English

• 自从Rosenberg等^[1]发现了顺铂具有抗癌活性以来，铂类药物作为化疗药物被广泛研究^[2-4]，目前铂类药物被用于大约70%的癌症治疗。铂类药物作为抗癌药物虽然在临床上取得了成功，但它们引起的耐药性和毒副作用^[5-6]，促使研究人员寻找基于其他金属的抗肿瘤药物。过渡金属元素属于人体内所必需的微量元素，作为金属蛋白、金属酶等的组成成分，广泛存在于生命体系中，具有重要的生理功能，相对于其他金属毒性较低，且过渡金属配合物通常具有良好的水溶性，因此研发过渡金属配合物的抗肿瘤药物引起科研工作者的极大兴趣^[7-11]。近年来，镍、铜和锌等3d过渡金属配合物的抗肿瘤活性研究报道日益增多^[12-14]，其中，因为铜具有多变的配位数、配位构型和较高的DNA亲和性，其配合物的抗肿瘤活性引起人们极大的关注^[15-16]。

  席夫碱的亚胺C=N基团具有的氮原子易发生配位，故可通过对亚胺基的修饰，灵活控制其电子效应和空间效应，使其配位时能提供一个配位点，起到稳定配合物结构的作用。此外，当席夫碱配体含有N、O、P、S等杂原子时，具有强烈的配位能力，能够与金属离子形成稳定的金属配合物，且易于与DNA结合，可作为潜在的抗肿瘤药物。许多研究表明席夫碱的过渡金属配合物具有抗/抑菌^[17]、抗肿瘤^[18]等生物活性，引起了科学界的广泛关注，其中，有关2-羟基-1-萘甲醛席夫碱的过渡金属配合物的生物活性多有报道，如含2-羟基-1-萘甲醛缩丙二胺双席夫碱的三核线性铜配合物可以诱导人膀胱癌T-24细胞凋亡，其IC₅₀值低至0.472 μmol·L^-1[19]；含2-羟基-1-萘甲醛缩甘氨酸席夫碱多配体钒配合物可以诱导人前列腺癌PC3细胞在低IC₅₀值范围内(4.6~70.0 μmol·L^-1)凋亡，且具有抗克氏锥虫的活性^[20]；2-羟基-1-萘甲醛缩鸟氨酸席夫碱铜及镉的配合物在人乳腺癌MDA-MB-231细胞和人前列腺癌LNCaP细胞中表现出蛋白酶体抑制活性，诱导细胞凋亡^[21]。

  本课题组前期已报道了2-羟基-1-萘甲醛缩色胺席夫碱N-[(2-hydroxy-1-naphthalenyl)methylene]-[(1H-indol-3-yl)ethyl]amine (HL)与铜的配合物的合成与光学性能^[22]，但其抗肿瘤活性还未报道。为此，在前期工作基础上制备了2-羟基-1-萘甲醛缩色胺席夫碱与镍/锌的配合物，该系列配合物经过红外、元素分析和单晶X射线衍射等表征，并探索该系列萘酚醛席夫碱过渡金属配合物对3种不同肿瘤细胞的抗肿瘤活性，发现配合物1对肿瘤细胞的抑制作用效果最好，还进一步探讨了配合物1的抗肿瘤作用机制。该工作为设计合成新型金属抗肿瘤药物提供了科学依据，并对揭示席夫碱金属药物的作用机理有重要的意义。

  1.   实验部分

  1.1   仪器与试剂

  仪器包括Bruker Advance 400 MHz核磁共振仪、Bruker SMART APEX CCD单晶X射线衍射仪、Thermo Nicolet iS50傅里叶变换红外光谱分析仪(KBr压片)、Vario EL Ⅲ型全自动元素分析仪、X-6型精密显微熔点测定仪(未校正)、Thermo Fisher公司酶标仪、奥林巴斯倒置荧光显微镜、FACS Aria Ⅱ流式细胞仪(BD Biosciences，USA)、培养箱(37 ℃、CO₂体积分数5%)。

  HL为自制，其他试剂均为分析纯，购买后未进行纯化，直接使用。磷酸盐缓冲溶液(PBS)所需试剂购自Beyotime公司，三联溶解液(10%十二烷基硫酸钠，5%异丁醇，0.012 mol·L^-1 HCI)和MTT试剂购自Biosharp公司。胰酶细胞消化液(0.25%胰酶)和Annexin V-FITC/PI双染凋亡试剂盒购自Beyotime公司。胎牛血清购自LONSERA公司。青霉素(100 units·mL^-1)、RPMI-1640培养基和DMEM培养基均购自Gibco公司。人胃癌细胞MGC-803、人非小细胞肺癌细胞A549和人乳腺癌细胞MDA-MB-231由中国科学院细胞库提供。

  1.2   萘酚醛席夫碱过渡金属配合物1~3的合成

  参照本课题组已报道的萘酚醛席夫碱铜配合物的制备方法^[22]，称取0.314 g(1 mmol)HL溶于2 mL DMF中，使其溶解。再称取镍、铜、锌的硫酸盐各0.5 mmol，溶于2 mL无水甲醇中，然后依次将含萘酚醛席夫碱溶液、三乙胺、金属盐水溶液加于试管中，静置几天后，试管中有晶体析出，分别收集墨绿色晶体1、黑褐色晶体2和浅黄色晶体3。合成路线如Scheme 1所示。

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  Synthetic route of complexes 1-3

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  其中，配合物1经单晶X射线衍射仪收集的晶胞参数与之前报道的萘酚醛席夫碱铜配合物(使用的铜盐是二水合氯化铜)的晶胞参数一致，说明2种铜盐培养出的晶体结构相同。配合物2和配合物3都经单晶X射线衍射测试，经解析确定它们的结构。

  配合物2：产率48%，m.p. 264.8~265.7 ℃。元素分析(C₄₂H₃₄NiN₄O₂)理论值(%)：C 73.60，H 5.00，N 8.17；实验值(%)：C 73.91，H 5.34，N，8.48。IR(KBr，cm^-1): 3 429(w)，3053(w)，2 951(w)，2 360(w)，1 653(w)，1 616(w)，1 540(w)，1 506(w)，1 457(w)，1 440(w)，1 417(w)，1369(w)，1 343(w)，1 313(w)，1 258(w)，1 197(w)，1 096(w)，965(w)，829(w)，739(w)。

  配位物3：产率63%，m.p. 300 ℃。元素分析(C₄₂H₃₄ZnN₄O₂)理论值(%)：C 72.88，H 4.95，N 8.09；实验值(%)：C 72.87，H 4.57，N 7.98。IR(KBr，cm^-1)：3 426(w)，3 047(w)，2 891(w)，2 360(w)，1 616(w)，1 538(w)，1 505(w)，1 456(w)，1 439(w)，1 418(w)，1 390(w)，1 357(w)，1 343(w)，1 200(w)，1 177(w)，1 166(w)，1 142(w)，1 090(w)，835(w)，739(w)。

  1.3   晶体结构测定

  选取大小适合的配合物2(0.23 mm×0.22 mm×0.21 mm)和3(0.23 mm×0.22 mm×0.21 mm)的单晶，用Bruker SMART CCD衍射仪进行X射线衍射测定并收集衍射数据，然后解析确定配合物结构。衍射仪采用石墨单色化的Mo Kα射线(λ=0.071 073 nm)，使用θ-ω扫描技术，用Lp因子校正全部强度数据。晶体结构应用SHELXTL-5.10程序以重原子法解析，经多轮傅里叶变换后得到全部非氢原子坐标参数，用理论加氢法获得有机物的氢原子坐标，水分子的氢原子通过差值傅里叶合成得到，对所有非氢原子经全矩阵最小二乘法修正各向异性温度因子。精修采用SHELXL-2016/6程序完成。

  1.4   配合物1~3的体外抗肿瘤活性测试

  培养MGC-803、A549、MDA-MB-231、人正常肝细胞(HL-7702)，待上述肿瘤细胞复苏后，使用相应培养基于培养箱中培养，至细胞处于对数生长期时，测试配合物1~3和阳性对照药物顺铂对上述肿瘤细胞和正常细胞的增殖抑制作用，开展细胞凋亡测试和细胞刮板测试。

  1.4.1   细胞毒性测试

  取对数生长期细胞消化离心收集细胞，培养基重悬后，在96孔板中以每孔5×10³个细胞铺板。细胞在24 h贴壁后，各组加入配合物1~3，其浓度范围设置在0~80 μmol·L^-1，分别加入实验组细胞中，DMSO最终浓度小于1%，每个浓度设6个复孔。同时另设顺铂阳性对照组，给药后孵化24 h，每孔加入MTT试剂(5 g·L^-1)10 μL，避光孵化3~4 h后，每孔加入100 μL的裂解液，使用酶标仪在490 nm下测定光密度(OD)，计算细胞存活率(R_cv)：R_cv=OD_test/OD_control×100%，经GraphPad Prism分析处理，计算出半数抑制浓度IC₅₀。

  1.4.2   细胞凋亡测试

  调整细胞密度培养并做加药处理，设置浓度为0、2、4、8、16、32 μmol·L^-1，待药物作用24 h后，将培养液移至标记好的离心管中，PBS轻洗后加入1 mL胰酶消化液(EDTA-free)消化细胞，待消化结束后移除消化液，加入原培养液，吹打后放入上述对应的离心管中，慢速离心收集细胞，用AnnexinV-FITC结合液重悬细胞(5×10⁴~1×10⁵个)，加入AnnexinV-FITC染色液及PI染色液，轻弹混匀。室温(20~25 ℃)避光孵化5~15 min后，随即使用流式细胞仪检测。

  1.4.3   细胞刮板测试

  取对数生长期细胞消化离心收集细胞，培养基重悬后，在6孔板中以每孔5×10⁴个细胞进行铺板。细胞在24 h贴壁后，用细胞刮进行刮板处理，画出一条直线，使得直线范围内无细胞，在显微镜下观察，进行拍照(做空白对照)，加入配合物1，设置浓度为0、2、4、8、16、32 μmol·L^-1，待药物作用24 h后，在显微镜下观察相同划线处，有无细胞生长，并进行拍照。

  2.   结果与讨论

  2.1   配合物2和3的晶体结构

  单晶X射线衍射结果表明，配合物2和3的晶体都为单斜晶系，其中配合物2空间群为P2₁/c，配合物3的空间群为I₂。配合物2和配合物3的晶体结构见图 1，配合物2和3的晶体学数据和主要的键长及键角分别列于表 1和2。

  图 1

  

  图 1.  配合物2 (左)和3 (右)的椭球率30%的晶体结构图

  Figure 1.  Molecular structure of complexes 2 (left) and 3 (right) with an ellipsoid probability of 30%

  Symmetry codes: ⁱ-x, 1-y, 1-z for 2; ⁱⁱ 1-x, +y, 1-z for 3.

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  表 1

  

  表 1  配合物2和3的晶体学数据

  Table 1.  Crystallographic data for complexes 2 and 3

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  Parameter	2	3
  Empirical formula	C48H48N6O4Ni	C42H34N4O2Zn
  Formula weight	831.63	692.10
  Temperature / K	293	293
  Crystal system	Monoclinic	Monoclinic
  Space group	P21/c	I2
  a / nm	0.727 42(6)	0.848 5(5)
  b / nm	2.295 54(19)	0.580 6(3)
  c / nm	1.235 41(8)	3.355 7(19)
  β / (°)	99.109(3)	93.433(13)
  Volume / nm3	2.036 9(3)	1.650 2(16)
  Z	2	2
  Dc / (g·cm-3)	1.356	1.393
  μ / mm-1	0.530	0.789
  2θ range / (°)	5.672-58.746	4.86-48.12
  F(000)	876	720
  Reflection collected, unique	17 058, 5 013	2 885, 2 789
  Rint	0.053 6	0.067 8
  Goodness-of-fit on F 2	1.025	1.065
  R1, wR2 [I > 2σ(I)]	0.053 6, 0.113 8	0.096 6, 0.170 2
  R1, wR2 (all data)	0.088 6, 0.127 7	0.170 2, 0.192 8
  Largest diff. peak and hole / (e·nm-3)	286 and -401	359 and -438

  表 2

  

  表 2  配合物2和3的主要键长(nm)和键角(°)

  Table 2.  Selected bond distances (nm) and angles (°) for complexes 2 and 3

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  Bond	2 (M=Ni)	3 (M=Zn)
  M—O1	0.182 59(16)	0.192 4(10)
  M—O1i	0.182 60(16)	0.192 4(10)
  M—N1	0.191 83(19)	0.196 9(11)
  M—N1i	0.191 83(19)	0.197 0(11)
  O2…H2	0.213 353(10)
  O1—M—O1i	180.00(9)	109.7(6)
  O1—M—N1	91.55(8)	120.9(4)
  O1i—M—N1	88.45(8)	120.9(4)
  O1—M—N1i	91.55(8)	95.1(4)
  N1—M—N1i	180.0	117.0(7)
  Symmetry codes: i -x, 1-y, 1-z for 2; ii 1-x, +y, 1-z for 3.

  分析可知，配合物分子都是通过1个金属离子与2个配体配位而成。其中，2的金属镍离子中心处于四配位的配位环境中，O1—M—O1ⁱ、N1—M1—N1ⁱ的键角是180°，构成了一个平面四边形配位结构，而金属锌离子中心却处于四面体的配位结构。此外，配合物2晶体结构中有2个溶剂DMF分子的氧原子分别与配体吲哚环中氮原子上的氢原子形成氢键，与已报道的配合物1的结构相似，可能是由于配合物1和2呈平面四边形配位结构，配体中吲哚环的氮原子上的氢原子周围空间较大，溶剂分子DMF的酰基氧原子易与之形成氢键。

  2.2   配合物1~3对三种肿瘤细胞的毒性

  采用MTT法检测了配合物1~3对3种肿瘤细胞(MGC-803、A549、MDA-MB-231)和人正常肝细胞(HL-7702)的毒性，并与阳性药物顺铂作对比。在加药24 h后，配合物1~3对细胞增殖都具有较强的抑制作用。如表 3所示，配合物1对3种癌细胞均具有一定的杀伤抑制作用，其中，对MGC-803的抑制作用最强，IC₅₀值为(4.8±0.2) μmol·L^-1，对MDA-MB-231也具有良好的抑制作用，IC₅₀值为(7.7±0.8) μmol·L^-1，对HL-7702的杀伤作用小于对癌细胞的杀伤作用，IC₅₀值为(16.3±0.1) μmol·L^-1，且低于阳性药物顺铂的IC₅₀值。虽然配合物2和3对3种肿瘤细胞都有一定毒性，但对HL-7702的杀伤作用较大。因此，配合物1可能是有前途的候选抗癌药物，这与已报道的席夫碱铜配合物具有良好的抗肿瘤活性一致^[23]，为此，开展后续实验进一步验证配合物1对MGC-803的抑制作用。

  表 3

  

  表 3  配合物1~3和顺铂作用于不同癌细胞和正常人细胞时的IC₅₀

  Table 3.  IC₅₀ of complexes 1-3 and cisplatin against different human cancer cell lines and normal cell^*

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  Complex	IC50 / (μmol·L-1)
  	MGC-803	A549	MDA-MB-231	HL-7702
  1	4.8±0.2	17.1±1.6	7.7±0.8	16.3±0.1
  2	26.8±1.5	19.8±0.5	30.3±1.0	12.3±0.6
  3	15.6±0.1	16.8±0.3	13.1±0.2	10.0±0.7
  Cisplatin	25.5±0.7	30.4±1.2	31.0±0.3	25.0±1.2
  * Data are presented as the mean±SD from the dose-response curves of three independent experiment.

  2.3   配合物1的细胞凋亡实验

  通过MTT增殖抑制实验，发现配合物1对MGC-803的抑制作用明显强于配合物2和3，因此选用配合物1开展对MGC-803的凋亡实验。药物处理24 h后，用凋亡试剂盒处理细胞，并用流式细胞术进行检测。如图 2所示，随着配合物1浓度的增加，MGC-803发生凋亡的比例逐渐增大，且凋亡细胞以晚期(Q2期)凋亡为主，当浓度为16 μmol·L^-1时，此时细胞的凋亡比例达到61.4%。

  图 2

  

  图 2.  流式细胞术分析的配合物1在不同浓度下导致的MGC-803凋亡: 0 μmol·L^-1 (a)、2 μmol·L^-1 (b)、4 μmol·L^-1 (c)、8 μmol·L^-1 (d)、16 μmol·L^-1 (e)、32 μmol·L^-1 (f)

  Figure 2.  Apoptosis of MGC-803 induced by complex 1 at different concentrations analyzed by flow cytometry: 0 μmol·L^-1 (a), 2 μmol·L^-1 (b), 4 μmol·L^-1 (c), 8 μmol·L^-1 (d), 16 μmol·L^-1 (e), 32 μmol·L^-1 (f)

  Incubation time: 24 h; Q1, Q2, Q3, and Q4 represent necrotic cells, late apoptotic cells, early apoptotic cells, and living cells respectively.

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  2.4   配合物1的细胞刮板实验

  通过细胞凋亡实验，发现配合物1诱导MGC-803在晚期凋亡，为此，进一步开展细胞刮板实验来验证配合物1对MGC-803的杀伤抑制作用。如图 3所示，随着配合物1浓度的增加，空白区域细胞增长受到抑制，说明配合物1对MGC-803具有杀伤作用。

  图 3

  

  图 3.  不同浓度的配合物1对MGC-803作用的细胞刮板实验: 0 μmol·L^-1 (a)、2 μmol·L^-1 (b)、4 μmol·L^-1 (c)、8 μmol·L^-1 (d)、16 μmol·L^-1 (e)、32 μmol·L^-1 (f)

  Figure 3.  Cell scraper experiment on the effect of complex 1 with different concentrations on MGC-803: 0 μmol·L^-1 (a), 2 μmol·L^-1 (b), 4 μmol·L^-1 (c), 8 μmol·L^-1 (d), 16 μmol·L^-1 (e), 32 μmol·L^-1 (f)

  Incubation time: 24 h.

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  3.   结论

  合成了系列萘酚醛席夫碱过渡金属配合物1~3，其结构经单晶X射线衍射法表征，并探索了该系列配合物的体外抗肿瘤活性。体外细胞毒性实验显示，配合物1~3对3种肿瘤细胞(MGC-803、A549、MDA-MB-231)和人正常肝细胞HL-7702均具有一定的抑制作用，其中配合物1对胃癌细胞(MGC-803)的杀伤抑制作用最强，其IC₅₀值为(4.8±0.2) μmol·L^-1。细胞凋亡实验表明，随着配合物1浓度的增加，癌细胞发生凋亡的比例不断增加，配合物1诱导MGC-803在晚期(Q2)凋亡。通过细胞刮板实验进一步验证了配合物1对MGC-803存在杀伤抑制作用。本工作为开发安全高效的新型金属抗癌药物提供了研究基础。

  
  致谢: 感谢安徽师范大学洪东京博士在晶体数据处理、结构解析与精修方面提供的帮助。
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  Scheme 1  Synthetic route of complexes 1-3

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  图 1  配合物2 (左)和3 (右)的椭球率30%的晶体结构图

  Figure 1  Molecular structure of complexes 2 (left) and 3 (right) with an ellipsoid probability of 30%

  Symmetry codes: ⁱ-x, 1-y, 1-z for 2; ⁱⁱ 1-x, +y, 1-z for 3.

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  图 2  流式细胞术分析的配合物1在不同浓度下导致的MGC-803凋亡: 0 μmol·L^-1 (a)、2 μmol·L^-1 (b)、4 μmol·L^-1 (c)、8 μmol·L^-1 (d)、16 μmol·L^-1 (e)、32 μmol·L^-1 (f)

  Figure 2  Apoptosis of MGC-803 induced by complex 1 at different concentrations analyzed by flow cytometry: 0 μmol·L^-1 (a), 2 μmol·L^-1 (b), 4 μmol·L^-1 (c), 8 μmol·L^-1 (d), 16 μmol·L^-1 (e), 32 μmol·L^-1 (f)

  Incubation time: 24 h; Q1, Q2, Q3, and Q4 represent necrotic cells, late apoptotic cells, early apoptotic cells, and living cells respectively.

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  图 3  不同浓度的配合物1对MGC-803作用的细胞刮板实验: 0 μmol·L^-1 (a)、2 μmol·L^-1 (b)、4 μmol·L^-1 (c)、8 μmol·L^-1 (d)、16 μmol·L^-1 (e)、32 μmol·L^-1 (f)

  Figure 3  Cell scraper experiment on the effect of complex 1 with different concentrations on MGC-803: 0 μmol·L^-1 (a), 2 μmol·L^-1 (b), 4 μmol·L^-1 (c), 8 μmol·L^-1 (d), 16 μmol·L^-1 (e), 32 μmol·L^-1 (f)

  Incubation time: 24 h.

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  表 1  配合物2和3的晶体学数据

  Table 1.  Crystallographic data for complexes 2 and 3

  Parameter	2	3
  Empirical formula	C48H48N6O4Ni	C42H34N4O2Zn
  Formula weight	831.63	692.10
  Temperature / K	293	293
  Crystal system	Monoclinic	Monoclinic
  Space group	P21/c	I2
  a / nm	0.727 42(6)	0.848 5(5)
  b / nm	2.295 54(19)	0.580 6(3)
  c / nm	1.235 41(8)	3.355 7(19)
  β / (°)	99.109(3)	93.433(13)
  Volume / nm3	2.036 9(3)	1.650 2(16)
  Z	2	2
  Dc / (g·cm-3)	1.356	1.393
  μ / mm-1	0.530	0.789
  2θ range / (°)	5.672-58.746	4.86-48.12
  F(000)	876	720
  Reflection collected, unique	17 058, 5 013	2 885, 2 789
  Rint	0.053 6	0.067 8
  Goodness-of-fit on F 2	1.025	1.065
  R1, wR2 [I > 2σ(I)]	0.053 6, 0.113 8	0.096 6, 0.170 2
  R1, wR2 (all data)	0.088 6, 0.127 7	0.170 2, 0.192 8
  Largest diff. peak and hole / (e·nm-3)	286 and -401	359 and -438

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  表 2  配合物2和3的主要键长(nm)和键角(°)

  Table 2.  Selected bond distances (nm) and angles (°) for complexes 2 and 3

  Bond	2 (M=Ni)	3 (M=Zn)
  M—O1	0.182 59(16)	0.192 4(10)
  M—O1i	0.182 60(16)	0.192 4(10)
  M—N1	0.191 83(19)	0.196 9(11)
  M—N1i	0.191 83(19)	0.197 0(11)
  O2…H2	0.213 353(10)
  O1—M—O1i	180.00(9)	109.7(6)
  O1—M—N1	91.55(8)	120.9(4)
  O1i—M—N1	88.45(8)	120.9(4)
  O1—M—N1i	91.55(8)	95.1(4)
  N1—M—N1i	180.0	117.0(7)
  Symmetry codes: i -x, 1-y, 1-z for 2; ii 1-x, +y, 1-z for 3.

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  表 3  配合物1~3和顺铂作用于不同癌细胞和正常人细胞时的IC₅₀

  Table 3.  IC₅₀ of complexes 1-3 and cisplatin against different human cancer cell lines and normal cell^*

  Complex	IC50 / (μmol·L-1)
  	MGC-803	A549	MDA-MB-231	HL-7702
  1	4.8±0.2	17.1±1.6	7.7±0.8	16.3±0.1
  2	26.8±1.5	19.8±0.5	30.3±1.0	12.3±0.6
  3	15.6±0.1	16.8±0.3	13.1±0.2	10.0±0.7
  Cisplatin	25.5±0.7	30.4±1.2	31.0±0.3	25.0±1.2
  * Data are presented as the mean±SD from the dose-response curves of three independent experiment.

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