C<sub>2</sub>轴手性双胍催化叶立德和不饱和吖内酯的串联反应研究

引用本文: 张敏, 李淼, 秦婷, 陈治明. C₂轴手性双胍催化叶立德和不饱和吖内酯的串联反应研究[J]. 化学通报, 2021, 84(5): 480-485. shu

Citation: Min Zhang, Miao Li, Ting Qin, Zhiming Chen. Tandem Reaction of Ylide and Unsaturated Azlactone Catalyzed by C₂-axis Chiral Biguanide[J]. Chemistry, 2021, 84(5): 480-485. shu

C₂轴手性双胍催化叶立德和不饱和吖内酯的串联反应研究

贵州师范大学化学与材料科学学院贵州省功能材料化学重点实验室贵阳 550001

通讯作者: 陈治明男, 教授, 主要从事有机合成化学研究。E-mail: czm000219@163.com

基金项目:
国家自然科学基金项目 21362006

摘要: 本文成功合成了4种基于联二萘酚骨架的手性双胍-酰胺类催化剂，并将其应用于邻羟基苯甲醛亚甲胺叶立德与不饱和吖内酯的1，3-偶极环加成和分子内串联反应。研究表明，在室温下以CHCl₃作为溶剂、轴手性胍(1b，10(mol)%)作为催化剂，反应12h，能以较好的收率(73%~88%)和较高的对映选择性(72%~86%)得到苯并吡喃衍生物。

关键词:

English

在各种杂环类化合物中，苯并吡喃类衍生物因其具有光致变色和热致变色等特性而受到关注^[1]。它也是一类具有广泛生理活性和药理活性的重要化合物^[2~4]，如具有抗炎、抗氧化^{[5, 6]}、抗菌、抗癌^{[7, 8]}等活性并是过敏性气管炎、糖尿病等多种疾病的治疗剂^{[9, 10]}。天然产物来源^[11]的苯并吡喃类衍生物较昂贵且来源有限，因此研究者们越来越重视苯并吡喃类衍生物的化学合成和性能研究。2007年，Shanthi等^[12]报道以丙二腈、水杨醛与吲哚三组分串联缩合一步反应合成了苯并吡喃衍生物2-氨基-4-(吲哚-3-基)-4H-色烯，为以后合成苯并吡喃化合物提供了很好的参考。2006年，Zhou等^[13]报道利用有机伯胺催化2-羟基苯甲醛与反-3-苯丙烯醛的反应，制备出轴手性苯并吡喃化合物。这类有机催化剂具有绿色、高效等优点^[14~18]，是目前构建苯并吡喃的有效合成方法之一。

本文首先合成了4种由羟基、酰基、胍基多种活性基团组成的基于联二萘酚骨架的催化剂，将其应用到叶立德和不饱和吖内酯的串联反应中，成功合成了一系列苯并吡喃衍生物7a~7k，取得较好的收率和较高的对映选择性。该方法操作简单，成本低，无需中间体分离纯化，是一种合成复杂苯并吡喃结构的有效路径。

1. 实验部分

1.1 仪器与试剂

超高分辨飞行时间质谱(UHRTOF LC/MS Mass Spectrometer)(Bruker公司)；X-6数字显微熔点测定仪(北京泰克有限公司)；TENSOR27傅里叶变换红外光谱仪(KBr压片，Thermo Fisher公司)；JEOLECX400MHz核磁共振谱仪(TMS为内标，美国Bruker公司)。高效液相色谱(HPLC)用大赛璐AD-H柱，使用正己烷与异丙醇作为流动相。

L-亮氨酸甲酯、乙酰基胍、邻甲苯双胍及1, 1-二苯基双胍等购于阿拉丁试剂有限公司；无水乙醇、二氯甲烷均纯化后使用。所有试剂均为分析纯级。

1.2 轴手性胍-酰胺类催化剂的合成(以1a为例)

联二萘酚骨架(R)-(+)-2, 2-二羟基-1, 1-联二萘-3, 3-二羧酸根据文献^[19]方法制备。在50mL三颈烧瓶中依次称取0.0786g(2.1mmol) (R)联二萘酚酸、0.0433g(2.1mmol) 二环已基碳二亚胺、0.0284g (2.1mmol) 1-羟基苯并三唑，加入少量无水乙醇并通入氮气，再将0.0607g (2.4mmol) 1, 1-二苯基双胍溶解于少量无水乙醇后25℃下缓慢滴加到三颈烧瓶中，搅拌反应24h。加入少量蒸馏水猝灭剩余的乙酰胍，分三次加入二氯甲烷20mL萃取反应混合液，合并有机相，浓缩至1mL。利用100mL石油醚中滴加千分之一的三乙胺浸泡硅胶粉过夜。浸泡好后将硅胶倒入硅胶柱中，用小针管将浓缩好的1mL混合样均匀铺展至硅胶柱上层，柱层析纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯=10∶1)得到催化剂1a，收率为58%。以类似的方法合成催化剂1b~1d，¹H NMR和¹³C NMR数据与文献^[20]一致。

图式 1

图式 1. 轴手性双胍催化剂的合成

Scheme 1. Synthesis of chiral biguanide catalysts

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1.3 苯并吡喃衍生物的合成

将合成的轴手性胍催化剂应用于邻羟基苯甲醛叶立德与不饱和吖内酯为反应物的1, 3-偶极环加成和分子内串联反应。在50mL圆底烧瓶中依次加入0.0279g(0.1mmol)邻羟基苯甲醛亚甲胺叶立德、0.0498g(0.2mmol)不饱和吖内酯和2mL CHCl₃，再加入0.01mmol催化剂1b，室温下搅拌12h，TLC监测至反应完成，柱层析纯化(洗脱剂∶石油醚/乙酸乙酯=10∶1)得到手性苯并吡喃[4, 3-b]吡咯化合物7a。白色固体，熔点69~71℃，产率80%，[α]_D²⁵=-98.3(CHCl₃)，79% ee [Daicel ChiralpakAD-H柱，n-hexane/i-PrOH(70∶30)，1.0mL/min，λ=240nm，t_R=14.7min和38.2min (major)]。¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆) δ：7.57 (dd，J=14.2，7.3Hz，5H)，7.46(t，J=7.6Hz，3H)，7.40(d，J=3.7Hz，2H)，7.34(s，2H)，7.16~7.11(m，2H)，6.92~6.78(m，3H)，5.42~5.35(m，1H)，4.96(d，J=4.6Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.20(s，1H)，4.05~3.93(m，3H)，1.14~1.05(m，3H)，0.68(t，J=7.1Hz，1H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：169.54，166.22，167.28，166.67，145.63，132.03，131.98，130.43，129.95，129.22，129.10，128.78，128.48，126.88，124.29，121.32，116.82，75.61，65.35，63.72，62.21，62.16，61.92，56.76，13.59；IR(KBr，v/cm^-1)：3419.79，2981.54，1765.31，1732.34，1770.02，1473.68，1268.49，1229.31，1198.65，761.14，709.77。

以类似的方法合成化合物7b~7k。

7b：白色固体，熔点73~75℃，产率87%，[α]_D²⁵=-79.5(CHCl₃)，ee值：84%；¹ H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.39(s，2H)，7.35~7.28(m，2H)，7.27~7.18(m，2H)，7.14(t，J=7.7Hz，1H)，7.05(dd，J=24.0，8.2 Hz，2H)，6.79(d，J=7.9Hz，1H)，6.74(t，J=7.5Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.29(s，1H)，4.20(ddd，J=10.3，7.2，3.7 Hz，3H)，3.58(dd，J=10.8，7.1Hz，4H)，3.42~3.32(m，3H)，3.26(dd，J=20.7，7.8Hz，2H)，1.07(d，J=7.1Hz，1H)，0.95(s，1H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：171.00，170.30，165.56，160.11，155.31，134.46，131.57，128.89，126.94，124.49，119.59，115.59，114.00，78.14，72.44，61.76，61.65，55.23，45.40，40.31，40.10，39.88，39.67，39.46，39.25，14.32，13.59，8.89；IR(KBr，v/cm^-1)：3427.57，2982.10，1745.21，1699.34，1513.02，1476.68，1268.99，1229.73，1200.65，762.14，709.17。

7c: 白色固体，熔点81~83℃，产率86%，[α]_D²⁵=-62.8(CHCl₃)，ee值：83%；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.40(d，J=6.8Hz，2H)，7.29(d，J=9.2Hz，2H)，7.19~7.10(m，1H)，7.08~6.98(m，1H)，6.83(d，J=6.4Hz，1H)，6.77~6.67(m，1H)，5.66(d，J=9.1Hz，1H)，5.42(s，1H)，5.32(s，1H)，4.25~4.15(m，3H)，3.63~3.51(m，1H)，3.42~3.27(m，1H)，2.78~2.65(m，2H)，2.47(s，1H)，1.21(t，J=6.1Hz，2H)，1.11~1.03 (m，3H)，1.03~0.95(m，3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：170.50，165.39，165.36，155.43，138.64，135.02，131.31，128.79，127.05，124.90，119.39，115.54，78.64，73.03，63.90，61.65，61.51，57.91，57.76，55.33，45.60，41.56，40.52，14.35，13.60；IR(KBr，v/cm^-1)：3427.58，2927.10，1734.67，1670.35，1590.86，1463.61，1268.73，1229.73，1146.35，761.45，714.57。

7d: 白色固体，熔点69~71℃，产率88%，[α]_D²⁵=-98.3(CHCl₃)，ee值：85%；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.48(d，J=7.3Hz，5H)，7.43(d，J=6.9Hz，2H)，7.40~7.34(m，3H)，7.14(t，J=7.5Hz，1H)，7.05(t，J=8.5Hz，2H)，6.90(d，J=8.0Hz，1H)，6.84(t，J=7.3Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.59(s，1H)，5.42(s，1H)，4.34~4.24(m，3H)，1.30(t，J=7.0Hz，3H)，0.76(t，J=7.1Hz，3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：170.98，170.33，165.52，160.10，155.35，135.22，134.52，131.53，128.87，128.61，127.40，126.95，124.52，119.54，115.60，113.88，78.18，72.51，63.68，61.75，61.63，56.98，55.23，14.32，13.60；IR(KBr，v/cm^-1)：3426.18，2983.10，1734.27，1670.15，1510.86，1466.61，1264.63，1229.73，1142.85，761.51，713.57。

7e: 白色固体，熔点149~153℃，产率83%，[α]_D²⁵=-51.3(CHCl₃)，ee值：82%；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.42~7.35(m，2H)，7.35~7.28(m，2H)，7.19(d，J=8.6Hz，1H)，7.07~7.01(m，1H)，6.82~6.71(m，1H)，4.19(dq，J=7.3，3.5Hz，1H)，3.59(dd，J=10.8，7.1Hz，5H)，3.38(dd，J=10.8，7.1Hz，4H)，2.58(q，J=7.2Hz，3H)，1.20(t，J=7.1Hz，2H)，1.10~0.99(m，1H)，0.96(t，J=7.2Hz，5H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：173.11，170.85，170.51，155.45，139.13，134.94，131.25，129.87，128.68，128.30，127.42，126.96，124.82，119.89，119.29，115.60，78.69，73.32，63.83，61.72，61.52，57.94，55.16，14.24，13.50；IR(KBr，v/cm^-1)：3426.67，2981.63，1734.57，1671.15，1509.56，1488.61，1265.63，1229.71，1144.55，760.11，712.77。

7f: 白色固体，熔点97~99℃，产率85%，[α]_D²⁵=-21.3(CHCl₃)，ee值：83%；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.93(dd，J=7.9，1.9Hz，1H)，7.71(d，J=7.9Hz，1H)，7.43(t，J=8.0Hz，1H)，7.36(dd，J=10.5，7.0Hz，4H)，7.32~7.27(m，2H)，7.05(t，J=7.7Hz，1H)，6.83~6.73(m，2H)，5.71~5.70(m，2H)，5.45(s，1H)，4.27~4.17(m，3H)，1.24(s，1H)，1.21(s，1H)，0.98(s，2H)，0.96(s，3H)，0.94(s，2H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：172.39，170.66，170.26，165.45，155.30，146.78，141.87，134.83，131.42，128.82，126.85，124.74，121.60，119.40，115.58，78.59，73.03，64.11，61.82，61.58，58.09，57.74，55.30，14.33，13.56；IR(KBr，v/cm^-1)：3432.36，2982.93，1736.78，1668.92，1523.53，1463.81，1349.13，1266.51，1230.65，761.82，713.18。

7g: 白色固体，熔点95~97℃，产率88%，[α]_D²⁵=-20.1(CHCl₃)，ee值：86%；¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：7.54(d，J=7.2Hz，3H)，7.39(d，J=6.9Hz，3H)，7.35(d，J=5.7Hz，1H)，7.27(dd，J=15.4，8.3Hz，4H)，7.01(t，J=7.1Hz，1H)，6.85~6.79(m，1H)，6.69(t，J=7.4Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.35(d，J=11.5Hz，1H)，4.20(q，J=7.0Hz，3H)，1.23(d，J=7.1Hz，3H)，1.11(d，J=7.1Hz，1H)，1.04~0.98(m，1H)，0.90(s，3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：172.48，170.61，170.27，165.53，155.43，148.20，146.22，134.83，131.38，128.83，128.40，127.21，126.96，124.79，122.10，119.31，115.60，78.80，73.30，64.01，61.83，61.58，58.41，57.77，55.28，14.33，13.58；IR(KBr，v/cm^-1)：3432.27，2982.93，1736.77，1668.95，1523.56，1463.61，1349.93，1266.71，1230.55，761.81，713.17。

7h: 白色固体，熔点71~73℃，产率76%，[α]_D²⁵=-104.5(CHCl₃)，ee值：73%；¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：7.58~7.38(m，5H)，7.18(d，J=35.1Hz，3H)，7.02(d，J=7.3Hz，2H)，6.86(d，J=17.8 Hz，2H)，5.81(s，1H)，5.62(s，1H)，5.36(s，1H)，4.25(dd，J=23.0，8.0Hz，7H)，2.20(s，2H)，1.11(q，J=8.6，8.1Hz，3H)，0.70(t，J=6.5Hz，2H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：171.09，170.43，169.09，165.78，154.94，135.87，135.54，134.28，128.90，127.86，127.47，126.88，124.36，115.44，72.31，67.53，62.62，61.92，61.84，61.75，55.12，20.94，18.69，13.44；IR(KBr，v/cm^-1)：3417.47，2982.45，1731.27，1670.29，1509.47，1473.35，1278.99，1228.73，1200.35，762.28，712.17。

7i: 白色固体，熔点71~73℃，产率71%，[α]_D²⁵=-83.0(CHCl₃)，ee值：72%；¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：7.39(s，2H)，7.34(t，J=6.2Hz，3H)，7.29(d，J=7.5Hz，1H)，7.14(d，J=7.2Hz，2H)，7.04(t，J=7.7Hz，1H)，6.80~6.75(m，1H)，6.73(d，J=7.4Hz，1H)，6.67(d，J=8.8Hz，2H)，5.22(s，1H)，4.18(q，J=7.2，6.4Hz，3H)，1.21(t，J=7.1Hz，4H)，1.10(d，J=2.6Hz，1H)，1.07(dd，J=7.1，2.7Hz，3H)，0.97~0.94(m，3H)，0.92(d，J=7.1Hz，3H)；¹³C NMR(101MHz，DMSO-d₆)δ：172.78，171.04，170.71，165.22，158.04，155.59，135.28，131.54，131.18，128.71，128.31，127.43，127.00，125.07，119.23，115.61，112.51，78.62，73.06，61.46，61.40，57.79，57.51，14.39，13.68；IR(KBr，v/cm^-1)：3418.46，2979.83，1731.68，1669.02，1513.73，1466.81，1255.73，1229.61，1200.35，761.92，713.90。

7j: 白色固体，熔点74~79℃，产率73%，[α]_D²⁵=-82.4(CHCl₃)，ee值：70%；¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆) δ：7.42~7.37(m，3H)，7.36~7.32(m，4H)，7.30(d，J=7.8Hz，1H)，7.03(d，J=7.8Hz，2H)，6.82(d，J=8.9Hz，1H)，6.78(s，2H)，6.76(d，J=4.1Hz，1H)，6.73(d，J=7.8Hz，1H)，6.60(s，1H)，5.52(s，1H)，5.20(s，1H)，4.19(q，J=7.0Hz，4H)，1.21(t，J=7.1Hz，4H)，0.93~0.91(m，4H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆)δ：173.05，170.83，170.80，165.79，158.28，155.09，140.96，135.08，131.30，128.72，128.44，127.94，127.11，126.84，124.60，119.56(d，J=3.3Hz)，115.45，111.80，78.84，73.51，63.48，61.84，61.52，58.49，58.14，14.14，13.38；IR(KBr，v/cm^-1)：3418.36，2978.83，1732.58，1668.82，1513.71，1466.53，1253.73，1229.61，1200.65，761.92，713.90。

7k: 白色固体，熔点72~74℃，产率74%，[α]_D²⁵=-82.3(CHCl₃)，ee值：70%；¹H NMR (400MHz，DMSO-d₆)δ：7.87(d，J=7.2Hz，1H)，7.76~7.72(m，1H)，7.56~7.50(m，2H)，7.46(d，J=7.5Hz，1H)，7.43~7.35(m，3H)，7.29(d，J=6.7Hz，3H)，7.23~7.17(m，1H)，7.07~6.96(m，2H)，6.87(dd，J=28.2，7.9Hz，1H)，6.81~6.76(m，1H)，6.76~6.68(m，1H)，5.27~5.18(m，1H)，1.20~1.17(m，3H)，1.15~1.13(m，2H)，1.03(s，3H)，1.00(s，3H)，0.83(t，J=7.1Hz，1H)；¹³C NMR (101MHz，DMSO-d₆)δ：173.90，173.55，172.67，171.06，170.29，168.95，168.54，167.94，167.37，166.94，166.73，165.07，158.83，158.02，157.28，135.07，134.03，131.97，131.34，129.59，129.08，127.92，127.70，127.56，126.78，62.99，62.39，56.01，55.59，13.61，13.58；IR(KBr，v/cm^-1)：3418.46，2979.83，1731.66，1669.01，1513.76，1466.51，1255.73，1229.61，1200.35，761.92，713.98。

2. 结果与讨论

2.1 催化剂的选择

为了优化反应条件，在25℃下，用CHCl₃(2mL)作溶剂，催化剂用量10(mol)%，以邻羟基苯甲醛叶立德(5)与不饱和吖内酯(6a)为反应物的1, 3-偶极环加成和分子内串联反应为模板，反应12h，比较了4种胍-酰胺催化剂的催化活性，结果见表 1。S构型的4种轴手性胍有机小分子均表现出较好的催化活性，产物收率(72%~87%)和对映选择性(75%~86% ee)均较高。其中，含有双胍结构的1b催化效果最好，可能是因为多个N-H键与底物之间形成多重氢键，从而活化了底物，提高了反应活性。

表 1

表 1 催化剂的筛选^a

Table 1. Screening of catalyst^a

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序号	催化剂	T/h	产率^b/%	ee^c/%
1	1a	12	76	77
2	1b	20	87	86
3	1c	26	66	67
4	1d	18	72	75
^a 5 (0.2 mmol), 6a (0.15 mmol), 2mL CHCl₃，25℃下反应12 h；^b分离产率；^c HPLC测定

2.2 反应溶剂对产率的影响

进一步研究了不同溶剂对反应的影响，结果见表 2。含氧溶剂(如CH₃CH₂OH、Et₂O、DMF、EtOAc和THF)对反应有较大影响(试验1~6)，可能是因为含氧溶剂易与1b形成氢键，阻碍了反应底物与催化剂之间的相互作用进而降低了其催化活性。使用非含氧溶剂如己烷、甲苯、CH₂Cl₂和CHCl₃都可以以较高产率得到目标产物7a。以卤代烷为溶剂，产率相对较高(试验7和8)，可能是因为CH₂Cl₂和CHCl₃的极性适中更有利于反应物的溶解。因此，选择产率最高的CHCl₃为后续反应的溶剂。

表 2

表 2 溶剂的选择^a

Table 2. Selection of solvents^a

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序号	1b(mol%)	溶剂	产率^b/%	ee^c/%
1	10	CH₃CH₂OH	59	51
2	10	Et₂O	31	42
3	10	PE	39	22
4	10	DMF	42	49
5	10	EtOAc	57	48
6	10	THF	45	40
7	10	CHCl₃	87	86
8	10	CH₂Cl₂	80	78
9	10	Toluene	72	80
10	10	Hexane	74	82
^a 5 (0.2mmol), 6a (0.15mmol), 催化剂1b；^b分离产率；^c HPLC测定

2.3 反应温度、时间及催化剂用量对产率的影响

催化剂1b用量为10(mol)%，TCL监测发现随着温度的升高(5~25℃)，反应时间缩短，在较短的时间即可得到较好的产率和对映选择性(试验1~4)。这可能是因为在室温下反应物能更好的溶解，从而使反应更有利于进行。继续升高温度，产率和对映选择性没有明显变化(试验7~10)，因此25℃为适宜的反应温度。在25℃下反应，增加催化剂(1b)用量，可使反应时间缩短，且产率和对映选择性均增加；当1b用量增加到10(mol)%时，得到最高的产率和对映选择性(试验4~6)。因此，优化反应条件为25℃下反应12h，催化剂1b用量为10(mol)%，此时可得最高的产率(87%)和对映选择性(86%)。

表 3

表 3 反应条件的优化^a

Table 3. Optimization of reaction conditions^a

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序号	T/℃	1b(mol%)	t/h	产率^b/%	ee^c/%
1	5	10	35	58	66
2	10	10	32	57	63
3	15	10	28	66	69
4	25	10	12	87	86
5	25	5	18	82	80
6	25	2.5	24	58	76
7	35	10	12	82	83
8	45	10	12	84	78
9	55	10	12	81	80
10	65	10	12	82	83
^a5 (0.2mmol), 6a (0.15mmol), 催化剂1b；^b分离产率；^c HPLC测定

2.4 反应底物的拓展

在优化反应条件下考察了该反应的底物适应性。底物不饱和吖内酯分为三类：(1)R₁苯环上无取代基；(2)R₁苯环上连接吸电子基团；(3)R₁苯环上连接供电子基团。实验结果表明，不饱和吖内酯分子中苯环上含有吸电子基团(试验2~7)，生成苯并吡喃衍生物的产率较高，为84%~88%，并且产物具有良好的对映选择性(81%~86% ee)。底物的苯环上含有供电子基团时(试验8~11)产率和对映选择性不及底物苯环含有吸电子基的反应产率和对映选择性，但也分别取得了中等的反应收率(73%~78%)和中等的对映选择性(72%~75%)。

2.5 反应机理的探讨

以催化剂1a催化(E)-2-(2-羟基亚苄基氨基)丙二酸二乙酯(5)和不饱和吖内酯(6a)反应生成苯并吡喃[4, 3-b]吡咯化合物(7a)为例，推测可能的反应机理(图式 2)：催化剂内部含有的两个二齿N-H键同时活化了反应物亚甲胺叶立德(5)和不饱和的吖内酯(6a)，形成了一个可能的过渡态物质E，并且内部会发生1, 3-偶极环加成反应，生成中间体物质F，最后酚羟基分子内与不饱和吖内酯发生串联反应，并使吖内酯开环，形成了产物7a。

表 4

表 4 反应底物的拓展^a

Table 4. Development of reaction substrate ^a

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序号	R₁	产物	产率^b/%	ee^c/%
1	C₆H₅	7a	81	79
2	3-ClC₆H₄	7b	85	82
3	4-ClC₆H₄	7c	84	81
4	4-FC₆H₄	7d	86	83
5	4-BrC₆H₄	7e	85	84
6	3-NO₂C₆H₄	7f	87	85
7	4-NO₂C₆H₄	7g	88	86
8	4-MeC₆H₄	7h	78	75
9	4-MeOC₆H₄	7i	73	74
10	3-MeOC₆H₄	7j	75	72
11	2-MeOC₆H₄	7k	76	72
^a5 (0.2mmol), 6a (0.15mmol), 催化剂1b(10(mol)%)，CHCl₃为溶剂25℃下反应12 h；^b分离产率；^c HPLC测定

图式 2

图式 2. 催化机理的推测

Scheme 2. Prediction of catalytic mechanism

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3. 结论

本文合成了4种含联二萘酚骨架的胍-酰胺类衍生物，并将其应用在以邻羟基苯甲醛叶立德与不饱和吖内酯为反应物的1, 3-偶极环加成和分子内串联反应中。以10(mol)%的1b为催化剂，CHCl₃为溶剂，室温下反应12h，以较好的收率(73%~88%)和较高的对映选择性(72%~86%)得到11种苯并吡喃衍生物(7a~7k)。

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图式 1 轴手性双胍催化剂的合成

Scheme 1 Synthesis of chiral biguanide catalysts

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图式 2 催化机理的推测

Scheme 2 Prediction of catalytic mechanism

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表 1 催化剂的筛选^a

Table 1. Screening of catalyst^a

序号	催化剂	T/h	产率^b/%	ee^c/%
1	1a	12	76	77
2	1b	20	87	86
3	1c	26	66	67
4	1d	18	72	75
^a 5 (0.2 mmol), 6a (0.15 mmol), 2mL CHCl₃，25℃下反应12 h；^b分离产率；^c HPLC测定

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表 2 溶剂的选择^a

Table 2. Selection of solvents^a

序号	1b(mol%)	溶剂	产率^b/%	ee^c/%
1	10	CH₃CH₂OH	59	51
2	10	Et₂O	31	42
3	10	PE	39	22
4	10	DMF	42	49
5	10	EtOAc	57	48
6	10	THF	45	40
7	10	CHCl₃	87	86
8	10	CH₂Cl₂	80	78
9	10	Toluene	72	80
10	10	Hexane	74	82
^a 5 (0.2mmol), 6a (0.15mmol), 催化剂1b；^b分离产率；^c HPLC测定

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表 3 反应条件的优化^a

Table 3. Optimization of reaction conditions^a

序号	T/℃	1b(mol%)	t/h	产率^b/%	ee^c/%
1	5	10	35	58	66
2	10	10	32	57	63
3	15	10	28	66	69
4	25	10	12	87	86
5	25	5	18	82	80
6	25	2.5	24	58	76
7	35	10	12	82	83
8	45	10	12	84	78
9	55	10	12	81	80
10	65	10	12	82	83
^a5 (0.2mmol), 6a (0.15mmol), 催化剂1b；^b分离产率；^c HPLC测定

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表 4 反应底物的拓展^a

Table 4. Development of reaction substrate ^a


序号	R₁	产物	产率^b/%	ee^c/%
1	C₆H₅	7a	81	79
2	3-ClC₆H₄	7b	85	82
3	4-ClC₆H₄	7c	84	81
4	4-FC₆H₄	7d	86	83
5	4-BrC₆H₄	7e	85	84
6	3-NO₂C₆H₄	7f	87	85
7	4-NO₂C₆H₄	7g	88	86
8	4-MeC₆H₄	7h	78	75
9	4-MeOC₆H₄	7i	73	74
10	3-MeOC₆H₄	7j	75	72
11	2-MeOC₆H₄	7k	76	72
^a5 (0.2mmol), 6a (0.15mmol), 催化剂1b(10(mol)%)，CHCl₃为溶剂25℃下反应12 h；^b分离产率；^c HPLC测定

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142