988年首次在人体内实验发现聚阴离子HPA-23具有抗HIV活性，但是大剂量给药时有很大的副作用，便停止对志愿者治疗。后续研究者们对杂多酸体内抗病毒研究大大减少，而近年来有关其体内抗病毒研究大都针对于FluV。Shigeta等^[24]合成了杂多化合物(PriNH₃)₆H[PTi₂W₁₀O₃₈(O₂)₂·H₂O](PM-523)并研究其抗流感病毒H1N1的活性。对BALB/c小鼠进行病毒感染，通过鼻内给药途径，以1:16的PM-523和利巴韦林组合给药，结果显示比单独使用每种化合物具有更低的EC₅₀和EC₇₀，9d后小鼠的存活率高达80%，而PM-523与利巴韦林单独给药组，存活率分别为50%和60%。利巴韦林和PM-523的组合有望对FluV表现出累加或协同的抗病毒作用，推测因为这两种化合物对病毒感染周期的抑制机制不同而增加了抗病毒活性。PM-523主要抑制FluV包膜和细胞膜的融合，而后者主要抑制核苷代谢。

  Liu等^[25]合成了混合价态的稀土杂多蓝Ce₂H₃[BW₉W₂Mn(H₂O)O₃₉]·12H₂O(HPB-2)，其中9个钨原子是正六价，2个是正五价。对昆明种小鼠进行流感病毒FM1感染，通过口服和腹腔注射给药，抗病毒结果ED₅₀分别是：口服给药为26.4mg/kg，腹腔注射为1.45mg/kg；急性毒性结果LD₅₀分别是：口服给药为636mg/kg，腹腔注射为4129mg/kg；累积毒性结果LD₅₀分别是：口服给药为351mg/kg，腹腔注射为2500mg/kg。由此可知，HPB-2在体内具有明显的抗FluV活性，腹腔注射给药途径优于口服。小鼠肺部病理结果显示，未经治疗组肺部表现出严重的病理变化，肺部大部分坏死，有暗紫色斑点；而用HPB-2治疗的小鼠即使在大剂量给药下肺部也无明显变化。Liu等^[16]合成了一系列镧系元素取代的化合物，在进行细胞试验后发现，含镨(Pr)元素的化合物K₁₅H₂[Pr(BW₉W₂O₃₉)₂]·28H₂O具有较高的抗FluV活性，之后用其对FluV感染的BALB/c小鼠进行抗病毒研究，通过口服和腹腔注射给药，治疗指数(TI=LD₅₀/ED₅₀)分别为117.5和218，由此可知此化合物具有一定的体内抗FluV活性，且腹腔注射给药途径优于口服。Qi等^[26]证实了PM-12具有抗乙型肝炎病毒(HBV)活性，他们以蒸馏水和阿德福韦作为对照，以转基因小鼠为实验对象，实验组中PM-12可显著降低HBV表面抗原和DNA水平，28d后血清HBV DNA下降98%，从基线时的4.3log₁₀copies/mL降至治疗后的2.5 log₁₀copies/mL，并且相同剂量下的抑制率高于阿德福韦，且在转基因小鼠模型中没有发现细胞毒性反应。停药后第7天，各组HBV复制水平略有升高，但实验组升高水平最低(图 2)。

  图 2

  

  图 2.  PM-12和阿德福韦对HBV转基因小鼠的影响^[26]

  (a)肝细胞内HBV RNA；(b)血清HBV DNA；(c)转基因小鼠体重

  Figure 2.  Effects of PM-12 and ADV on HBV-transgenic mice^[26]

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  尽管几十年来已经有几百个多酸化合物进行过体外试验，但是进行体内试验的化合物却很少，推测可能因为某些杂多酸盐在生理pH环境下稳定性不高，易降解成未知化合物进而带来肾脏毒性^[5]。所以未来需要进行更复杂的体内药理学研究，包括长期暴露于各种POMs剂量，以及频繁监测毒性标志物，才能将其进一步用作潜在的新一代抗病毒药物。

  3.   多金属氧酸盐的抗病毒机制

  近年来许多研究者从病毒感染周期作用靶点入手，致力于多酸化合物抗病毒机制研究。只有了解其作用机制，才能对多酸化合物进行结构修饰，降低其体内毒性。Yamamoto等^[27]对硅钨酸抗HIV作用机理的研究表明，它们抑制与HIV相关的逆转录酶的活性，并抑制了HIV-1病毒体与细胞的结合。推测在病毒包膜中它们可能占据与细胞表面相互作用所需的位点。这为后续抗病毒机制探究提供了一种思路。Deborah等^[14]利用分子对接模型试验发现，多酸化合物与HIV-1蛋白酶“铰链”区域上的阳离子口袋覆盖活性位点结合(图 3)。动力学研究发现，每个HIV-1P同型二聚体结合2个POM，并在0.1和1.0mol/L NaCl中具有高亲和力(K_i分别为1.1±0.5nmol/L和4.1±1.8nmol/L)，且抑制作用是非竞争性的。Shigeta等^[12]对病毒感染的时间过程分析试验表明化合物在早期感染就抑制病毒，他们推测其抑制病毒对细胞的吸附与侵入。结合抑制试验推测化合物与病毒gp120(HIV壳膜蛋白)结合并干扰gp120与其受体之间的相互作用，从而抑制感染细胞和未感染细胞之间的合胞体形成。Wang等^[15]将多酸化合物与MT-4细胞共孵育，并用与D1域结合的抗CD4 RPA-T4抗体对细胞进行染色，荧光激活细胞分选仪(FACS)分析表明，K₆HPTi₂W₁₀O₄₀以浓度依赖型方式抑制荧光强度。表面等离振子共振测定和流式细胞仪分析表明，PT-1阻断了CD4受体中的gp120结合位点，多酸化合物阻断了CD4受体中主要结合域CD1与gp120的结合，其直接与gp41 N-端七肽重复序列结合，从而中断gp41的核心束形成。由此可见，多酸化合物抗HIV病毒主要发生在病毒吸附细胞阶段(图 4)。

  图 3

  

  图 3.  POM末端和桥接氧与HIV-1P“铰链区”的赖氨酸侧链形成氢键^[14]

  Figure 3.  The POM terminal and bridging oxygens form hydrogen bonds to the lysine side chains of the HIV-1P "hinge region"^[14]

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  图 4

  

  图 4.  POM抑制病毒与细胞的吸附过程

  Figure 4.  The POMs inhibited the adsorption process of viruses and cells

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  Shigeta等^[28]研究发现，多酸化合物抑制流感病毒A对鸡红细胞的溶血作用，也抑制了十八酰罗丹明B标记的病毒与细胞结合后的荧光猝灭，这表明这些多金属酸盐抑制了流感病毒包膜与细胞膜的融合。Hosseini等^[29]发现，磷钨酸显著抑制流感病毒血凝并最终将血凝素(HA)滴度降为零，因为HA在病毒导入宿主细胞的过程中扮演了重要角色，这大大减少了HA三聚体与负责病毒附着第一阶段的细胞受体的结合，进而抑制了流感病毒的感染，推测杂多酸的负电荷很可能在其结合抑制特性中起重要作用。他们还研究了该化合物对抗体与病毒膜糖蛋白结点结合的抑制作用，结果表明其在一定程度上可以抑制糖蛋白纽结与抗体之间的相互作用。

  POMs不仅可以抑制HBV DNA复制和RNA转录，而且可以抑制HBV抗原的分泌。Zhang等^[17]发现，多酸化合物以浓度和时间依赖型方式抑制培养基中的HBV DNA、乙肝表面抗原和乙肝表面e抗原，且与抑制抗原的分泌相比，有效抑制HBV DNA需要更低的化合物浓度。他们推测该化合物作用于输出的病毒体外部蛋白壳，化合物可能阻断含有HBV的核衣壳的分泌或破坏含有HBV DNA的核衣壳的稳定性。由于多酸化合物结构类型较复杂，所带电荷也不尽相同，所以后续可以研究多酸化合物结构组成与抗病毒机理的关系。

  4.   多金属氧酸盐的抗病毒谱

  近年来，一些抗HIV、FluV的多酸化合物被发现具有抗其他病毒谱的作用。寨卡病毒(ZIKV)是一种新型的传染性病毒病原体，它是一种包膜的正链RNA病毒，属于黄病毒科，主要由埃及伊蚊传播，与成人严重的胎儿脑畸形和麻痹性格林-巴雷综合征相关^[30]。Francese等^[31]对三种杂多酸(Anderson-Evans型[TeW₆O₂₄]^6-、Keggin型[TiW₁₁CoO₄₀]^8-、[Ti₂PW₁₀O₄₀]^7-)的抗ZIKV活性进行研究，结果表明，EC₅₀都是微摩尔级别(0.63~2.52 μmol/L)，三者的CC₅₀分别是210.1、97.08和大于225 μmol/L)，说明它们在抗病毒测定中使用的浓度下无毒。Keggin型PM-19通过阻碍病毒进入宿主细胞的过程以减少后代反应来抑制ZIKV感染。由于尚无针对ZIKV的特定抗病毒药，因此该杂多酸可能是开发新型高效抗ZIKV的良好起点。Dan等^{[32, 33]}发现，PM-19具有抗II型单疱疹病毒(HSV-2)的活性，为确定PM-19是否能诱导附着在细胞上的HSV-2病毒粒子脱离细胞，在4℃条件下将PM-19于病毒附着后加入到Vero细胞培养物中，用空斑法测定病毒滴度。结果显示，PM-19可抑制病毒滴度时间依赖性的降低过程，且PM-19的存在导致部分病毒粒子脱离细胞表面(图 5)。这些结果表明PM-19可抑制HSV-2穿透细胞。Qi等^[13]合成的PM-12具有抗HSV、抗FluV、抗HIV、抗HBV等多种的活性(表 2)；此外，PM-12可在微摩尔浓度级别抑制ZIKA病毒(IC₅₀=0.64μmol/L)^[34]。由此可见PM-19及PM-12是潜在的广谱抗病毒化合物。

  图 5

  

  图 5.  (a) 病毒滴度时间过程(□为细胞附着病毒滴度，○为分离病毒滴度；实线为病毒对照组，虚线为10μg/mL PM-19)；(b)PM-19浓度与病毒滴度之间的关系(□为细胞附着病毒滴度，○为分离病毒滴度)^[33]

  Figure 5.  (a)Time course of virus titers; (b)Relation between concentration of PM-19 and virus titers^[33]

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  表 2

  

  表 2  POM-12的体外抗病毒活性和细胞毒性研究^[13]

  Table 2.  Antiviral activity and cytotoxicity of POM93 in vitro^[13]

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  Virus	Cell line	EC50/(μg/mL)	CC50/(μg/mL)
  Influenza A	MDCK	7.4 ± 1.1	426.2 ± 8.7
  Influenza B	MDCK	11.2 ± 3.1	475.2 ± 6.9
  HSV-1	Vero	2.5 ± 1.3	1060.5 ± 9.3
  HSV-2	Vero	7.3 ± 1.6	1358.5 ± 8.5
  HIV-1	MT-4	3.2 ± 0.8	325.7 ± 5.4
  HBV	HepG2	11.4 ± 0.6	1784.0 ± 3.1

  5.   多金属氧酸盐抗新冠病毒的可行性

  冠状病毒是一个大型病毒家族，已知可引起感冒以及中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)等较严重疾病。2019年12月爆发的新型冠状病毒(COVID-19)疫情对公众健康造成重大威胁，世界各国研究人员致力于开发新药和疫苗控制疫情，而开发新药的前提是要知道病毒感染的机制。COVID-19感染机制为^{[35, 36]}：病毒表面刺突糖蛋白S1亚基上的受体结合域与宿主细胞表面血管紧张素转化酶2结合，导致S2亚基启动病毒与宿主的膜融合，病毒通过内体途径或细胞表面非内体途径进入细胞释放RNA，接着翻译出大型复制酶多聚蛋白，并且复制基因组RNA，其中多聚蛋白需要经过PL^pro和3CL^pro这2种酶的裂解产生能够完成病毒转录和复制的酶。新合成的基因组RNA和结构蛋白相作用组装成子代病毒粒子，通过胞吐出胞进行新一轮的感染。由于COVID-19与2003年的SARS病毒基因序列同源性高达79.5%^[37]，所以抗SARS病毒的药物有可能成为抗COVID-19的候选化合物。Shigeta等^[38]发现，K₁₀Na[(VO)₃(SbW₉O₃₃)₂]·26H₂O可在体外以微摩尔浓度抗SARS病毒。Qi等^[18]合成了[K₄(H₂O)₈Cl][K₄(H₂O)₄PTi₂W₁₀O₄₀]NH₂OH，并发现其具有明显的抗SARS病毒的活性(EC₅₀为7.08 μmol/L)。Hu等^[39]用计算机辅助分子模拟技术证明PM-19在活性位点区域与3CL^pro相互作用，具有明显的静电特性补偿调节，因此可能阻止SARS病毒表达的两种多肽的水解，可能会切断病毒复制的途径。PM-19在活性位点区域3CL^pro中与带正电的氨基残基相互作用，这使它们易于形成氢键网状结构并增加POMs/SARS-CoV 3CL^pro的稳定性。原子的电荷负载特性和静电特性是保持酶与抑制剂相互作用的非常重要的因素，在PM-19中，带负电的OTi₂为静电能相互作用做出了很大贡献，使PM-19与蛋白质受体形成相对稳定的复合物。由于COVID-19和SARS的3CL^pro蛋白在氨基酸序列上有高达96%相似度^[40]，所以PM-19具有很大的抗COVID-19可能性。目前并没有抗COVID-19的特效药被研发出来，所以具有广谱抗病毒活性的杂多酸盐有望成为抗COVID-19候选化合物。

  6.   总结与展望

  多金属氧酸盐具有很大的抗病毒活性且体内外试验表明部分化合物具有广谱抗病毒活性。但是关于POMs抗病毒的研究并没有飞跃性进展使其可以进入到临床试验，上述已合成的具有高活性低毒性的化合物至今还看不到成药性，因为它与生物大分子作用的机制并不清楚，这将大大阻碍对其活性与毒性的研究，所以未来的研究热点将是对其作用机理的深入研究。除此之外，多酸化合物动物学试验也较少。所以后续对多酸化合物的研究应该从以下方面进行：(1)对无机的POMs进行结构改造，将其与有机小分子化合物和有机高分子化合物(蛋白质、氨基酸、壳聚糖、淀粉等)连接，合成出令人满意的有机-无机抗病毒化合物；(2)研究不同种类的多酸盐与细胞的作用机制，进而设计出更有效的化合物；(3)研究多酸盐在动物体内的药效学和药物代谢动力学。如上所述，由于POMs的合成步骤简单，价格低廉，且一些高活性的杂多酸的细胞毒性很低，说明POMs并不会对正常细胞或组织产生负面影响，所以未来POMs有望在生物医学领域发挥很大的作用。

  
  
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  图 1  八个代表性POM结构族的球棒模型图

  Figure 1  Ball-and-stick drawings of 8 representative structural families of POMs

  A：Linqvist型；B：Keggin型；C：Wells-Dawson型；D：Preyssler型；E：三缺位Keggin衍生的Sandwich复合型；F：三缺位Wells-Dawson衍生的Sandwich复合型；G：双Keggin型；H：[NaSb₉W₂₁O₈₆]^18-(HPA-23)^[3]

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  图 2  PM-12和阿德福韦对HBV转基因小鼠的影响^[26]

  Figure 2  Effects of PM-12 and ADV on HBV-transgenic mice^[26]

  (a)肝细胞内HBV RNA；(b)血清HBV DNA；(c)转基因小鼠体重

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  图 3  POM末端和桥接氧与HIV-1P“铰链区”的赖氨酸侧链形成氢键^[14]

  Figure 3  The POM terminal and bridging oxygens form hydrogen bonds to the lysine side chains of the HIV-1P "hinge region"^[14]

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  图 4  POM抑制病毒与细胞的吸附过程

  Figure 4  The POMs inhibited the adsorption process of viruses and cells

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  图 5  (a) 病毒滴度时间过程(□为细胞附着病毒滴度，○为分离病毒滴度；实线为病毒对照组，虚线为10μg/mL PM-19)；(b)PM-19浓度与病毒滴度之间的关系(□为细胞附着病毒滴度，○为分离病毒滴度)^[33]

  Figure 5  (a)Time course of virus titers; (b)Relation between concentration of PM-19 and virus titers^[33]

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  表 1  多金属氧酸盐体外抗病毒活性

  Table 1.  In vitro antiviral activities of polyoxometalates

  化合物结构	细胞类型	病毒种类	EC50	CC50	参考文献
  K5[SiVW11O40]	MOLT-4	HIV-1	0.30μmol/L	45.6μmol/L	[12]
  K7[BVW11O40]	MOLT-4	HIV-1	0.03μmol/L	47.4μmol/L	[12]
  [Et2NH2]7[PTi2W10O40]	MOLT-4	HIV-1	2μmol/L	＞100μmol/L	[12]
  [Pri2NH2]5[PTiW11O40]	MOLT-4	HIV-1	2μmol/L	＞100μmol/L	[12]
  [PriNH3]6H[PTi2W10O38(O2)2]H2O	MOLT-4	HIV-1	0.3μmol/L	＞100μmol/L	[12]
  K10Na[(VO)3(SbW9O33)2]·26H2O	MOLT-4	HIV-1	0.14μmol/L	41.9μmol/L	[12]
  K11H[(VO)3(SbW9O33)2]·27H2O	MOLT-4	HIV-1	0.03μmol/L	45.9μmol/L	[12]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	MT-4	HIV-1	3.2μg/mL	325.7μg/mL	[13]
  K7[α1-P2W17(NbO2)O61]	PBMC	HIV-1	0.78μmol/L	46μmol/L	[14]
  K7[α2-P2W17(NbO2)O61]	PBMC	HIV-1	0.81μmol/L	74μmol/L	[14]
  K7[α1-P2W17NbO62]	PBMC	HIV-1	0.83μmol/L	＞100μmol/L	[14]
  K7[α2-P2W17NbO62]	PBMC	HIV-1	0.17μmol/L	50μmol/L	[14]
  K6HPTi2W10O40	TZM-bl	HIV-1	0.6~484nmol/L	955.20μmol/L	[15]
  K5[SiVW11O40]	MDCK	FluV-A	8.4μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  K7[BVW11O40]	MDCK	FluV-A	11.5μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  [Et2NH2]7[PTi2W10O40]	MDCK	FluV-A	62.3μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  [Pri2NH2]5[PTiW11O40]	MDCK	FluV-A	45.2μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  [PriNH3]6H[PTi2W10O38(O2)2]H2O	MDCK	FluV-A	5.6μmol/L	＞400μmol/L	[12]
  K10Na[(VO)3(SbW9O33)2]·26H2O	MDCK	FluV-A	1.75μmol/L	229.2μmol/L	[12]
  K11H[(VO)3(SbW9O33)2]·27H2O	MDCK	FluV-A	4.6μmol/L	＞200μmol/L	[12]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	MDCKMDCK	FluV-AFluV-B	7.4μg/mL11.2μg/mL	426.2μg/mL475.2μg/mL	[13]
  K15H2[Pr(BW9W2O39)2]·28H2O	MDCK	FluV-A	＜4.0μg/mL	＞480μg/mL	[16]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	HepG2	HBV	11.4μg/mL	1784μg/mL	[13]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	HepG2	HBV	-	174μmol/L	[17]
  [K4(H2O)8Cl][K4(H2O)4PTi2W10O40]NH2OH	HepG2	HBV	HbeAg：54μmol/L；HBsAg：61μmol/L；HBVDNA：2.66μmol/L	515.2μmol/L	[18]
  Cs2K4Na[SiW9Nb3O40]·H2O	Huh7.5.1	HCV	0.8μmol/L	119μmol/L	[19]

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  表 2  POM-12的体外抗病毒活性和细胞毒性研究^[13]

  Table 2.  Antiviral activity and cytotoxicity of POM93 in vitro^[13]

  Virus	Cell line	EC50/(μg/mL)	CC50/(μg/mL)
  Influenza A	MDCK	7.4 ± 1.1	426.2 ± 8.7
  Influenza B	MDCK	11.2 ± 3.1	475.2 ± 6.9
  HSV-1	Vero	2.5 ± 1.3	1060.5 ± 9.3
  HSV-2	Vero	7.3 ± 1.6	1358.5 ± 8.5
  HIV-1	MT-4	3.2 ± 0.8	325.7 ± 5.4
  HBV	HepG2	11.4 ± 0.6	1784.0 ± 3.1

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