癌症是人类健康的主要威胁之一[1]。目前，手术、化疗、放疗等广泛应用于癌症治疗中，特别是化疗对癌症的残留灶和转移灶效果明显，是最常用的治疗方法。然而，常规的化疗副作用大，且易导致癌细胞产生耐药性[2]。纳米材料具有独特的物理化学性质，在疾病成像诊断和治疗中显示出潜在的应用前景[3-4]。以纳米材料为载体，通过搭载化疗药物构建纳米递送系统对于提高药物在肿瘤部位的累积浓度、逆转癌细胞耐药性具有重大意义[5]。与常规的实心纳米材料相比，介孔纳米材料具有较大的比表面积和丰富的孔道结构，不但可以提高药物搭载率，而且有助于提高纳米递送系统的稳定性[6]。因此，介孔纳米材料成为构建药物递送系统的首选纳米载体[7-8]。
常见的介孔纳米材料包括介孔二氧化硅[9]、介孔碳纳米球[10]、中空二氧化锰[11]、中空普鲁士蓝[12]、介孔聚多巴胺(MPDA)[13]和金属有机骨架[14]等。Piao等报道了以介孔氧化硅为载体的递送系统，用于同时递送多西他赛和三苯氧胺2种药物，逆转了三阴乳腺癌的耐药性[15]。研究发现，纳米递送系统中的药物释放率与pH值和温度密切相关，随着环境温度的升高和pH值的降低，药物释放率逐渐增大[16-17]。尽管基于介孔纳米载体的药物递送系统在提高化疗性能方面起到了积极的作用，但药物在正常生理环境中仍有一定的释放率。药物的非特异性泄漏不但降低了化疗疗效，而且对正常组织具有一定的损伤[18-19]。因此，构建智能响应型纳米递送系统，达到药物的可控释放是实现安全、高效化疗的关键。
研究发现，在纳米递送系统表面包裹智能响应型(内源或外源响应型)涂层可以有效避免药物的非特异性泄漏，同时实现药物的可控释放[20]。例如，二氧化锰(MnO2)是一种内源性响应的涂层材料，具有谷胱甘肽(GSH)响应的降解特性；肿瘤微环境中高浓度的GSH使MnO2涂层降解，进而实现药物的可控释放[13]。但正常生理环境也存在一定浓度的GSH，无法保证药物在正常生理环境中的完全稳定。外源性响应(如光、声、热、磁、力等)的涂层只有在外源刺激下才会破裂或降解，是一种安全的智能保护物质[21-22]。相变材料(PCM)是一类温度敏感的智能材料，其在温度较低时保持固体状态，当温度升高到其熔点时变为液态[23-24]。常见的PCM，如热敏脂质体或温敏聚合物等都是优秀的智能包裹材料，将其包裹在具有光热性能的纳米载体表面可实现光热调控的药物释放[25-26]。作为介孔材料的代表之一，MPDA不仅具有较高的生物相容性和可降解性，而且具有光热转换性能，可实现近红外光激发的光热治疗(PTT)[27-28]。此外，近红外光具有组织穿透深度大的优点，可实现深层组织的高效治疗[29]。因此，以具有光热转换性能的MPDA为纳米载体，通过包裹PCM可以实现药物的按需释放，对于实现安全、高效的PTT/化疗并逆转耐药性具有重要的意义。
在本研究中，以MPDA为纳米载体，搭载化疗药物DOX并包覆温度敏感的PCM(1-十四醇)，构建了一种pH值/温度双重响应的MPDA-DOX@PCM纳米递送系统，实现了对耐药膀胱癌细胞(BIU-87/ADR)的PTT/化疗联合治疗。当温度低于38 ℃时，PCM包裹阻止了DOX释放，避免了过早泄漏对正常组织的副作用；当温度高于38 ℃时，PCM从固体变为液体，导致DOX释放，提高了化疗疗效。采用扫描电子显微镜(SEM)、纳米粒度与ζ电位仪、紫外可见(UV-Vis)分光光度计和荧光分光光度计等对MPDA-DOX@PCM的形貌和基本性质进行了表征；研究了MPDA-DOX@PCM的光热转换、DOX搭载和释放性能；在808 nm激光辐照下，评价了MPDA-DOX@PCM对BIU-87/ADR细胞的PTT/化疗联合治疗性能。
1，3，5-三甲基苯(TMB)、盐酸多巴胺(DA·HCl)、三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)、甲氧基聚乙二醇胺(mPEG-NH2)、DOX、PCM、Pluronic F-127购自阿拉丁(上海)有限公司。氨水(NH3·H2O)、甲醇(CH3OH)、无水乙醇(C2H5OH)购自科密欧(天津)有限公司。磷酸盐缓冲液(PBS)、胎牛血清、1640培养基、多聚甲醛、Hoechst、噻唑蓝(MTT)等购自北京索莱宝科技有限公司。
主要仪器包括紫外可见分光光度计(Lambda 365，PerkinElmer)、纳米粒度与电位分析仪(Nano ZSE，Malvern)、荧光分光光度计(F-4600，Hitachi)、红外热成像仪(Ti-400，Fluke)、激光器(808 nm，凯普林)、扫描电子显微镜(SEM，Nova NanoSEM450，FEI)、共聚焦激光扫描显微镜(CLSM，LSM-880，Zeiss)、酶标仪(Synergy HTX，Bioteck)。
首先，将0.1 g的F-127、0.15 mL的TMB(25%)和0.14 g的DA·HCl加入到10 mL去离子水和无水乙醇的混合溶液中(体积比1∶1)，并通过超声反应0.5 h使其形成乳液。然后，在搅拌条件下加入0.475 mL的NH3·H2O(25%)。反应2 h后，将产物离心，用无水乙醇洗涤3次(10 000 r·min-1，15 min)，得到MPDA纳米颗粒。将5 mg的MPDA溶于5 mL的Tris(10 mmol·L-1)溶液中；然后在搅拌下加入5 mL的mPEG-NH2(1 mg·mL-1)；反应12 h后，离心(10 000 r·min-1，10 min)，用去离子水洗涤一次，得到MPDA-PEG。
取2 mL的MPDA-PEG甲醇溶液(1 mg·mL-1)装于烧瓶中；随后加入2 mL的DOX甲醇溶液(1 mg·mL-1)；在水浴(70 ℃)下搅拌反应40 min至甲醇完全蒸发。然后，加入5 mL的90 ℃热水，立即离心(10 000 r·min-1，15 min)，用去离子水洗涤3次，得到MPDA-DOX。
取2 mL的MPDA-PEG甲醇溶液(1 mg·mL-1)于烧瓶中；随后将1 mL的DOX甲醇溶液(0.5、1.0、1.5、1.65和1.9 mg·mL-1)和1 mL的PCM甲醇溶液(15 mg·mL-1)加入到烧瓶中；在水浴(70 ℃)下搅拌反应1.5 h至甲醇完全蒸发。然后，加入5 mL的90 ℃热水，立即离心(10 000 r·min-1，15 min)，用去离子水洗涤3次，得到MPDA-DOX@PCM复合纳米颗粒。
通过808 nm激光器照射MPDA-DOX@PCM溶液，同时利用红外热成像仪对其温度变化进行记录，研究其光热性能。首先取1 mL的MPDA-DOX@PCM(25、50、100、150和250 μg·mL-1)于比色皿中，用808 nm激光器(1.0 W·cm-2)照射10 min，利用红外热成像仪记录溶液的温度变化。另取1 mL的MPDA-DOX@PCM(100 μg·mL-1)于比色皿中，用808 nm激光器(0、0.25、0.5、0.75、1.0、1.25和1.5 W·cm-2)照射10 min，利用红外热成像仪记录溶液的温度变化。
通过808 nm激光器(1.0 W·cm-2)照射MPDA-DOX@PCM溶液，同时利用红外热成像仪对其温度变化进行记录，研究其光热性能。首先取1 mL的MPDA-DOX@PCM(100 μg·mL-1)于比色皿中，用808 nm激光器(1.0 W·cm-2)照射10 min，关闭808 nm激光器，自然降温，利用红外热成像仪记录溶液的温度变化；然后，对浓度为100 μg·mL-1的MPDA-DOX@PCM进行UV-Vis吸收光谱测定，计算光热转换效率。另取1 mL的MPDA-DOX@PCM(100 μg·mL-1)于比色皿中，用808 nm激光器(1.0 W·cm-2)照射10 min，关闭808 nm激光器，自然降温10 min，重复5次，利用红外热成像仪记录溶液的温度变化。
配制不同质量浓度的DOX溶液(10、20、30、40和50 μg·mL-1)，使用UV-Vis分光光度计测其吸光度。随后，以质量浓度为横坐标，以位于479 nm处的DOX吸光度为纵坐标，拟合得到标准曲线。最后，对1.2.3节中MPDA-DOX@PCM的上清液进行UV-Vis吸收光谱测定，将吸光度代入标准曲线，计算DOX的搭载率(搭载率为搭载的DOX质量与加入的DOX和MPDA的总质量的比值)。
首先，固定PBS的pH=5.5，将已知搭载率的2 mg MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM分别分散在1 mL的PBS(pH=5.5)中，分别装于截留分子量为3 500 Da的透析袋中。将透析袋放入装有70 mL的PBS(pH=5.5)烧杯中，用锡纸将烧杯封住，置于3组不同温度(25、37及45 ℃)的水浴中搅拌，其中25 ℃为室温，37 ℃为生理温度，45 ℃为高于相变材料熔点(38 ℃)的温度。分别在1、2、4、6、8、10、12、24、30、36、40和72 h吸取1 mL的PBS，同时向每个烧杯中加入1 mL的PBS(pH=5.5)，以保持溶液的体积。采用UV-Vis分光光度计对吸取的PBS进行扫描，测定DOX的吸光度，利用标准曲线计算出DOX的释放量，绘制DOX的释放曲线。
固定水浴温度为45 ℃，将已知搭载率的2 mg MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM分别分散在1 mL不同pH值(7.4、6.5和5.5)的PBS中，分别装于截留分子量为3 500 Da的透析袋中。将透析袋放入装有70 mL不同pH值(7.4、6.5和5.5)的PBS的烧杯中，用锡纸将烧杯封住，置于水浴中搅拌。分别在1、2、4、6、8、10、12、24、30、36、48、72 h吸取1 mL的PBS，同时向每个烧杯中加入1 mL相应pH值的PBS，以保持溶液的体积不变。采用UV-Vis分光光度计对吸取的PBS进行扫描，测定DOX的吸光度，利用标准曲线计算出DOX的释放量，绘制DOX的释放曲线。
在CO2培养箱中培养BIU-87/ADR细胞，并接种于96孔板中，培养24 h；然后，加入100 μL不同质量浓度的MPDA和MPDA@PCM(0、20、40、80、120、160和200 μg·mL-1)继续孵育；20 h后，加入10 μL的MTT(5 mg·mL-1)并继续孵育4 h；最后，将培养基吸出，加入200 μL的DMSO并充分振荡。采用酶标仪测量吸光度并计算细胞存活率。为了研究MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM的细胞摄取情况，在共聚焦培养皿中培养BIU-87/ADR细胞24 h；然后加入1 mL的DOX(22 μg·mL-1)、MPDA-DOX和MPDA-DOX@ PCM(100 μg·mL-1)，继续在37 ℃条件下孵育4 h；将细胞用多聚甲醛固定，并对细胞核进行Hoechst染色；最后，将细胞进行润洗并浸泡在PBS中，利用CLSM观察DOX荧光。作为对照，利用808 nm激光(1.0 W·cm-2)对MPDA-DOX和MPDA-DOX@ PCM孵育的BIU-87/ADR细胞进行辐照5 min，且MPDA-DOX@PCM孵育的BIU-87/ADR细胞在在40 ℃条件下孵育4 h，利用CLSM观察细胞中的DOX荧光。
在96孔板中培养BIU-87/ADR细胞24 h；然后，加入100 μL不同质量浓度的DOX(0、4、8、12、16、20和24 μg·mL-1)、MPDA-DOX(0、20、40、80、120、160和200 μg·mL-1)和MPDA-DOX@PCM(0、20、40、80、120、160和200 μg·mL-1)，在37 ℃条件下继续孵育；20 h后，加入10 μL的MTT(5 mg·mL-1)并继续孵育4 h；最后，将培养基吸出，加入200 μL的DMSO并充分振荡，采用酶标仪测量吸光度并计算细胞存活率。而且，不同质量浓度的MPDA、MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM(0、20、40、80、120、160和200 μg·mL-1)与BIU-87/ADR细胞共孵育4 h后，利用808 nm激光(1.0 W·cm-2)辐照5 min，继续孵育16 h，采用酶标仪测量吸光度并计算细胞存活率。此外，将不同质量浓度的MPDA-DOX@PCM(0、20、40、80、120、160和200 μg·mL-1)与BIU-87/ADR细胞在40 ℃条件下共孵育，采用酶标仪测量吸光度并计算细胞存活率。
采用SEM对MPDA和MPDA-DOX@PCM的形貌进行了表征。如图 1a和1b所示，MPDA具有清晰的孔道结构，分散性良好，尺寸均匀，粒径约为168 nm；MPDA-DOX@PCM的粒径约为179 nm，其表面可以看到PCM层，证明PCM成功包裹在MPDA上。图 1c显示了MPDA、MPDA-DOX和MPDA-DOX@ PCM的粒径分布图。由动态光散射(DLS)曲线可知，MPDA、MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM的平均水合粒径分别为190、190和220 nm。图 1d是MPDA、MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM的ζ电位图，其中MPDA的ζ电位为-7.72 mV，这是由于MPDA中存在—OH基团，使其显负电性；MPDA-DOX的ζ电位为14.97 mV，这是由于DOX为阳离子型分子，当DOX搭载到MPDA孔隙中，电位升高；MPDA-DOX@PCM的ζ电位为-12.03 mV，这是由于PCM的包覆显著降低了MPDA-DOX的电位。
图 2a是DOX、MPDA、MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM的UV-Vis吸收光谱图。由图可知，MPDA在300~1 000 nm范围内没有明显的吸收峰；DOX的特征吸收峰位于479 nm；MPDA-DOX中出现了DOX的特征峰，表明DOX的成功搭载；包裹PCM之后，DOX的特征峰消失，表明PCM的成功包裹。图 2b是MPDA、MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM的荧光光谱图。由图可知，MPDA没有明显的荧光峰；DOX具有荧光性质，在560和600 nm有本征发射峰；当DOX负载到MPDA上后，MPDA-DOX出现了DOX的本征发射峰，证明DOX的成功搭载；包裹PCM之后，MPDA-DOX@PCM中依然观察到了较弱的DOX荧光峰，说明MPDA-DOX@PCM的成功制备。
根据DOX浓度与吸光度的关系，得到了DOX的标准曲线。如图 3a所示，拟合得到DOX的标准曲线方程为y=0.017 17x+0.008 15。通过改变DOX的加入量，研究了MPDA-DOX中DOX的搭载率情况。如图 3b所示，当加入的DOX质量浓度处于0~1.5 mg·mL-1之间时，其搭载率随质量浓度的增大而增大；当DOX的质量浓度继续增大至1.65 mg·mL-1后，搭载率趋于稳定，约为22%。因此，MPDA-DOX中的DOX最大搭载率为22%。
比较了MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM在不同温度条件下的DOX释放性能。如图 4a和4b所示，在25、37和45 ℃条件下，MPDA-DOX在72 h的DOX累积释放率分别为36.77%、45.94%和56.30%，而MPDA-DOX@PCM在72 h的DOX累积释放率分别为4.57%、34.00%和60.13%。在25 ℃时，MPDA-DOX@PCM中的DOX释放量少是由于未发生相变的PCM包裹避免了DOX泄漏；在37 ℃时，DOX的释放量增加是此时温度接近PCM的熔点，由于温度的不稳定性导致DOX的部分释放；在45 ℃时，由于温度高于PCM的熔点，DOX的累积释放量明显增加，且略高于同等条件下MPDA-DOX中的DOX释放率。以上结果表明，MPDA-DOX@PCM具有温度响应的药物释放性能，可以起到药物控释的效果。
固定缓冲体系的温度为45 ℃，研究了MPDA-DOX在不同pH值条件下的DOX释放性能。如图 4c和4d所示，在pH=7.4、6.5及5.5的PBS中，MPDA-DOX在72 h的DOX累积释放率分别为35.07%、42.12%和56.30%，而MPDA-DOX@PCM在72 h的DOX累积释放率分别为39.77%、44.00%、60.13%。由此可见，固定温度为45 ℃时，MPDA-DOX@PCM中的DOX累积释放率随着pH值的降低而增加，且与MPDA-DOX中DOX的释放性能相当。以上结果表明，当温度高于PCM熔点时，MPDA-DOX@PCM和MPDA-DOX具有pH响应的DOX释放特性，且同等条件下2种材料中的DOX释放性能相当。
在808 nm激光辐照下，研究了MPDA-DOX@PCM的光热性能。如图 5a和5b所示，随着浓度和辐照功率的增大，MPDA-DOX@PCM的温度逐渐升高。当质量浓度为250 μg·mL-1，激光功率密度为1.5 W·cm-2时，MPDA-DOX@PCM的温度升高了32.4 ℃。通过“关-开”激光5个循环，研究了MPDA-DOX@PCM的光热稳定性。从图 5c可以看出，经过5次升/降温循环，MPDA-DOX@PCM的升温情况无明显变化，表明MPDA-DOX@PCM具有良好的光热稳定性。图 5d是MPDA-DOX@PCM在1.0 W∙cm-2激光照射下的升/降温曲线，可以看出，经过激光照射10 min并冷却后，温度最后降到了25.1 ℃。根据降温阶段的温度变化拟合得到了降温阶段时间与-ln θ(θ为某一时刻的温度变化与照射10 min内最大温度变化的比值)的线性关系曲线。依据已有公式[30]，计算出MPDA-DOX@PCM的光热转换效率为49.10%，表明其具有良好的光热转换性能。
通过观察DOX在BIU-87/ADR细胞中的荧光强度，评价了MPDA-DOX@PCM的细胞摄取性能，如图 6的CLSM所示。首先，自由DOX孵育的细胞中几乎观察不到红色荧光，说明自由DOX不能进入耐药细胞中。在37 ℃条件下，MPDA-DOX孵育的细胞中可以看到较强的红色荧光，808 nm激光辐照后的荧光进一步增强，且更多的DOX累积在细胞核内，说明MPDA-DOX能被细胞有效摄取，且光照加速了DOX的释放。在37 ℃条件下，MPDA-DOX@PCM孵育的细胞中的红色荧光较弱，但40 ℃条件下的荧光明显增强，说明PCM熔化能加速DOX的释放；此外，808 nm激光辐照后，MPDA-DOX@PCM孵育的细胞中的荧光更强且更多DOX累积在细胞核中。以上结果表明，自由DOX几乎不能被BIU-87/ADR细胞摄取，MPDA作为纳米载体递送DOX可以有效被BIU-87/ADR细胞摄取，且MPDA-DOX@PCM纳米递送系统具有温度响应的DOX释放性能。
采用MTT方法评价了MPDA和MPDA@PCM的细胞毒性。如图 7a所示，当质量浓度增大到200 μg·mL-1时，MPDA和MPDA@PCM孵育的细胞存活率仍在90.5%以上，表明其具有较好的体外生物相容性。为了评价MPDA-DOX@PCM对BIU-87/ADR细胞的化疗性能，首先研究了自由DOX对BIU-87/ADR细胞的杀伤效果。如图 7b所示，当DOX的质量浓度增大到24 μg·mL-1时，BIU-87/ADR细胞存活率仍在92.5%以上，说明BIU-87/ADR细胞对单独的DOX具有耐药性，需要进行纳米递送或联合治疗达到杀伤BIU-87/ADR细胞的效果。
比较了MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM对BIU-87/ADR细胞的化疗性能。如图 7c和7d所示，在37 ℃条件下，MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM孵育的BIU-87/ADR细胞存活率分别降至52.5%和73.5%，说明PCM包裹部分阻止了DOX释放，可以有效降低DOX的非特异性泄漏对正常组织的损伤；而在40 ℃条件下，MPDA-DOX@PCM孵育的BIU-87/ADR细胞存活率下降到了49.8%，说明PCM熔化加速了DOX释放，从而提高了MPDA-DOX@PCM的体外化疗性能。尽管通过纳米递送和PCM包裹提高了DOX的化疗性能，但化疗仍不能完全杀死BIU-87/ADR细胞。如图 7c所示，在808 nm激光辐照下，MPDA孵育的细胞存活率降到了45.7%，说明PTT对治疗耐药性肿瘤细胞具有一定的作用；在PTT/化疗联合作用下，MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM孵育的BIU-87/ADR细胞存活率分别降到了9.2%和9.5%，表明PTT/化疗联合治疗的有效性。
我们制备了pH/光热双重响应的MPDA-DOX@PCM纳米递送系统，利用PCM包裹避免了DOX的非特异性泄漏，利用MPDA的光热性能和PCM的温敏相变特性达到了DOX的可控释放，最终实现了对耐药性膀胱癌细胞的PTT/化疗联合治疗。结果表明，在pH=5.5和45 ℃条件下，MPDA-DOX@ PCM中的DOX释放率为60.13%，远高于25 ℃条件下的4.57%，也高于pH=7.4和45 ℃条件下的39.77%。MPDA@PCM纳米载体具有优异的体外生物相容性，且提高了细胞对DOX的摄取能力。在808 nm激光辐照下，MPDA-DOX@PCM的PTT/化疗联合作用使BIU-87/ADR细胞存活率降至9.5%，显示出对耐药膀胱癌细胞优异的联合治疗效果。
Bray F, Laversanne M, Sung H Y A, Ferlay J, Siegel R L, Soerjomataram I, Jemal A. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA-Cancer J. Clin., 2024, 74(3): 229-263.
Wei G Q, Wang Y, Yang G, Wang Y, Ju R. Recent progress in nanomedicine for enhanced cancer chemotherapy[J]. Theranostics, 2021, 11(13): 6370-6392. doi: 10.7150/thno.57828
Liu H, Jiang H, Liu X H, Wang X M. Tunable nanomaterials of intracellular crystallization for in situ biolabeling and biomedical imaging[J]. Chem. Biomed. Imaging, 2023, 1(9): 767-784. doi: 10.1021/cbmi.3c00021
Pei Z F, Lei H L, Cheng L. Bioactive inorganic nanomaterials for cancer theranostics[J]. Chem. Soc. Rev., 2023, 52(6): 2031-2081. doi: 10.1039/D2CS00352J
Patra J K, Das G, Fraceto L F, Campos E V R, Rodriguez-Torres M D P, Acosta-Torres L S, Diaz-Torres L A, Grillo R, Swamy M K, Sharma S, Habtemariam S, Shin H S. Nano based drug delivery systems: Recent developments and future prospects[J]. J. Nanobiotechnol., 2018, 16: 71.
Manzano M, Vallet-Regí M. Mesoporous silica nanoparticles for drug delivery[J]. Adv. Funct. Mater., 2020, 30(2): 1902634. doi: 10.1002/adfm.201902634
He S N, Pan H F, Zhang J Y. Advances of typical mesoporous materials and the application in drug delivery[J]. Mater. Res. Express, 2023, 10(4): 042001.
Wu H, Wang M D, Zhu J D, Li Z L, Wang W Y, Gu L H, Shen F, Tang T. Mesoporous nanoparticles for diagnosis and treatment of liver cancer in the era of precise medicine[J]. Pharmaceutics, 2022, 14(9): 1760.
Vallet-Regí M, Schüth F, Lozano D, Colilla M, Manzano M. Engineering mesoporous silica nanoparticles for drug delivery: Where are we after two decades?[J]. Chem. Soc. Rev., 2022, 51(13): 5365-5451.
Zhou L B, Jing Y, Liu Y B, Liu Z H, Gao D Y, Chen H B, Song W Y, Wang T, Fang X F, Qin W P, Yuan Z, Dai S, Qiao Z A, Wu C. Mesoporous carbon nanospheres as a multifunctional carrier for cancer theranostics[J]. Theranostics, 2018, 8(3): 663-675.
Shi Y, Chang L N, Pan C S, Zhang H, Yang Y Q, Wu A G, Zeng L Y. Biodegradable hollow mesoporous bimetallic nanoreactors to boost chemodynamic therapy[J]. J. Colloid Interf. Sci., 2024, 656: 93-103.
Hou, Gong, Yang, Zhang, Yang, Chen, Y. Hybrid-membrane-decorated Prussian blue for effective cancer immunotherapy via tumor-associated macrophages polarization and hypoxia relief[J]. Adv. Mater., 2022, 34(14): 2200389.
Wang Z Y, Li Z K, Shi Y H, Zeng L Y. Mesoporous polydopamine delivery system for intelligent drug release and photothermal‑ enhanced chemodynamic therapy using MnO2 as gatekeeper[J]. Regen. Biomater., 2023, 10: rbad087.
Sun Z Y, Li T Y, Mei T X, Liu Y, Wu K R, Le W J, Hu Y H. Nanoscale MOFs in nanomedicine applications: From drug delivery to therapeutic agents[J]. J. Mater. Chem. B, 2023, 11(15): 3273-3294.
Wang Y N, Cheng W Y, Zhu J J, He L, Ren W Y, Bao D D, Piao J G. Programmed co-delivery of tamoxifen and docetaxel using lipid-coated mesoporous silica nanoparticles for overcoming CYP3A4-mediated resistance in triple-negative breast cancer treatment[J]. Biomed. Pharmacother., 2024, 170: 116084.
Tang X P, Hou Y, Zhang G L, Liu X. Thermo/pH dually responsive drug delivery systems based on mesoporous silica nanoparticles[J]. J. Control. Release, 2017, 259: E158-E158.
Thirupathi K, Santhamoorthy M, Radhakrishnan S, Ulagesan S, Nam T J, Phan T T V, Kim S C. Thermosensitive polymer-modified mesoporous silica for pH and temperature-responsive drug delivery[J]. Pharmaceutics, 2023, 15(3): 795.
Chen Z J, Yang S C, Liu X L, Gao Y H, Dong X, Lai X, Zhu M H, Feng H Y, Zhu X D, Lu Q, Zhao M, Chen H Z, Lovell J F, Fang C. Nanobowl-supported liposomes improve drug loading and delivery[J]. Nano Lett., 2020, 20(6): 4177-4187.
Zhang X, Wang S, Cheng G H, Yu P, Chang J, Chen X Y. Cascade drug-release strategy for enhanced anticancer therapy[J]. Matter, 2021, 4(1): 26-53.
Yang Z B, Chen H R. The recent progress of inorganic-based intelligent responsive nanoplatform for tumor theranostics[J]. VIEW, 2022, 3(6): 20220009.
Hu Y L, Li S K, Dong H, Weng L X, Yuwen L H, Xie Y N, Yang J, Shao J J, Song X J, Yang D L, Wang L H. Environment-responsive therapeutic platforms for the treatment of implant infection[J]. Adv. Healthcare Mater., 2023, 12(26): 2300985.
Kaushik N, Borkar S B, Nandanwar S K, Panda P K, Ha Choi E, Kaushik N K. Nanocarrier cancer therapeutics with functional stimuli-responsive mechanisms[J]. J. Nanobiotechnol., 2022, 20(1): 152.
Hyun D C, Lu P, Choi S I, Jeong U, Xia Y N. Microscale polymer bottles corked with a phase-change material for temperature-controlled release[J]. Angew. Chem. Int. Ed., 2013, 52(40): 10468-10471.
Zhang S C, Li Q Z, Yang N, Shi Y H, Ge W, Wang W J, Huang W, Song X J, Dong X C. Phase-change materials based nanoparticles for controlled hypoxia modulation and enhanced phototherapy[J]. Adv. Funct. Mater., 2019, 29(49): 1906805.
Regenold M, Kaneko K, Wang X, H , Peng H B, Evans J C, Bannigan P, Allen C. Triggered release from thermosensitive liposomes improves tumor targeting of vinorelbine[J]. J. Control. Release, 2023, 354: 19-33.
Lei B, Sun M J, Chen M X, Xu S H, Liu H L. pH and temperature double‑switch hybrid micelles for controllable drug release[J]. Langmuir, 2021, 37(50): 14628-14637.
Cheng H, He Y, Lu J Y, Yan Z W, Song L M, Mao Y L, Di D H, Gao Y K, Zhao Q F, Wang S L. Degradable iron-rich mesoporous dopamine as a dual-glutathione depletion nanoplatform for photothermal-enhanced ferroptosis and chemodynamic therapy[J]. J. Colloid Interf. Sci., 2023, 639: 249-262.
Wang Z Y, Shi Y H, Shi Y, Zhang J H, Hao R, Zhang G W, Zeng L. Ultrasmall gold coated mesoporous polydopamine nanoprobe to enhance chemodynamic therapy by self-supplying H2O2 and photothermal stimulation[J]. ACS Appl. Mater. Interfaces, 2022, 14(49): 54478-54487.
Yao S K, Chen Y C, Ding W Z, Xu F W, Liu Z P, Li Y H, Wu Y P, Li S M, He W J, Guo Z J. Single-atom engineering of hemicyanine and its amphiphilic derivative for optimized near infrared phototheranostics[J]. Chem. Sci., 2022, 14(5): 1234-1243.
吴頔, 樊淼, 张露云, 邢晶晶, 吕树芳, 曾乐勇. 金纳米星/双锥的可控制备、光热转换及体外光热治疗[J]. 发光学报, 2018,39,(3): 280-286. WU D, FAN M, ZHANG L Y, XING J J, LV S F, ZENG L Y. Controllable synthesis, photothermal conversion and in vitro photothermal therapy of gold nanostars/nanobipyramids[J]. Chin. J. Lumin., 2018, 39(3): 280-286.
图 1 (a) MPDA和(b) MPDA-DOX@PCM的SEM图; MPDA、MPDA-DOX和MPDA-DOX@PCM的(c) DLS曲线和(d) ζ电位
Figure 1 (a) SEM image of MPDA and (b) MPDA-DOX@PCM; (c) DLS curves and (d) ζ potentials of MPDA, MPDA-DOX, and MPDA-DOX@PCM
图 2 样品的(a) UV-Vis吸收光谱和(b) 荧光光谱
Figure 2 (a) UV-Vis absorption spectra and (b) fluorescence spectra of samples
图 3 (a) DOX的标准曲线; (b) MPDA-DOX中DOX的搭载率
Figure 3 (a) Standard curve of DOX; (b) Loading rate curve of DOX in MPDA-DOX
图 4 不同(a、b) 温度和(c、d) pH值下(a、c) MPDA-DOX和(b、d) MPDA-DOX@PCM中DOX的释放率
Figure 4 DOX release rates of (a, c) MPDA-DOX and (b, d) MPDA-DOX@PCM at different (a, b) temperatures and (c, d) pH values
图 5 (a) 不同浓度和(b) 不同激光功率辐照的MPDA-DOX@PCM的温度变化曲线; (c) 重复激光开-关的MPDA-DOX@PCM的温度变化曲线; (d) MPDA-DOX@PCM的升/降温曲线和相应的拟合曲线(插图)
Figure 5 Temperature change curves of MPDA-DOX@PCM at (a) different concentrations and (b) irradiated with different power densities; (c) Temperature change curves of MPDA-DOX@PCM by repeating on-off laser; (d) Heating/cooling temperature curve and the corresponding fitting curve (Inset) of MPDA-DOX@PCM
图 6 不同条件下不同样品孵育的BIU-87/ADR细胞的CLSM图
Figure 6 CLSM images of BIU-87/ADR cells incubated with different samples under different conditions
图 7 (a) MPDA和MPDA@PCM孵育的BIU-87/ADR细胞存活率; (b) 自由DOX孵育的BIU-87/ADR细胞存活率; (c) MPDA-DOX (37 ℃)、MPDA (Laser)和MPDA-DOX (Laser)孵育的BIU-87/ADR细胞存活率; (d) MPDA-DOX@PCM (37 ℃)、MPDA-DOX@PCM (40 ℃)和MPDA-DOX@PCM (Laser)孵育的BIU-87/ADR细胞存活率
Figure 7 (a) Viabilities of BIU-87/ADR cells incubated with MPDA and MPDA@PCM; (b) Viabilities of BIU-87/ADR cells incubated with free DOX; (c) Viabilities of BIU-87/ADR cells incubated with MPDA-DOX (37 ℃), MPDA (Laser), and MPDA-DOX (Laser); (d) Viabilities of BIU-87/ADR cells incubated with MPDA-DOX@PCM (37 ℃), MPDA-DOX@PCM (40 ℃), and MPDA-DOX@PCM (Laser)
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