癌症是一种复发率高、致死率高、易转移的顽固性疾病，每年造成数百万人死亡，是威胁人类生命健康最大的疾病之一[1]。目前，治疗癌症的常用方法有手术、放疗(radiation therapy，RT)、化疗(chemotherapy，CHT)等，这些方法存在特异性低、易转移复发、毒副作用大等缺点，削弱了治疗效果[2-4]。近年来，基于纳米材料的新型治疗方法层出不穷，如化学动力学疗法(chemodynamic therapy，CDT)[5-6]、光热疗法(photothermal therapy，PTT)[7]、光动力疗法(photodynamic therapy，PDT)[8]、饥饿疗法(starvation therapy，ST)[9]和免疫疗法[10-11]等，这些新方法具有疗效高、副作用小、侵袭性小、操作简便等优点，是当前的研究热点。近年来，大量研究人员选用多种新型纳米材料通过新型治疗方法进行肿瘤治疗，包括金属有机骨架(metal-organic framework，MOF)、二维过渡金属碳化物、氮化物或碳氮化物(MXenes)、共价有机骨架(covalent organic framework，COF)等[12-18]。
MOF是由金属离子和有机配体通过配位键连接形成的一种新型的多孔杂化材料[19-20]。1995年，Yaghi课题组[21]首次合成了由均苯三甲酸和过渡金属Co组成的多孔结构，并将其命名为金属有机骨架。2006年，Férey课题组[22]首次报道了通过MIL-101递送药物布洛芬治疗肿瘤。近年来，人们设计并构建了多种基于MOF的纳米治疗平台，以满足治疗肿瘤的各种需求。
MOF已广泛应用在生物医学、催化和储能等方面[23-25]。为了更好地提高MOF的性能，近年来，人们开始选用2种不同的金属离子和功能有机配体来构建双金属有机骨架(bimetallic organic frameworks，BMOFs)基纳米平台，用于生物医学和催化等方面[26]。2006年，Yaghi课题组[27]首次采用Zn2+、Co2+或In3+和咪唑(MI)通过一锅法合成了一系列具有优异热稳定性的沸石咪唑盐BMOFs。2017年，Tang课题组[28]首次选用有机配体meso-四(4-羧基苯基)卟吩(TCPP)、Al3+和Cu2+制备出具有PDT性能的纳米治疗系统MOF-2，并将其用于乳腺癌的治疗。将过渡金属(Fe、Co、Ni等)作为第二种金属材料加入到MOF中可以降低成本并具有优异的协同效应[29-30]。
BMOFs在肿瘤治疗中具有以下优点：(1) 通过2种不同的金属离子/离子簇和有机配体的组合为构建多功能BMOFs纳米平台提供了可定制的选择；(2) 高孔隙率和大比表面积可以高效负载化学药物、光治疗剂、酶等功能剂[31-32]；(3) 适当尺寸的BMOFs(一般在200 nm以内)会通过增强渗透性和滞留性(enhanced permeability and retention effect，EPR)效应被动靶向进入肿瘤部位。将活性靶向分子、生物大分子和细胞膜等物质通过与金属节点配位或与BMOFs表面官能团(如—COOH、—NH2等)共价偶联，可以通过主动靶向作用特异性识别肿瘤细胞实现精准治疗[33-37]。本综述重点介绍了BMOFs在肿瘤RT、CHT、CDT、PDT和PTT的单一治疗和联合治疗，以及在磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等方面应用的最新研究进展，如图 1所示。最后讨论了BMOFs在肿瘤诊疗中存在的挑战和未来发展趋势。
OI: optical imaging.
BMOFs具有丰富的活性催化位点、组成结构可调和较大的比表面积等优点，可以作为类Fenton反应催化剂、光敏剂(photosensitizer，PS)、光热剂(photothermal agents，PTA)进行肿瘤CDT、PDT、PTT，也可以负载抗肿瘤化学药物进行CHT。
RT具有穿透深度深、清除肿瘤细胞能力强的优点，它使用高剂量电离射线照射肿瘤部位，达到局部清除肿瘤细胞和抑制肿瘤细胞生长的目的[38]。提高RT疗效的方法包括：(1) 可以利用由高原子序数(Z)元素金属离子/团簇组成的BMOFs(如Hf-MOF)构建纳米治疗系统，由于高Z金属原子具有很强的X射线衰减能力，可作为放射线增敏剂。2019年，Tang课题组[39]合成了一种基于Mn和Hf的BMOFs的纳米增敏剂MnTCPP-Hf-FA(图 2A)，由于高Z元素Hf的存在，MnTCPP-Hf-FA可以进一步作为放射增敏剂，增强放射治疗。体内实验结果证明，MnTCPP- Hf-FA在一次X射线照射下可显著抑制肿瘤生长，防止肿瘤复发。(2) 可以在BMOFs中掺入一些高Z元素的无机纳米颗粒，构建BMOFs基纳米复合材料，通过放射线增敏增强抗肿瘤效果。2023年，Lu课题组[40]通过将Mn2+掺入钌配合物中，并将金纳米棒(AuNRs)引入该系统中制备异质结放射增敏剂Au@Mn-MOF。该复合材料的AuNRs可以接受高能X射线，将电子转移到钌配合物上，提高细胞中的活性氧(ROS)水平，从而抑制肿瘤增殖。细胞实验证明，其可以有效抑制三阴性乳腺癌细胞系MDA-MB-231的增殖。
BMOFs具有药物负载量高且在肿瘤部位有良好响应释药的优点。因此，将BMOFs用于肿瘤CHT是一种很好的选择。Liu课题组[41]通过一锅法将药物阿霉素(doxorubicin，DOX)包封到Fe掺杂ZIF-8中，获得的DOX@7FZ保持了ZIF-8特有的pH响应性释放和良好的生物相容性，在MCF-7细胞内化纳米颗粒DOX@7FZ后，肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)的微酸性促进了DOX的释放，实验结果表明，DOX@7FZ具有显著的促进细胞凋亡的能力(图 2B)。但是，化疗药物在杀死肿瘤细胞的同时也会损伤正常细胞。为了减小对正常细胞的毒副作用，可以通过在肿瘤细胞中激活或合成药物的方式进行肿瘤治疗。2020年，Sun课题组[45]采用TCPP和钐(Sm)进行配位，Cu2+与TCPP螯合之后，通过负载靶向剂透明质酸(hyaluronic acid，HA)和双硫仑(disulfiram，DSF)得到纳米治疗系统Sm-TCPP(Cu)@HA。在TME中，DSF可以代谢为二硫代氨基甲酸酯(DTC)，DTC和Cu2+反应可以形成有毒物质DTC-Cu(Ⅱ)配合物(CuET)，CuET会与肿瘤细胞中的核定位蛋白-4结合，最终引起细胞代谢紊乱，导致MDA- MB-231细胞死亡。体内外实验证明，Sm-TCPP(Cu)@HA可以很好地抑制肿瘤细胞生长。2021年，Qu课题组[46]首次合成了纳米治疗平台DNAzyme@Cu/ZIF-8，该平台既能通过细胞内合成药物分子，避免传统CHT的副作用，又通过DNA酶切割癌基因底物，有效抑制肿瘤转移。
CDT的机制是通过Fe3+、Cu2+、Mn2+等金属离子催化内源性H2O2转化为具有高细胞毒性的·OH，然后破坏细胞内氧化还原平衡，诱导肿瘤细胞死亡[4]。TME中的低酸度和高H2O2浓度为CDT疗法提供了合适的条件。BMOFs基纳米治疗系统进入肿瘤细胞后可以通过自降解产生金属离子发生类Fenton反应，也可以通过增加肿瘤部位H2O2浓度来增强CDT疗效。此外，BMOFs中的金属离子(Fe3+、Cu2+和Mn2+等)赋予BMOFs基纳米治疗系统催化性能和消耗谷胱甘肽(glutathione，GSH)能力，可以实现高效肿瘤治疗[47]。
首先，BMOFs自身可以作为纳米酶，通过破坏肿瘤细胞内的氧化还原稳态进行CDT。2021年，Li课题组[48]制备了由Cr3+和Cu2+组成的均匀BMOFs基纳米治疗体系Cu-Pd@MIL-101-PEG，其具有类过氧化物酶和类超氧化物酶活性以及消耗GSH产生·OH的能力。体外和体内实验证明，Cu-Pd@MIL-101-PEG在TME中具有很好的CDT作用，可以抑制肿瘤细胞生长。
虽然TME中的H2O2浓度(0.01~1 mmol·L-1)高于正常细胞，但不能通过类Fenton反应产生足够的ROS诱导细胞死亡，这极大地限制了CDT的抗肿瘤效果。因此，提高肿瘤细胞中H2O2的浓度对于提高CDT至关重要。例如，引入可以在肿瘤部位提高H2O2浓度的物质，包括葡萄糖氧化酶(glucose oxidase，GOx)、顺铂和Au纳米颗粒等。2021年，Meng课题组[42]制备了一种八面体NiFe2-MOF BMOFs(图 2C)。在NiFe2-MOF中，GOx可以催化葡萄糖生成H2O2和葡萄糖酸，葡萄糖酸可以将溶液pH降低到3~4，使其表现出较高的过氧化物酶活性，同时NiFe2-MOF催化H2O2转化为·OH，诱导癌细胞死亡。同样，2023年，Shi课题组[49]采用溶剂热法合成GOx-Hf-MnTCPP纳米颗粒。当GOx-Hf-MnTCPP进入肿瘤部位后，它可以将H2O2转化为有毒的·OH，有效杀伤肿瘤细胞。体内外实验结果证明，GOx-Hf- Mn-TCPP能有效抑制肿瘤细胞增殖。
PDT是在光和氧气存在下，通过PS诱导细胞凋亡和组织损伤的一种疗法[50]。PDT的机制包括2种类型：Ⅰ型PDT产生O2-、·OH、H2O2等ROS，Ⅱ型PDT产生高细胞毒性的1O2[4, 51]。PDT具有副作用少、无创、选择性高等优点，在临床上广泛应用于胰腺癌、皮肤癌、头颈癌等的治疗中[52-53]。其中基于卟啉有机配体构建的BMOFs可以直接作为PS进行PDT[54-55]。然而，PS仅在O2存在的情况下才能激活有毒ROS的生成，用于PDT。由于PDT持续耗氧，在治疗过程中治疗效率会越来越低。因此，可以通过检测和提高O2浓度来提高PDT。2018年，Zhang课题组[56]以Pt(Ⅱ)中四(4-羧基苯基)卟吩(PtTCPP)和Zr6簇为构建单元，构建了一个用于肿瘤靶向和磷光成像引导PDT的Pt(Ⅱ)卟啉-NMOF(mPPt)。mPPt的磷光成像可以用来预先评估O2实时水平，并指导激光照射下的PDT。经静脉注射mPPt，再加PDT治疗，有明显的抗肿瘤效果且无副作用。此外，2019年，Yang课题组[57]开发了一种O2自给BMOFs基纳米系统PCN-222(Mn)，用于缺氧肿瘤的MRI引导的PDT。在660 nm激光照射下，PCN-222(Mn)可以比PCN-222产生更多的1O2，具有良好抑制肿瘤生长的能力。BMOFs主要通过EPR效应进入肿瘤细胞，但存在靶向性差、吸收缓慢等缺点。为了解决这些问题，近年来，研究人员正在尝试制备各种功能靶向BMOFs。其中，叶酸(folic acid，FA)修饰策略受到广泛关注，它可以高效递送药物到叶酸受体过表达的肿瘤细胞中。2022年，Liu课题组[58]将Cu2+、Al3+与TCPP进行配位并负载Pt纳米粒子(NPs)制备得到纳米治疗系统Cu-TCPP(Al)Pt-FA，Pt NPs催化H2O2产生O2，解决了PDT缺氧的问题。细胞实验证明，Cu-TCPP(Al)Pt-FA对M109细胞的杀伤率为79.3%。
BMOFs除了本身可以作为PS外，还可以作为载体通过负载PS进行PDT。2021年，Jiang课题组[43]设计了一种新的BMOFs基纳米酶系统MnFe2O4/C@Ce6(图 2D)。在660 nm激光照射下，纳米酶催化H2O2产生更多的O2，导致ROS增加，从而增强PDT疗效。细胞实验结果证明，MnFe2O4/C@Ce6在低氧和常氧环境下的细胞毒性都优于游离二氢卟吩(chlorine6，Ce6)，可以有效抑制肿瘤细胞生长。
PTT是治疗恶性肿瘤的有效途径之一，PTT通过PTA将光能转化为热能，诱导肿瘤细胞热消融和死亡[59-60]。PTT具有无创性、可控性高、不依赖O2浓度、副作用小等优点[61]，从而能够精准的进行肿瘤治疗。
利用BMOFs对肿瘤进行PTT，主要有2种作用方式。第一种是BMOFs本身作为PTA进行PTT。2020年，Shuai课题组[62]使用Cu2+和Fe3+与二硫化间苯三酚进行自组装并负载全氟戊烷(perfluoropentane，PFP)得到纳米治疗系统PFP@Fe/Cu-SS(图 2E)。构建的介孔PFP@Fe/Cu-SS不仅可以用作T1加权MRI的造影剂，还具有光热转换能力，可以进行PTT治疗。体内实验结果表明，该治疗系统对小鼠移植瘤Huh-7的生长有较高的抑制作用。
第二种是BMOFs可以作为载体，通过负载PTA进行PTT治疗。2022年，Yu课题组[63]将光敏剂吲哚菁绿(indocyanine green，ICG)包封在Zn/Al BMOFs上实现了PTT。体内外实验结果证明，在808 nm激光照射下，Zn/Al BMOFs可以显著抑制肿瘤的生长。
基于BMOFs的纳米平台的单一治疗策略已经取得了较好的治疗效果。然而，单一疗法仍然存在一些缺陷[64]。例如，虽然RT和CHT有较好的肿瘤根除能力，但它们有严重的副作用。CDT具有无创性和高选择性的优点，但仍存在依赖TME中H2O2浓度的缺点。非侵入性和高度可控的光疗存在光穿透深度受限的问题。因此，与单一的治疗方法相比，将2种治疗方法整合在一个系统中进行肿瘤的协同治疗，可以达到“1+1 > 2”的效果，减少治疗剂用量，降低副作用[65]。
BMOFs可以作为抗肿瘤药物的载体，通过负载抗肿瘤药物实现CHT/CDT双模式联合治疗，同时CDT产生的ROS可延长抗肿瘤药物在肿瘤细胞内的停留时间。因此，CHT/CDT联合治疗在抑制肿瘤生长和肿瘤转移方面具有良好的协同效应。2020年，Wang课题组[66]设计了金纳米颗粒修饰的BMOFs基纳米治疗系统PEG-Au/FeMOF@CPT(CPT=喜树碱)(图 3A)。在TME中，高浓度的磷酸盐可以有效触发纳米复合材料的完全分解，促进CPT的释放进行CHT。Au NPs能够氧化细胞内葡萄糖产生H2O2，H2O2进一步用于产生高毒性的·OH，用于CDT。体外和体内研究表明，CHT和CDT具有良好的协同作用，可有效抑制肿瘤生长。
由于肿瘤细胞内GSH过表达，会消耗产生的ROS，进而降低疗效。因此，可以通过金属离子与GSH反应消耗肿瘤细胞中过量的GSH，从而增强CDT。2022年，Chen课题组[67]合成性能良好的BMOFs基纳米治疗系统Pt@HMOS@ZC。TME中低pH诱导BMOFs分解，快速释放顺铂用于CHT。同时，降解BMOFs释放Cu2+，可以有效地消耗细胞内GSH，并通过类Fenton反应产生高毒性的·OH，最终，CHT/CDT联合治疗可以有效抑制肿瘤生长。
BMOFs也可以通过增加H2O2的浓度产生更多的ROS，促进CHT/CDT的联合治疗效果。2021年，Liu课题组[72]用Cu2+、Zn2+与2-MI配体制备出Cu/ ZIF-8，通过包裹CaO2纳米颗粒并负载DOX得到纳米治疗系统CaO2/DOX@Cu/ZIF-8@HA(CDZH)，CaO2与H2O反应生成H2O2和O2，增强CDT的同时增加DOX的释放，实现靶向A549细胞的CHT/CDT联合治疗。2024年，Jiang课题组[73]利用简单的一锅法将磺化维生素K3(SVK3)包封在BMOFs ZnCo-ZIF内得到纳米治疗系统SVK3@ZnCo-ZIF。SVK3能与NAD(P)H醌氧化还原酶-1(NQO-1)反应产生更多H2O2，从而促进了Co2+的类Fenton反应，进而促进CDT。此外，SVK3本身可以作为化疗药物诱导癌细胞死亡，最终有效实现CHT/CDT联合抗肿瘤治疗效果。
除了产生更多的ROS实现增强CHT/CDT的联合治疗外，还可以使用BMOFs的抑制过氧化氢酶(catalase，CAT)性质破坏TME中的氧化还原稳态实现增强CHT/CDT的联合治疗。2022年，Pei课题组[74]首次利用酶抑制剂氨基三唑(aminotriazole，3-AT)作为配体，通过模板配体替代构建功能性纳米治疗系统HA-MAF@DOX。3-AT作为CAT抑制剂减少了H2O2的消耗，并通过抑制CAT活性增强了CDT的疗效。体内外实验证明，通过减少H2O2的消耗，HA-MAF@DOX对HepG-2和HL7702细胞具有良好的杀伤效果。
传统的抗肿瘤药物在杀伤肿瘤细胞的同时会对正常组织产生一定的毒副作用，为了减小抗肿瘤药物对正常组织的损伤，设计BMOFs进入肿瘤细胞后，在肿瘤细胞内通过发生一系列反应来产生一些有毒物质来杀死肿瘤细胞。2022年，Gu课题组[75]利用Cu/ZIF-8负载DSF得到纳米治疗系统PEG-DSF-Cu/ZIF-8，DSF与Cu(Ⅱ)反应实现CHT，Cu(Ⅱ)用于CDT。小鼠实验证明，PEG-DSF-Cu/ZIF-8抑瘤率为80.6%。
大部分BMOFs主要依靠EPR效应聚集到肿瘤部位。为了实现对肿瘤的精准治疗，在BMOFs的表面修饰与肿瘤细胞具有高度亲和力的靶分子实现主动靶向，有利于提高药物利用率，减少药物的用量和毒副作用。2022年，Suo课题组[76]成功开发了一种新的Fe/Cu BMOFs基纳米治疗系统DOX@Fe/CuTH。在CD44受体介导下，可以在肿瘤细胞富集，体内外实验结果表明DOX@Fe/CuTH具有较好的靶向抑瘤能力，且无明显副作用。2023年，Badar课题组[77]合成了FA偶联壳聚糖包被的由Fe3+和Co3+组成的纳米治疗系统5-FU@bi-MIL-88B-FC，它表现出pH响应性释放5-氟尿嘧啶(5-FU)，对SW480细胞具有特异性细胞毒性。体外细胞毒性和细胞实验证明，5-FU@bi-MIL-88B-FC是一种高效的靶向药物递送系统，可有效治疗SW480细胞。
与PPT和CDT相比，PDT可以通过促进血管的通透性来促进化疗药物在肿瘤部位的大量聚积。同时，PDT治疗过程中高度需要O2，增加TME的缺氧程度，最终使得化疗药物的细胞毒性增强。2022年，Liu课题组[68]设计了一个具有核壳结构的新型多功能平台ALA@UiO-66-NH-FAM@CP1(图 3B)。通过培美曲塞(MTA)与UiO-66-NH2的不饱和Zr位点之间的高亲和力，促进并实现了高的MTA负载率。此外，5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)被细胞吸收并经过一系列反应转化为光敏剂原卟啉(PpIX)。PpIX在660 nm激光照射下可以产生ROS杀死癌细胞。体外和体内实验结果证实，在660 nm激光照射下，CHT/PDT协同治疗表现出优异的抗肿瘤效果。
CDT可以将TME中的H2O2通过Fenton反应或类Fenton反应产生·OH和O2，从而改善TME中的缺氧状态，增强PDT治疗。2019年，Lin课题组[78]合成了纳米治疗系统O2-Cu/ZIF-8@Ce6/ZIF-8@F127 (OCZCF)，Cu/ZIF-8通过降解释放出Cu2+和O2，Cu2+进行CDT，O2缓解TME的缺氧状态，在激光照射下，Ce6产生更多的ROS，增强PDT疗效。体内外实验证明，OCZCF对4T1细胞具有显著治疗效果。2021年，Pei课题组[79]将OCZCF中的Ce6替换成WP6-亚甲蓝(WP6-methylene blue，WP6-MB)，同样实现了良好的CDT/PDT联合抗肿瘤效果。2023年，Zeng课题组[69]通过掺杂Cu2+和包覆超小Au NPs构建了TME响应的纳米探针PCN-224(Cu)-Au(图 3C)。在TME中，超小Au NPs具有类CAT性质，通过催化H2O2促进了·OH的生成，进一步提高了CDT性能。Cu2+配位增强了PCN-224的固有PDT性能。最后，在双增强PDT/CDT联合作用下，细胞存活力明显下降，肿瘤完全消失。
BMOFs仅仅依靠EPR效应被动靶向肿瘤细胞，具有特异性差的问题。在BMOFs表面修饰靶向剂，不仅可以实现BMOFs对肿瘤细胞的主动递送，也可以降低药物的毒副作用。2023年，Wang课题组[80]构建了一种BMOFs基纳米系统HA@GOx@PCN-224(Fe)(HGPF)。由于HA的引入，HGPF通过CD44受体介导的途径进入肿瘤细胞。HGPF在660 nm激光的照射下，ROS的产量增加了15倍。细胞实验证明，HGPF可以导致严重的细胞凋亡。
根据Warburg效应，糖酵解途径是肿瘤细胞的主要能量来源，肿瘤细胞的生长速度远大于正常细胞的原因来自能量的来源差别[81]。因此，可以通过降低葡萄糖的含量，切断对肿瘤细胞的能源供应，从而“饿死”肿瘤细胞[82]。CDT利用TME中的H2O2会产生·OH和O2，从而改变TME中ROS的水平，ST可以通过消耗葡萄糖加剧CDT的氧化损伤。因此，CDT/ST联合治疗在肿瘤治疗方面具有较大的潜力。
2020年，Yang课题组[83]构建了一种由Zr/Fe组成的纳米治疗系统PCN-224(Cu)-GOD@MnO2。包覆在PCN-224(Cu)-GOD表面的MnO2层可以将TME中过量的H2O2分解生成O2，生成的O2可促进葡萄糖氧化酶活性，消耗葡萄糖并为类Fenton反应提供充足的H2O2，最终可以有效实现CDT/ST联合治疗。实验结果证明，PCN-224(Cu)-GOD@MnO2可以有效抑制肿瘤生长。2022年，Zhu课题组[84]构建了一种二维BMOFs微针体系Cu-TCPP(Fe)@GOD。Cu-TCPP(Fe)@GOD纳米片可以通过皮肤屏障准确递送到黑色素瘤部位，在酸性TME触发下，Cu2+和Fe3+发生级联催化反应，有效产生高毒性·OH，GOx消耗葡萄糖营养物质，最终诱导黑色素瘤细胞死亡。2023年，Lv课题组[85]合成了一种具有双酶活性的GOx@ MnCoMOF(图 3D)，在这个纳米平台中，GOx通过消耗葡萄糖来切断肿瘤的能量供应，Mn2+和Co2+催化H2O2产生对肿瘤细胞具有高细胞毒性的·OH。实验表明，该纳米平台能有效抑制肿瘤生长。2023年，Wang课题组[86]成功制备了由Zn/Cu组成的多功能生物活性材料GOx/BMOFs@PU。负载的GOx可以阻断能量供给，自生H2O2，Cu2+消耗GSH获得Cu+，进而进行类Fenton反应。在体外和体内都有效地消除肿瘤细胞。
PTT和PDT作为光诱导的抗癌治疗方法具备很大优势，BMOFs可以结合二者的优点，实现协同光疗的同时降低副作用。2018年，Zhang课题组[71]采用一步水热法制备得到具有生物相容性的纳米治疗系统siRNA/Zr-FeP MOF(图 3E)。在近红外激光照射下，Zr-FeP MOF能够产生大量的•OH，并表现出良好的光热转换性能。将Hsp70 siRNA加载到PEG修饰的多孔Zr-FeP MOF上，可以实现低温PTT。实验结果表明，PDT/PTT联合治疗在体外和体内均能有效抑制肿瘤的生长。
尽管基于BMOFs的双模式联合治疗在肿瘤治疗方面有了较好的发展，但是高载药量仍会对正常组织有较大的毒副作用，光疗存在组织穿透深度低的问题。将3种治疗方式整合到BMOFs中实现三模式联合治疗，可以进一步提高治疗效率，降低给药浓度，减少毒副作用。
PDT产生的ROS可以促进药物在细胞中的聚集，PTT产生的热量可以促进药物和PS的释放。因此，CHT/PDT/PTT联合治疗效果强于其两两组合的双模式联合治疗。2022年，Shi课题组[87]设计了一个可生物降解的产氧纳米平台Ini@PM-HP(图 4A)。Iniparib(Ini)可以在肿瘤细胞中释放，阻碍DNA损伤修复，促进细胞凋亡。此外，Ini@PM-HP可以通过与内源H2O2反应原位生成O2，缓解缺氧微环境，实现增强PDT。由于PDA光热转换效率高，Ini@ PM-HP还可以在808 nm激光下实现PTT。在CHT/PDT/PTT联合作用下，制备的纳米平台表现出有效的肿瘤生长抑制能力。
PTT产生的热量可以促进化疗药物释放。同时，GOx通过消耗葡萄糖产生的H2O2可以提高类Fenton反应速率，进一步增强CDT疗效。因此，CHT、CDT和PTT三种治疗方式协同治疗，有效避免了CHT所带来的耐药性和毒性。2022年，She课题组[88]提出了一种采用Fe3+和Cu2+原位生长的纳米治疗系统FeCu-GOxPNzyme-MTO(图 4B)，GOx将肿瘤内葡萄糖转化为葡萄糖酸和H2O2，生成的H2O2作为类Fenton反应的底物可以进行CDT治疗。同时，FeCu-GOxPNzyme可以去除TME中过量的GSH，并通过类Fenton反应产生高细胞毒性·OH，诱导肿瘤细胞凋亡和坏死。较高的光热转化效率进一步加快了H2O2的歧化效率，同时也可以提高米托蒽酮(MTO)的控释速率。体内外实验结果表明，FeCu-GOxPNzyme-MTO具有显著增强的抗肿瘤作用。
肿瘤局部温度的升高可以促进血液循环，提高类Fenton反应效率，CDT产生的ROS可以干扰TME的氧化还原稳态，增强PDT疗效。CDT/PDT/PTT不仅强于其两两组合的治疗效果，而且还避免了CHT所带来的耐药性和毒性。2021年，Yin课题组[89]使用Cu2+、Zn2+和咪唑-2-甲醛(2-ICA)自组装，将MnO2纳米颗粒和ICG负载到表面和孔内，制备得到纳米治疗系统ICG@Mn/Cu/ZnMOF@MnO2(图 4C)，ICG作为PTA和PS在激光照射下可以进行PTT和PDT，Cu(Ⅱ)和MnO2可以与GSH反应生成Cu+和Mn2+，发生类Fenton反应实现CDT。实验结果证明，其对肿瘤细胞清除率高达88%。
在生物医学中，体内成像在包括癌症在内的多种疾病的诊断和治疗中发挥着重要作用。它提供了一个可视化的体内系统，用于检测和跟踪病灶的实时发生和发展，从而提高了治疗的准确性[90]。
MRI是一种无创成像技术，具有较高的空间分辨率、高软组织对比度和较高穿透深度[91]。由于Mn2+、Fe3+和Gd3+等具备MRI成像的性能。因此，在合成BMOFs的过程中，选择Mn2+或Gd3+的氧化物与配体反应，最终获得具有T1造影剂功能的BMOFs[92-93]。也有研究发现，顺磁性和超顺磁性金属离子组成的BMOFs可以作为T2造影剂，实现负成像增强的效果。
2019年，Zhang课题组[94]首次使用Mn-ZIF-8进行体内MRI(图 5A)。在静脉注射Mn-ZIF-8后，肿瘤部位的T1加权MRI信号随时间持续增加。此外靶向给药显著提高Mn-ZIF-8/5-Fu对U87-MG荷瘤小鼠的治疗效果。2020年，Zhang课题组[95]将铁基MOF MIL-100包裹在普鲁士蓝类似物上(K2Mn [Fe(CN)6])。MIL-100的包裹不仅降低了材料的毒副作用，在TME微酸环境下，Mn2+和Fe3+从材料中释放出来，可实现肿瘤选择性CDT与MRI，从而实现了响应型BMOFs材料在诊疗中的应用。2021年，Chen课题组[96]构建了一种含有Mn2+的BMOFs(Zn0.7Mn0.3-MOF-74)。使用临床MRI设备进行磁共振弛豫研究证明，Zn0.7Mn0.3-MOF-74材料具有较高的弛豫值。此外，细胞毒性实验表明Zn0.7Mn0.3-MOF-74纳米复合材料具有良好的生物耐受性，且不干扰细胞代谢。2022年，Zhang课题组[97]设计、合成了PVP修饰的双金属镍钴磷化物(NiCoP/PVP)作为肿瘤治疗剂。由于Ni和Co的不同类型的磁性能，可以同时实现T1和T2加权MRI，以弥补单模态MRI带来的低精度，在肿瘤诊断和治疗领域具有很大的应用潜力。
OI是利用显像剂将光转化为荧光或磷光信号，反映生物体中器官、组织或细胞的信息，具有操作简单、灵敏度高、分辨率高等优点[98]。2018年，Zhang课题组[56]报道了一种用于磷光成像和肿瘤靶向治疗的BMOFs(mPPt)(图 5B)。在磷光成像引导下，mPPt可用于实时监测原位O2水平，激光照射下进一步指导PDT。通过将O2传感与PDT结合在一起，实现诊疗一体化。
因此，BMOFs的应用不只局限于治疗方向，也可以利用金属离子的磁性设计合成MRI引导的诊疗一体化纳米治疗平台，从而精准地清除肿瘤。
本综述从作用方式出发讨论了BMOFs用于肿瘤RT、CHT、CDT、PDT和PTT单一治疗和联合治疗，以及在成像方面应用的最新研究进展。BMOFs基纳米治疗平台作为一种新型的多孔纳米材料，其具有尺寸、结构、孔径可调等功能，表面还可以进行各种修饰，比如修饰PEG或者牛血清白蛋白(BSA)等，降低材料的毒性，改善生物相容性。此外，BMOFs具有较高孔隙率和大比表面积，使其具有优异的药物装载能力。由于Mn2+、Fe3+和Gd3+等磁性金属阳离子可以使BMOFs具备MRI功能，Cu2+、Mn2+和Fe3+等可以通过类Fenton反应进行CDT[99]，具有光疗作用的有机配体可以进行PDT和PTT。最后，希望合成的BMOFs在MRI引导下有效抑制肿瘤生长。虽然BMOFs在肿瘤治疗研究领域受到了广泛探索，但是将其应用于临床治疗仍然面临诸多挑战，主要包括以下三方面：
(1) BMOFs的毒性问题。BMOFs会在体内降解为2种不同的金属离子和有机配体，人体中长期残留重金属离子会引发一系列病症的出现。虽然有大量研究在细胞和动物水平上确定了BMOFs纳米治疗平台的安全性，但大多数研究都集中在短期实验上，而忽略了BMOFs的长期毒性，这不利于扩大BMOFs在肿瘤治疗中的应用。因此，解决长期毒性的问题应是未来要考虑的研究重点。
(2) BMOFs靶向性问题。BMOFs主要通过EPR效应进入肿瘤细胞，由于其缺乏特异性且在运输过程中药物容易泄露，对正常组织造成损伤。因此，可以设计在BMOFs的表面修饰与肿瘤细胞具有高度亲和力的配体实现主动靶向，目前已经报道的配体有FA[100]、HA[101]、适体[102]等。在主动靶向作用下，在短时间内BMOFs可以在肿瘤部位大量聚集，通过减少药物剂量，对肿瘤细胞进行高效治疗。
(3) 诊疗一体化。BMOFs对肿瘤进行单一治疗或联合治疗过程中，因不能实时监测肿瘤部位的发展变化，应用范围大大受限。诊疗一体化可以将诊断和治疗功能整合为一体，在实时监测纳米药物治疗过程和反馈纳米药物治疗效果等方面均展现巨大潜力。合成BMOFs的过程中，选择含Mn2+、Fe3+和Gd3+等磁性金属阳离子的氧化物与功能有机配体反应，可以在MRI引导下，实现多模式协同治疗。目前，BMOFs在肿瘤诊疗一体化方面的研究相对较少，未来需要发展更多的诊疗一体化纳米治疗系统实现肿瘤精准治疗。
虽然BMOFs在临床应用中存在诸多问题，但是人们仍坚持不懈地对BMOFs在肿瘤治疗领域的应用不断深入研究，未来有望在以下三方面取得成效：(1) 合成BMOFs时选用生物活性分子作为有机配体，生物相容性好的过渡金属阳离子作为节点，可以很大程度降低BOMFs的毒性；(2) 结合单一治疗方法的优点，设计联合治疗以及诊疗一体化功能的BMOFs材料，是提高肿瘤治疗效果的有效策略；(3) 目前已经制备出许多主动靶向的纳米药物递送系统，其中核酸适体在肿瘤靶向治疗中的亲和力和选择性可以因个体而异，因此未来可以进一步开发高亲和力和特异性的核酸适体用于肿瘤精准靶向治疗。
随着BMOFs在生物医学领域的不断发展，我们希望有更多的BMOFs基纳米治疗系统可以实现诊疗一体化，早日应用到临床肿瘤治疗当中。
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图 1 BMOFs在肿瘤诊疗中的研究进展
Figure 1 Research progress of BMOFs in cancer diagnosis and treatment
OI: optical imaging.
图 2 BMOFs在肿瘤单模式治疗中的应用: (A) MnTCPP-Hf-FA的制备及其用于肿瘤RT的示意图[39]; (B) DOX@7FZ的制备及其用于肿瘤CHT的示意图[41]; (C) NiFe2-MOF用于肿瘤CDT的示意图[42]; (D) MnFe2O4/C@Ce6纳米酶的制备及其用于肿瘤PDT的示意图[43]; (E) PFP@Fe/Cu-SS的制备及其用于肿瘤PTT的示意图[44]
Figure 2 Application of BMOFs in monotherapy: (A) schematic diagram for the preparation of MnTCPP-Hf-FA and its application in tumor RT[39]; (B) schematic diagram for the preparation of DOX@7FZ and its application in tumor CHT[41]; (C) schematic diagram of NiFe2-MOF used in tumor CDT[42]; (D) schematic diagram of the preparation of MnFe2O4/C@Ce6 nanozyme and its application in tumor PDT[43]; (E) schematic diagram of the preparation of PFP@Fe/Cu-SS and its application in tumor PTT[44]
图 3 BMOFs在肿瘤双模式治疗中的应用: (A) PEG-Au/FeMOF@CPT的制备及其用于肿瘤CHT/CDT联合治疗的示意图[66]; (B) ALA@UiO-66-NH-FAM@CP1的制备及其用于肿瘤CHT/PDT联合治疗的示意图[68]; (C) PCN-224(Cu)-Au用于肿瘤CDT/PDT联合治疗的示意图[69]; (D) GOx@MnCoMOF的制备及其用于肿瘤CDT/ST联合治疗的示意图[70]; (E) siRNA/Zr-FeP用于肿瘤PDT/PTT联合治疗的示意图[71]
Figure 3 Application of BMOFs in dual-mode tumor therapy: (A) schematic diagram for the preparation of PEG-Au/FeMOF@CPT and its CHT/CDT combination therapy in tumor[66]; (B) schematic diagram for the preparation of ALA@UiO-66-NH-FAM@CP1 and its CHT/PDT combination therapy in tumor[68]; (C) schematic diagram of PPCN-224 (Cu)-Au for CDT/PDT combination therapy in tumor[69]; (D) schematic diagram for the preparation of GOx@MnCoMOF and its CDT/ST combination therapy in tumor[70]; (E) schematic diagram of siRNA/Zr-FeP for PDT/PTT combination therapy in tumor[71]
图 4 BMOFs在肿瘤三模式治疗中的应用: (A) Ini@PMHP的制备及其用于肿瘤CHT/PDT/PTT联合治疗的示意图[87]; (B) FeCu-GOxPNzyme-MTO用于肿瘤CHT/CDT/PTT联合治疗的示意图[88]; (C) ICG@Mn/Cu/Zn-MOF@MnO2的制备及其用于肿瘤CDT/PDT/PTT联合治疗的示意图[89]
Figure 4 Application of BMOFs in three-mode tumor therapy: (A) schematic diagram of the preparation of Ini@PMHP and its CHT/PDT/PTT combination therapy in tumor[87]; (B) schematic diagram of FeCu-GOxPNzyme-MTO for CHT/CDT/PTT combination therapy in tumor[88]; (C) schematic diagram for the preparation of ICG@Mn/Cu/Zn-MOF@MnO2 and its CDT/PDT/PTT combination therapy in tumor[89]
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