当今自然环境的逐渐恶化以及人们不规律的饮食、作息等不良生活习惯导致全球罹患癌症的人数正在逐渐增加。癌症现已成为21世纪导致人类死亡的主要元凶之一，因此，科研工作者迫切希望找到安全高效的途径攻克这一世界级医学难题。
手术、化疗、放疗等传统癌症治疗方法的效果十分有限，且对正常组织器官有损伤，常引起复杂的毒副作用，肿瘤复发与转移的几率较高，因此光学治疗(光疗)作为能够在细胞水平上实施的时间和空间可控的非侵入性治疗，是一种优异的传统疗法的替代或补充手段[1]。光疗是一种基于光照射的局部治疗，可分为光热治疗(photothermal therapy，PTT)和光动力治疗(photodynamic therapy，PDT)。其中，PTT是在光照下利用具有吸光性的光敏剂产生热量，造成不可逆的细胞损伤，从而热消融肿瘤；PDT则是利用光敏分子吸收光能后产生具有细胞毒性的活性氧(reactive oxygen species，ROS)，导致癌细胞凋亡或坏死[2]。二者对健康组织的损害较小，且能根据患者生理反应和临床需要及时调整治疗方案(例如辐照面积、时间和注射剂量)，是目前相对有效的2种新型治疗手段[3]。
由于不同肿瘤位于皮下的深度不同，若将PTT、PDT应用于临床，亟待解决的是如何利用入射光穿透生物组织到达不同深度的肿瘤。虽然目前已报道的大部分具有光敏性质的材料都有紫外或可见光响应，但由于紫外和可见光组织穿透深度低，故仅能用于浅层肿瘤治疗。而近红外(NIR)光则很难被生物组织吸收或散射，因而组织穿透程度更深，同时也能避免对正常健康组织的损伤，故可用于深层肿瘤治疗。但遗憾的是，现今已报道的具有NIR光响应的材料仅占少数[3]。而且，目前NIR辐照的光学治疗主要采用650~950 nm的近红外Ⅰ(NIR-Ⅰ)窗口激光激发，波长在1 000~1 350 nm的近红外Ⅱ(NIR-Ⅱ)窗口激光利用较少。但是由于NIR-Ⅱ窗口激光的组织吸收和散射程度比NIR-Ⅰ窗口更少，因而在治疗中具有更理想的穿透深度。同时，NIR-Ⅱ窗口的最大允许暴露量也更大，使得在该窗口响应的光敏剂在肿瘤治疗方面更具前景[4-6]。因此，开发可利用NIR-Ⅱ窗口、具有深度组织穿透功能的光疗试剂具有重要意义。
尽管卟啉、吲哚菁绿等光敏有机材料具有良好的生物相容性和生物降解性，但由于光热效率低和稳定性差、光漂白现象严重、水溶性差及合成复杂等问题，不利于其临床应用。近年来众多性质各异的无机纳米材料被广泛研究开发，鉴于很多这类材料在NIR光区的吸收较强，因而在光学治疗领域更具优势。在光疗中，无机纳米治疗平台在全身给药后可通过高通透性和滞留(enhanced permeability and retention，EPR)效应被动靶向肿瘤部位，或通过修饰靶向分子或高亲和力配体来实现主动靶向肿瘤，当纳米平台聚集于肿瘤部位后即可利用激光照射肿瘤进行PTT或PDT[7]。用于光疗的NIR吸收无机纳米材料一般具有以下优点：(1) 消光系数大、光稳定性强，光热转换效率高，本身具有产生ROS的性能；(2) 尺寸和结构易调控，通过对材料尺寸或结构的调控可以调控吸收峰，从而增强治疗效果和特异性[8]；(3) 易合成；(4) 易修饰，在材料表面修饰分子或官能团等可降低毒副作用或提高治疗的靶向性和选择性。
本文旨在讨论现已被报道的各类NIR吸收无机纳米材料在癌症光疗中的应用。首先，阐明了PTT和PDT的作用机理。其次，重点介绍了常用的NIR吸收无机纳米材料的优缺点、体内外PTT或PDT等。最后，讨论了NIR吸收无机纳米材料在癌症光疗中面临的挑战以及未来的潜在发展机遇。
无机纳米材料的光热转换机理为材料吸收光辐射后产生电子振荡或晶格振动，从而将光能转化为热能。不同类型材料的电子或带隙结构不同，对光辐射的响应不同，因而光热转换机理不同。
贵金属纳米材料(如金、银、钯)在光的照射下，导带中的自由电子会产生集体振荡。当入射光子与金属纳米粒子的整体振荡频率相匹配时，纳米粒子产生强烈的光吸收，称为局域表面等离子体共振(localized surface plasmon resonance，LSPR)[9]。纳米粒子吸收的能量随后可通过辐射弛豫产生光散射或非辐射弛豫转化为热(图 1a)。LSPR效应与粒子的形态、大小、组成、粒子间距、介电性质等诸多因素有较强的相关性[8, 10]。除贵金属以外，铜、铝、钴等包括过渡金属在内的几种非贵金属，在特定波长范围内也有类似的LSPR效应[10]。
半导体纳米材料可分为2类，一类为铜硫化物和一些过渡金属氧化物等具有缺陷结构的半导体，另一类为过渡金属氮化物、碳化物和一些硫族化物等具有本征带隙吸收的半导体。前者的缺陷结构导致载流子的表面迁移，并表现出价带中自由电荷载流子(即空穴)的集体振荡，从而产生LSPR效应，这与贵金属的LSPR产生于导带自由电子集体振荡有所区别[10]。由于这类半导体的LSPR水平取决于载流子数量，与材料形貌无关，因而光敏性能更稳定。而后者的光热转换过程则取决于其价带和导带之间的本征吸收带隙。当光子能量大于带隙宽度时，价带中的电子吸收光子跃迁到导带，并在价带中留下空穴而形成电子-空穴对。随后，受激电子通过辐射弛豫转化为光能或非辐射弛豫转化为热能的方式释放能量回到基态[10]。不同类型半导体材料价带和导带之间的带隙宽度不同，吸收光的范围也不同(图 1b)[8]。
碳纳米材料在受到与分子内可能的电子跃迁匹配的入射光照射时，电子会从HOMO跃迁到LUMO，随后受激电子通过声子形式弛豫而引发整个晶格的振动，实现光热转换。由于π键的成键电子强度较低，故π键通常比σ键弱，这些电子在较低能量的激发下即可从π轨道跃迁到π*轨道。此外，石墨烯及其衍生物等碳材料的共轭π键也会引起吸收光谱红移。π键数越多，HOMO和LUMO之间的带隙就越小，电子越容易被激发[11]。
在特定波长的激光照射下，PDT光敏材料吸收光子可以从基态(S0)转变为单重激发态(S1~Sn)，再经历系间穿越到三重激发态(T1)[12]。处于T1状态的光敏剂可能经历Ⅰ型和Ⅱ型2种不同类型的反应而生成高细胞毒性的ROS。在Ⅰ型反应中，氢原子或电子在受激光敏分子和有机底物之间转移，产生H2O2、超氧阴离子(O2-)、羟基自由基(·OH)等ROS；在Ⅱ型反应中，受激光敏剂的能量转移到基态分子氧(3O2)，形成称为单线态氧(1O2)的ROS[13-14]。这些ROS可以与周围的生物成分如质膜、多肽、蛋白质和核酸等快速反应，对目标细胞造成不可逆的损伤，从而通过凋亡或坏死使肿瘤细胞死亡[15]。此外，PDT也能够通过损伤微血管或诱发免疫反应而发挥抗肿瘤活性[13]。Ⅰ型和Ⅱ型PDT反应机理如图 2所示。
The photosensitizer in the triplet state reacts with biological substrates (type Ⅰ reaction) or surrounding oxygen (type Ⅱ reaction) to produce highly toxic ROS; The ROS generated by type Ⅰ reaction is active radicals, and 1O2 is produced by type Ⅱ reaction; These ROS can oxidize tumor cell membranes, proteins, DNA, etc., causing irreversible cellular damage; ISC: inter-system crossing; R: biological substrate; R*: oxidized biological substrate.
目前Ⅱ型反应在报道的癌症PDT中占主导，但由于其高度的氧依赖性，导致肿瘤固有的乏氧情况会使其受到严重影响[16]。与此不同的是Ⅰ型反应的氧依赖低，但目前报道的具有Ⅰ型PDT反应机理的光敏剂屈指可数。PDT过程造成的血管损伤也可能会进一步加速肿瘤缺氧，进而降低PDT的疗效。
无机纳米粒子的ROS产率很大程度上取决于大小、结构、表面修饰、制备工艺等各种因素，2种不同类型的无机纳米粒子结合后能够提高ROS产率[12]。
本文讨论的用于癌症光热治疗和光动力治疗的NIR吸收无机纳米平台主要分为金属纳米粒子、碳纳米材料、过渡金属碳/氮化物、氧化物和硫族化物、黑磷和配合物纳米材料(表 1)。
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| Material | Components | Irradiation conditions | Injection mode/dose | Temperature reached/℃ | PCEa/% | Tumor model | Imagingb | Treatment | Ref. |
| Metal nanoparticles | Au-on-Au Nanorods | 0.8 W·cm-2, 1 060 nm | 0.3 mg·kg-1 | 55(in mice) | HeLa tumor | PA | PTT | [17] | |
| Ag@Fe3O4@ C-PEG-FA | 1.5 W·cm-2, 808 nm | i.v. injection (1 mg·mL-1) | 53(in mice) | HeLa tumor | FL, MR | PTT, chemotherapy | [18] | ||
| Holey Pd NSs (H-Pd NSs) | 1 W·cm-2, 808 nm | 10 mg·mL-1 | 48.1(in mice) | 35.1 | 4T1 tumor | PA | PTT, PDT | [19] | |
| Carbon nanomaterials | GO-PEG-Ce6 | 808 and 660 nm, 0.3 W·cm-2, 50 mW·cm-2 | 1 μmol·L-1 | Human nasopharyngeal epidermal carcinoma KB cells | FL | PDT, PTT | [20] | ||
| C60-PDA-rGO | Xe lamp, 2 W·cm-2 | 50 μg·mL-1 | HeLa cells | PDT, PTT | [21] | ||||
| g-C3N4/ UCNPs | 2.5 W·cm-2, 980 nm | i.v. injection (1 mg·mL-1) | H22 tumor | PDT | [22] | ||||
| Mxenes | Ti3C2 nanosheets | 1 W·cm-2, 808 nm | 2 mg·kg-1 | 80(in mice) | 4T1 tumor | PTT | [23] | ||
| W2C NPs | 0.8 W·cm-2, 1 064 nm | i.v. injection (10 mg·kg-1) | 58(in mice) | 46.80 | S180 tumor | PA, CT | PDT, PTT | [5] | |
| Transition metal oxides | PEGylated DCNP@DMSN-MoOx NPs | 1 W·cm-2, 808 nm | i.v. injection (20 mg·kg-1) | 53.1(in mice) | 51.5 | U14 tumor | FL, CT, MR | PTT, CDT | [24] |
| WOs NPs | 2 W·cm-2, 1 064 nm | Intratumoral injection (1 mg·mL-1) | 53(in mice) | HeLa tumor | PDT, PTT | [25] | |||
| Transition metal chalcogenides | CuS NCs | 0.6 W·cm-2, 808 nm | Intratumoral injection (15 mg·kg-1) | 47.1(in mice) | 16.30 | B16 tumor | PDT, PTT | [26] | |
| MoS2-CuO heteronanocomposites | 1.5 W·cm-2, 808 nm | 5 mg·mL-1 | 57(in mice) | CT26 tumor | CT, IR thermal, MR | PTT, CDT, immunotherapy | [27] | ||
| Black phosphorus | UCNPs-BP | 1.44 W·cm-2, 808 nm | i.v. injection (1 mg·mL-1) | U14 tumor | PDT | [28] | |||
| Complex nanomaterials | Ir-g-C3N4 | 50 mW·cm-2, 750 nm | i.v. injection (2 mg·mL-1) | Human melanoma tumor | PDT | [29] | |||
| a PCE=photothermal conversion efficiency; b PA=photoacoustic, FL=fluorescence, MR=magnetic resonance, CT=computerized tomography. | |||||||||
由贵金属(金、银、钯等)制成的纳米粒子备受瞩目。纳米金属具有生物惰性，光吸收强，并可通过调整其尺寸、形状和组成来调控LSPR特性，从而改善吸收带，以适应临床应用[30]。此外，与有机光敏剂相比，贵金属纳米粒子具有良好的光稳定性，因此可使用的激光功率更高，光照时间更长[9]。
金是一种常见的贵金属，细胞毒性低，且生物稳定性、生物相容性优越，在生物医学领域研究最多[31]。金纳米颗粒(Au nanoparticles，AuNPs)易被核酸、蛋白质、多肽等生物配体官能化，光稳定性强，消光系数大，化学惰性高[7, 9]。然而，较大的纳米金颗粒不利于体内排出，若聚积于体内可能造成潜在毒性[32]。因此，临床应用前需对其体内毒性和代谢作深入研究。
AuNPs的尺寸和形貌可控，通过调控纳米粒子的尺寸和形状可以调谐其LSPR效应，从而改善其NIR区光学吸收。AuNPs独特、可调的光学性质是其在生物医学应用中最显著、最有用的特征之一[33]。AuNPs可形成金纳米壳(Au nanoshells，AuNSs)[34]、金纳米棒(Au nanorods，AuNRs)[35]、金纳米簇[31, 36]、金纳米星[37]等多种不同形态的纳米结构。尽管纳米金的抗癌研究效果较好，但许多各向异性的金纳米结构在高功率NIR辐照下不稳定，易被吸收光能后产生的热量转化成各向同性的球形颗粒，导致损失一部分能量。
AuNSs由金薄层和介电核心(如SiO2)组成，光稳定性好，依照适宜的核壳比制备即可增强NIR光区的光吸收[2]，是首个用于光热治疗的经典纳米颗粒[7]。内部中空的新型AuNSs已被应用。Tang等[34]首次探索了利用介孔夹心SiO2纳米核和薄金壳组成的SN@AuNSs进行体内外PTT/化疗联合治疗。SN@AuNSs的热稳定性和机械稳定性好，导致NIR触发的多西紫杉醇累积释放不明显。在体内外研究中，表现出比单一的化疗或PTT更好的协同抗肝癌效应。此外，装载有机染料后也可以用于成像。结果表明，SN@AuNSs是一种可用于PTT、药物递送和细胞成像的多功能诊疗系统。Lin等开发了一种基于负载光敏剂的金纳米粒子等离子体囊泡组件的多功能治疗诊断平台，用于有效的癌症成像和治疗(图 3)。
在各种结构的AuNPs中，AuNRs一般具有最强的等离子体LSPR性能。它具有各向异性形状、优越的光谱带宽，能够通过调节长径比以适用于NIR治疗[39]。虽然AuNRs可以高效大规模合成，但在合成中使用的十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)表面活性剂可能有细胞毒性，故很难满足临床应用条件，因此体内外应用前需更换其他适宜的试剂[30]。此外，AuNRs在肝脏的摄取率高，可能影响其聚集于肿瘤，故需开发能将其高效递送到肿瘤的新型生物相容性载体。研究表明，聚乙二醇(PEG)或聚合纳米棒等的表面修饰可降低AuNRs的毒性和肝脏蓄积[4]。Quidant等[40]研究了AuNRs的不同结构参数(如长径比、长度和分子量)对体外细胞毒性、细胞摄取和光热效率的影响，确定直径约为10 nm、具有以800 nm为中心的NIR吸收的AuNRs在PTT中表现出最佳的细胞摄取和PTT效率。Li等[35]将金纳米壳包覆在棒状介孔SiO2上，再用超小钆(Gd)螯合的超分子光敏剂四(4-磺酰基)卟啉(TPPS4)官能化，制得MSNR@Au-TPPS4(Gd)纳米颗粒。该复合纳米平台具有良好的NIR吸收性能、优异的光热转换效率。体内抗肿瘤实验证实，该纳米平台的协同肿瘤PTT/PDT比单一治疗模式更有效，显示出良好的抗癌效果。
除了金纳米壳、金纳米棒外，Ye等[41]在不添加任何表面活性剂和还原剂的情况下，以杨桃汁和AuCl3为原料制得了枝状金纳米花。这些金纳米花生物相容性非常稳定，展现出808 nm激光触发的优良光热转换性能。体内外光热治疗实验证明了它们在癌症光热治疗领域的前景。
与AuNPs相比，银纳米颗粒(Ag nanoparticles，AgNPs)的LSPR性能更强，光热转换效率更高，并且可以吸收NIR光能。由于纳米银的化学性质不如金稳定，为安全有效地将AgNPs用于癌症治疗，可将其与其他材料结合。Shen等[18]合成了以AgNPs为核，四氧化三铁(Fe3O4)和碳(C)为壳的多功能Ag@Fe3O4@C核壳纳米复合材料，其中AgNPs作光热剂，Fe3O4作磁共振成像剂，碳外壳修饰表面官能团后产生了优异的稳定性、肿瘤靶向性。在使用808 nm NIR激光照射5 min后，体内肿瘤温度达到了53 ℃。PEG与叶酸(folic acid，FA)修饰后得到的Ag@Fe3O4@C-PEG-FA也能负载大量阿霉素(doxorubicin，DOX)，具有显著的化疗-光热协同抗肿瘤作用。在不少研究中，Ag也常与Au结合构建核壳结构的复合纳米粒子[8]。例如，Wilhelm等[42]使用各向异性的银纳米片核涂覆金壳组成了复合纳米颗粒(Ag@AuNPs)。该纳米颗粒结合了金和银的优点，金外壳用以保护银核免受恶劣生物环境的影响，故依然有优良的光热效率，导致几乎全部的体内肿瘤消融。
与纳米金相似，许多各向异性纳米银在高功率NIR光照射时可被热量熔化成纳米颗粒，形貌易变化，影响其稳定性，导致NIR区域LSPR的损失。
钯纳米片[19]、多孔/空心钯[43]纳米颗粒等以钯为基础的新型贵金属纳米材料，在癌症PTT和PDT中已展现出巨大的前景。
Sun等[43]开发了具备良好光热稳定性和光热转换效率的多孔空心钯纳米粒子，将其用于联合递送131I和DOX。他们证明了DOX的释放可通过pH和光热响应精确控制，可用于体内联合化疗/PTT/放疗，取得了优异的效果。Zheng等[44]采用CO限制生长方法合成了厚度小于10个原子层的超薄六边形Pd纳米片“胶体钯蓝”。它具有可控的边缘长度，在NIR区具有较强的可调谐LSPR峰，与纳米银、金相比，NIR稳定性更高。实验证明胶体钯蓝在808 nm激光(1.4 W·cm-2)照射5 min后可产生不亚于Au纳米片的显著PTT效应，有效杀死癌细胞。Pd纳米片的PTT活性研究较多。Liu等[19]通过对完整钯纳米片进行各向异性氧化蚀刻，在一维孔壁上首次开发了具有高活性(100)晶面的多孔钯纳米片(H-Pd NSs)。H-Pd NSs光热转换效率为35.1%，并能够高效地将H2O2分解为O2，从而改善肿瘤的低氧环境。体内外研究表明，H-Pd NSs可用于低氧肿瘤的PDT/PTT，肿瘤的抑制率可达99.7%。超薄二维Pd纳米片具有优异的光热效率，在强NIR激光辐照下比金和银的光热稳定性更好，不会转变为球形颗粒，因而在光学治疗中具有广阔的应用前景[10]。
除了金、银、钯以外，铂纳米粒子在肿瘤光疗中也得到了关注。Huang等[45]将铂纳米粒子通过热敏键与PD-L1抑制剂(BMS-1)偶联，所得复合纳米平台可以通过PTT对肿瘤热消融，并能够协同增强抗癌免疫反应，防止肿瘤复发和转移。
不仅单金属纳米粒子在光疗中已被广泛应用，基于合金的纳米颗粒也已被开发应用。Gao等[46]采用银-钯双金属纳米粒子包覆牛血清白蛋白(BSA)来负载DOX，得到AgPd@BSA/DOX复合纳米平台。与AgNPs相比，AgPd纳米粒子具有更好的光热转换效率(40.97%)和类过氧物酶催化活性，能催化H2O2分解产生大量羟基自由基(·OH)，PDT活性好。AgPd@BSA/DOX具有pH和NIR照射双重响应，减少了健康组织中的药物泄漏，可实现PDT、PTT、化疗的结合。体内外实验表明该纳米体系的治疗效果良好。张瑞平等[1]基于Pt-Cu合金良好的NIR-Ⅱ吸收性能，通过层层自组装技术，设计了可在肿瘤高效富集的肿瘤微环境响应性电荷翻转纳米平台Pt-Cu@PLL@HA(PLL=聚赖氨酸，HA=透明质酸)，延长了血液循环时间，增加肿瘤细胞摄取量，实现了光声成像引导的高效NIR-Ⅱ区PTT，为构筑NIR-Ⅱ诊疗纳米平台提供了新思路。虽然贵金属纳米材料价格昂贵，甚至很难红移至NIR生物学窗口，但是我们可以通过微结构的精细调整(例如合成纳米棒、纳米壳等)来调谐吸收带。
目前已被开发的碳纳米材料主要有碳纳米管[47]、石墨烯[48]、富勒烯[21]等。这类材料具有超高的比表面积、载药量大、光吸收能力强、光热转换效率高等显著特点，而且其光致发光性能优异，可用于细胞内成像。碳纳米材料因其独特的性质而受到广泛关注，应用于组织工程、药物输送、成像和生物传感器等各个领域，是一个有影响力的治疗诊断纳米颗粒群体(图 4)。
碳纳米管(CNTs)由单层或多层石墨烯片卷曲而成，具有圆柱形的长而中空的结构，现已被广泛用于各行业。CNTs适合作药物载体，可装载各种靶向配体和药物，经适当修饰后可降低毒性，使其具备生物相容性[4, 39]。
CNTs根据结构可分为单壁碳纳米管(single-walled carbon nanotubes，SWNTs)和多壁碳纳米管(multi-walled carbon nanotubes，MWNTs)，二者均有NIR光学吸收和良好的光热转换。MWNTs具有圆柱嵌套结构，比SWNTs的平均表面电子更多，使其能吸收更多NIR辐射、光谱范围也更宽，因而光学性能更优异[8, 50]。但是SWNTs比MWNTs更柔韧，结构缺陷小、溶解度更高[51]，故更常用于癌症治疗，现已用于NIR诱导的PTT和PDT。但由于CNTs在水中不溶，需对其修饰后方能用于临床[2, 39]。
Shen等[47]制备了SWNTs-PEG-Fe3O4@CQDs纳米复合材料，其在808 nm激光照射下具有光动力和光热效应，可以负载药物，并具有pH/NIR光热响应的药物释放特点。该纳米复合材料与适配体偶联表示为SWCNTs-PEG-Fe3O4@CQDS/DOX-Apt，可用于靶向双模态荧光/磁共振成像和PTT/PDT/化疗联合方案。SWNTs-PEG-Fe3O4@CQDs可用于治疗宫颈癌等需特定药物靶向的疾病。Fisher[50]等则在1 064 nm激光照射下，使用MWNTs实现了对人类前列腺癌(PC3)和鼠肾癌(RENCA)细胞的显著光热消融，还降低了热休克蛋白表达。由于热休克蛋白的热诱导可增强肿瘤细胞的生存能力并使其对PTT产生耐药性，故该材料可降低肿瘤细胞耐药性。为提高MWNTs在水中的分散性，Sobhani等[52]将CNTs氧化后使用PEG进行表面包覆(O-CNT-PEG)。在808 nm激光照射下进行体内PTT，证明O-CNT-PEG对黑色素瘤有显著损伤。
尽管CNTs的应用广泛，但关于其毒性一直存在争议。CNTs的毒性与制备、形状及官能化有关，可能影响其肿瘤靶向及治疗效率[4, 39]。用于增加CNTs溶解度的表面活性剂和无机残基可能会诱发免疫和炎症反应。因此，需对CNTs的生物相容性等问题进行系统研究。
石墨烯是最著名的单层sp2杂化碳纳米片。自2004年Novoselov等[53-54]首次发现以来，已成为多个领域的研究热点。由于CNTs在生物医学领域的成功应用，石墨烯及其衍生物[氧化石墨烯(GO)、还原氧化石墨烯(rGO)等]也在光疗等生物医学领域引发了广泛关注。它们除了导电性强、导热系数高、比表面积大等优点外，部分还具有可覆盖NIR区的宽吸收带的优势。石墨烯及其衍生物的超高比表面积可用于药物递送，也利于采用PEG或HA等官能化[7-8]。
石墨烯不溶于生理介质，但GO在生理溶液中的溶解性较好[13]。GO具有从UV到NIR区的光吸收[4]。Liu等[20]使用PEG化的GO负载Ce6，以用于PTT增强的PDT。GO在808 nm激光下诱导的PTT没有导致细胞死亡，但引发了温和的局部加热，可以改善细胞膜渗透性，极大地促进了Ce6的细胞内摄取，增强了Ce6的PDT功效。这项研究揭示了石墨烯在癌症联合治疗中的广阔前景。
GO因高度氧化而造成NIR吸收较差，故在治疗中需使用的剂量较高，可能诱发副作用，故有必要采取相应措施。rGO作为GO的替代物在NIR吸收光疗中的效果现已被研究[55-56]。纳米rGO的体积小(约20 nm)、光热效率高、成本低，可作为优良的生物相容性光热剂。Dai等[48]开发了纳米还原氧化石墨烯片(nano-rGO)，并用于PTT。由于GO的π共轭被破坏，而rGO的化学还原恢复了部分芳香性和共轭，因而nano-rGO的808 nm光吸收比非还原的共价PEG化GO高6.8倍，光吸收能力可与CNTs和金媲美。在体外实验中，nano-rGO实现了选择性靶向和高效PTT消融。在rGO应用于生物医学的过程中，需克服其疏水的缺点，这可能需要复杂的表面修饰。
富勒烯是于1985年[57]首次发现的由60或70个碳原子组成的足球形状碳纳米材料(C60)，在生物医学领域得到了广泛研究。
由于富勒烯在生理条件下的亲水性差，阻碍了其在光疗中的应用。为克服这一障碍，可以通过引入官能团(如OH、COOH和NH2)来开发水溶性富勒烯衍生物[12]。官能化富勒烯被证明具有抗氧化、抑制血管生成、保护中枢神经、抑制肿瘤生长等特性[7]。例如，Moudgil团队[58]于2010年证实多羟基富勒烯(PHF)等官能化富勒烯衍生物在低强度(< 102 W·cm-2)连续波NIR照射下可被加热或点燃。PHF是一种生物相容、可生物降解的水溶性富勒烯衍生物，Moudgil等[59]研究了其光热治疗和光声成像特性。瘤内注射PHF后，使用785 nmNIR光照射10 min，2 h内肿瘤面积平均减少了32%。此外，PHF的大小仅为1.3 nm，能通过肾脏排泄。与此不同，Hu等[21]利用石墨烯来递送C60富勒烯以克服C60的缺陷。他们采用一种简便方法制备了由C60、聚多巴胺(PDA)包被的rGO和FA组成的纳米复合物(C60-PDA-rGO)。通过PDA对GO还原并包被得到具有强生理溶解性和生物相容性的PDA-rGO，再与FA-C60衍生物(FFA)反应制得C60-PDA-rGO。他们证明了C60-PDA-rGO有从紫外至NIR区的吸收带。石墨烯、PDA和FFA的复合增强了光吸收，改善了光学性能，而FA的靶向性增强了细胞摄取。在发射可见和NIR光的氙灯照射下，该复合物产生协同PDT/PTT活性，导致细胞存活率显著下降。
石墨相氮化碳(g-C3N4)纳米片是一种超薄的新型2D层状纳米材料，毒性低、易修饰，并具有优异的热稳定性、化学稳定性和生物相容性，而且极高的光致发光量子产率使其可用于生物成像[12, 60]。
g-C3N4纳米片的激发波长位于紫外和可见光区，导致可能产生光毒性，另外组织穿透深度也较低。为增强其在NIR区的吸收，Yang等[22]将g-C3N4纳米片与上转换纳米粒子(UCNPs)结合，设计了采用980 nm光激发的新型g-C3N4纳米治疗平台。UCNPs可有效地将NIR光转换为紫外和可见光，从而诱导g-C3N4产生PDT效应。该复合物具有良好的生物相容性，在体外和体内能够有效产生ROS，是用于成像引导PDT的潜在纳米平台。对于Tm3+掺杂的UCNPs来说，其将NIR光转换成的紫外可见光能够被g-C3N4利用，但是Tm3+在808 nm处的强烈NIR发射仍然无法被利用，导致光能利用率低。因此，Yang等[60]设计了双PDT光敏剂复合纳米平台UCNPs@g-C3N4-Au25-PEG。它通过在UCNPs上涂覆介孔g-C3N4层，再利用静电作用附着超小Au25纳米团簇制成。在980 nm光激发下，UCNPs发射的紫外可见光和NIR光可以分别激发g-C3N4和Au25-PEG产生ROS(·OH和1O2)。体内外实验证实该纳米平台对肿瘤产生了显著破坏。双光敏剂同时激活比单一光敏剂的PDT功效更高，增强了单波长NIR光触发PDT的治疗效率。
除了g-C3N4纳米片外，g-C3N4量子点(g-C3N4 QDs)也已被应用。Liu等[61]等设计了基于UCNPs的g-C3N4量子点(UCNP-PLL@g-C3N4 QDs)复合纳米平台，其采用808 nm NIR激发，在体外和体内可产生大量ROS，能够明显抑制肿瘤。
由于石墨烯应用非常广泛，目前对石墨烯类似物的研究也在蓬勃发展。Barsoum团队[62]于2011年发现了Ti3C2并将其命名为过渡金属碳/氮化物(MXenes)。MXenes是一类由过渡金属碳化物、氮化物和碳氮化物层组成的新型2D纳米片，分子式为Mn+1Xn(M表示过渡金属Ti、V、Cr、Nb、Ta、Hf、Zr等，X表示碳或氮)。在Ti3C2被开发后，各类MXenes也相继被探索用于生物医学领域。这类材料具有比表面积大、表面亲水、生物相容性好、光学吸收强、光谱范围宽、LSPR效应可调等优势，但要进一步应用仍有许多障碍，如合成中使用的含氟试剂毒性较高等[8]。
由于Ti3C2纳米片表面有羟基，因此其在生理环境下会立即聚集。为解决这一问题，Shi等[23]采用大豆磷脂(SP)对超薄Ti3C2纳米片进行修饰以提高其生理稳定性。Ti3C2的LSPR效应使其在808 nm辐照下表现出强的吸收和光热转换效率。在分别静脉注射SP修饰的Ti3C2和瘤内注射PLGA/Ti3C2-SP后，实现了高效的体内光热消融。PLGA/Ti3C2植入物保证了植入成分不泄漏到体循环中，具有出色的生物安全性。研究结果显示了Ti3C2纳米片用于癌症PTT的巨大潜力。
Yang等[5]开发了W2C纳米粒，在HA官能化后，产生了很强的NIR-Ⅱ光吸收，且仅使用1 064 nm激光照射就能同时产生Ⅰ型(·OH)和Ⅱ型(1O2)ROS。HA-W2C具有良好的光热转换效率，在体内外PDT/PTT协同作用中对肿瘤产生了明显的破坏，可用于深层肿瘤和缺氧肿瘤的高效治疗。
由于材料廉价、易于制备和修饰、光稳定性高、光学性能强等优势，过渡金属氧化物(transition metal oxides，TMOs)纳米材料于近年来引发了极大关注[6]。通过控制合成条件，可以改变TMOs的形貌和结构，从而调谐LSPR吸收，以期适用于临床治疗[8]。
TiO2纳米粒子毒性低，且具有优异的ROS产率、光稳定性和生物相容性，已成为研究最广泛的TMOs PDT光敏剂之一。2004年，Nosaka等[63]首次报道了TiO2在光催化下产生1O2，但是只能用紫外光激发。为实现利用NIR光激发TiO2纳米粒子，可将其整合能够将NIR光转换为紫外光的UCNPs。例如，Lin等[64]首次开发了由介孔二氧化硅包覆的UCNPs和TiO2纳米粒组成的核壳复合材料，介孔二氧化硅包覆的UCNPs表面积大，可负载较多TiO2，在808 nm光照下可产生大量ROS。结果证实，UCNPs-TiO2能用于NIR激发的PDT。除了与UCNPs复合，也可采用其他方法使TiO2具备NIR吸收，如制备TiO2纳米管。例如，Yang等[65]将锐钛矿TiO2进行气体还原后，再用Au25团簇沉积，首次制得了Au纳米簇修饰的黑色锐钛矿TiO2纳米管(Au25/B-TiO2-x NTs)。该纳米管将原始TiO2纳米粒的UV吸收拓宽到了可见乃至NIR区。在650 nm光照下，该纳米管可有效产生O2-和·OH，体内外PDT的性能优异。该研究证实，TiO2纳米管的还原和Au25团簇的修饰有效阻碍了光生电子-空穴的复合，导致该纳米管的PDT活性明显高于原始锐钛矿TiO2。
氧缺陷钼氧化物(MoOx，2≤x < 3)是一种易合成、性价比高、带隙可调的新兴半导体[66-68]，具有在酸性pH下相对稳定、在生理pH下易降解的独特特性，因而在治疗中可以降低对正常器官的副作用，提高选择性。Zheng等[65]合成的缺陷态MoO2光热转换效率高达67.9%，并且具有优异的光热稳定性，细胞毒性实验表明低剂量的该纳米材料对细胞几乎没有毒性，且对肝癌细胞的光热杀伤效果明显。Hu等[69]合成了NIR吸收强、pH依赖降解、载药能力强的MoOx-PEG纳米片，并将其用于光热治疗。该纳米片全身给药后从正常器官中快速降解并排出体外，但通过EPR效应可以在肿瘤部位有效滞留。纳米系统的pH依赖降解易于同时实现快速体内清除和肿瘤有效滞留，这一策略也能扩展到其他无机纳米材料。该研究证明在设计纳米治疗系统时，考虑肿瘤微环境非常有意义。Li等[70]合成了具有可调相和形貌(纳米管、纳米薄片、纳米花和纳米簇)的MoOx。MoO2纳米簇具有较强的NIR吸收能力和高达62.1%的光热转换效率，在体外和体内均能利用808 nm激光触发的PTT有效杀伤癌细胞。具备宽光谱吸收带、在NIR-Ⅱ区具有光响应的TMO引起了极大的兴趣，然而大多已报道的TMO在NIR-Ⅱ区的光热转换效率都相对较低。Liu等[6]制造了新型NIR响应的MoO2纳米聚集体作光热剂，在PEG和HA官能化后，于NIR-Ⅰ和NIR-Ⅱ区分别使用808和1 064 nm激发光研究了光热性能，并进行体内外试验比较这2个区域的PTT效能差异。结果证明，NIR-Ⅱ比NIR-Ⅰ触发的PTT效果更好，表明NIR-Ⅱ激光更适用于癌症治疗。
富氧缺陷的TMO在室温下易被氧化，从而影响其化学稳定性，导致丧失LSPR效应。因此，开发稳定的新型TMO极具价值。例如，Xi等[67]合成了一种新型MoO2蝴蝶结状纳米粒子，它在可见光区到NIR区有很强的LSPR效应，并且具有低毒性、优异的生物相容性和超高的化学稳定性，不仅在高温加热下不被氧化，还耐强酸、强碱腐蚀。体内外实验表明，在NIR照射下该纳米粒子可以通过PTT效应显著消融癌细胞。
MoS2[71]、WS2[72]、CuxSy[26]等过渡金属硫属化物(transition metal chalcogenides)纳米材料具有纳米片、纳米点等结构，近年来已成为新一代癌症光疗NIR吸收纳米材料。遗憾的是，这类材料在生物医学领域应用的研究报道目前仍然有限，因而有关其纳米平台的开发仍有很大的发展空间。
CuxSy的成本低、毒性低，具有NIR吸收峰，是很有前景的新型光热剂[3]。Pellegrino等[26]制备了等离子体硫化铜(Cu2-xS)纳米晶体(Cu2-xS NCs)，并首次报道了其在NIR光照射下的PTT/PDT协同作用(图 5a)。Cu2-xS NCs尺寸小、生理稳定、LSPR效应可调，在808 nm NIR光激发下，展现出良好的光热转换效率和PDT性能(图 5b和5c)。Cu2-xS NCs与NIR共同作用可以有效抑制肿瘤，与对照组相比，抑制率约为90%(图 5d)。Cu2-xS NCs生成的ROS为·OH，因此，Cu2-xS对缺氧肿瘤的治疗应用有待深入研究。由于Cu2+的d-d跃迁可产生900 nm附近的吸收带，使得CuS也可以用于生物医学应用。Xu等[73]报道了一种合成包裹在牛血清白蛋白中的超小生物相容性CuS纳米颗粒(8 nm)的新策略。在人宫颈癌细胞HeLa的体外PTT中，采用1 064 nm激光照射细胞6 min后，有相当多的细胞凋亡。除CuS外，CuSe纳米粒子也已被用于癌症光疗。Pang等[74]将CuSe纳米粒子与共价有机骨架(COF)结合为一种光敏复合材料，在808 nm激光照射下，所得的COF-CuSe光热转换效率为26.34%。体外和体内实验表明，COF-CuSe通过协同PTT/PDT产生了理想的抗肿瘤功效，能够有效抑制肿瘤生长。
MoS2纳米片也是很有前景的新型光敏材料。例如，Chou等[55]合成了二维两亲物MoS2片(ceMoS2)，并研究了其作光热剂的有效性。Morrison合成方法使疏水性的MoS2可分散于水中，对其他过渡金属二硫化物也有适用性。ceMoS2在808 nm NIR光照射下的吸光度与rGO相当，比GO大8倍，比金纳米棒大2倍。体外实验证明，ceMoS2对细胞产生了良好破坏。Liu等[75]合成了MoS2纳米片，并用硫代酸修饰的聚乙二醇(LA-PEG)官能化。制得的MoS2-PEG超高的比表面积使其可以高效装载药物分子。负载DOX后，MoS2-PEG在体外发挥了显著的光热/化疗协同治疗活性(图 5e~5g)，体内注射后也显示出优异的抑制肿瘤效果(图 5h)。尽管Mo是人体必需的微量元素，这一研究也表明MoS2-PEG无明显的细胞毒性，但仍需更多详细研究以了解其潜在的长期毒性。这项工作首次揭示了过渡金属硫属化合物在肿瘤联合治疗中用作新型2D载药纳米系统的巨大潜力。
黑磷(black phosphorus，BP)纳米片是一种新兴的2D层状光敏剂，具有高精度的光学响应和可随厚度变化的带隙，而且其褶皱形貌使其比表面积较大[12]。此外，磷是人体中不可或缺的元素，这使BP纳米片的生物相容性和生物降解性较好。尽管目前有关BP在肿瘤治疗方面的研究较少，但是其临床应用前景较广阔。
Guo等[76]开发了基于BP纳米片的多模式治疗平台(BP-DOX)，并在NIR激光照射下进行了光热/光动力/化学协同治疗。该纳米平台具有pH和光响应的药物释放特性，酸性肿瘤微环境和808 nm激光触发的光热效应分别增加了药物释放。在660和808 nm激光照射下，通过PDT/PTT/化疗实现了显著的体内外肿瘤破坏。该研究为基于BP纳米片的多功能纳米平台的开发开辟了新的路径。Lin等[77]首次使用单步普通静电吸引法将黑磷纳米片与氧化铁纳米粒和金纳米粒结合，设计了基于新型光敏剂BP的多功能复合诊疗剂BPs@Au@Fe3O4。BPs@Au@ Fe3O4结合了BP的光动力/光热效应、纳米金的光热效应、Fe3O4纳米粒的靶向和磁共振成像引导能力，吸收带宽、生理稳定性高。与BP、BPs@Au、BPs@ Fe3O4相比，BPs@Au@Fe3O4在650 nm光照下的PTT和PDT效率更高，并在体内外联合PTT/PDT中表现优异，未来可以进一步用于高效的癌症诊疗一体化策略。
除固体无机纳米材料以外，一种掺入黑磷的水凝胶也能作为可喷涂和可生物降解的光热平台，表现出优异的NIR光热性能和快速NIR诱导的溶胶-凝胶转变以及良好的体外和体内生物降解性和生物相容性，可用于癌症术后治疗(图 6)[78]。BP量子点(BPQDs)是BP纳米片的超小衍生物。BPQDs的抗肿瘤联合PDT/PTT已被成功验证。例如，Li等[79]报道了基于BPQDs的多功能纳米诊疗平台。他们制备了平均直径为2.5 nm的BPQDs，并用PEG链修饰。BPQDs的尺寸小，可以从体内快速清除。体内外研究证实，在625和808 nm激光的联合照射下，BPQDs具有优异的PDT/PTT联合抗癌效果，比单一治疗模式的疗效更好。但是，BPQDs的联合PDT/PTT目前仍需2种不同波长的激光激发。因此，研究如何能用单波长NIR光同时触发PDT/PTT效应在BPQDs的临床应用中很有必要。
由于BP在空气中极不稳定，容易被氧化，影响其进一步推广应用。最近，由ⅤA族元素锑构成的锑烯(AM)引起了研究者的兴趣，它具有极高的稳定性，可替代BP作为潜在的光疗候选纳米材料[80-81]。
配位化合物纳米材料是由中心金属离子与配体分子(如有机分子或无机离子)通过配位键结合形成的化合物。常见的配合物纳米材料包括金属有机骨架(metal-organic frameworks，MOFs)纳米材料(由金属离子与有机配体组成的多孔配位聚合物)、金属-配体聚合物纳米材料[82-83](由金属离子与有机配体组成的配位聚合物)、金属配合物量子点[84](由金属离子与有机配体组成的纳米尺度量子点)、金属-有机簇纳米材料[85](由金属离子与有机配体组成的纳米簇状结构)。
Chao的课题组[86]报道了首个通过将金属配合物前驱体([Ru(bpy)2]2+)接枝到g-C3N4上制备氧自给光敏剂的案例。然而该纳米材料仅限于可见光激发，导致深层组织的穿透性较差。为解决这个问题该课题组还开发了石墨氮化碳纳米片与线粒体靶向Ir(Ⅲ)配合物[29]，以实现氧自给自足的双光子PDT。该策略不仅可以解决穿透性差的问题，也提高了双光子PDT在黑色素瘤肿瘤模型中的疗效。Shen等[87]制备了铱配合物官能化的黑色钛纳米颗粒，进一步用癌细胞膜封装，以进行分层靶向的协同光热和声动力癌症治疗。金属配合物已显示出作为癌症诊断和治疗的光敏剂的前景，金属配合物官能化纳米材料具有构建多功能系统的潜力，不仅克服了金属配合物的上述缺陷，而且有利于调节肿瘤微环境和采用联合疗法提高PDT疗效[88]。
它们的诸多优势使其能够被设计为大量用于癌症治疗、药物输送、生物医学成像和生物传感的混合纳米材料：配位化合物纳米材料可作为生物标记和传感探针，用于生物医学成像和检测[89]；一些配位化合物纳米材料具有优异的光电性能，可应用于太阳能电池等光电转换与储能领域[90]；MOFs纳米材料具有高比表面积和可调孔隙结构，可用于气体吸附和分离，还可作为高效催化剂，用于各种化学反应[91]。Yang等[92]制备的纳米级金属有机颗粒(NMOP)Mn-IR825@PDA-PEG是由金属离子和有机桥配体通过自组装过程构建而成，具有强NIR光吸收的染料(IR825)在NMOP结构中表现出高效的光热转换和良好的光稳定性(图 7)。
At 24 h p.i., the tumors were irradiated under the 808 nm laser at the intensity of 0.6 W·cm-2; Scale bar: 200 μm; PBS=phosphate buffered saline.
总的来说，配位化合物纳米材料是一类具有广阔应用前景的新兴纳米材料，可作为纳米尺度上制备优良材料的前体，利用这些配合物作为前驱体有利于制备金属氧化物等无机纳米材料[93]。探索新型配位化合物纳米材料、提高材料的稳定性和可再生性、满足实际应用需求、加强材料的环境友好性和生物相容性，在纳米医学领域拥有光明的前景。
癌症PTT还是存在一定缺陷。首先PTT最大的问题是光穿透深度有限，可能导致照射范围以外的肿瘤消融不完全；除此之外，它的缺点还包括肿瘤中光热转换剂(photothermal transduction agents，PTAs)的传递效率相对较低，肿瘤区域过热导致正常组织产生不必要损害，以及某些癌症中热休克蛋白的过度表达影响PTT的耐药性的发展[94]。如采用合适的激光剂量，确定PTAs给药后的最佳治疗时间，可提高PTAs的光热转换效率；通过调节纳米颗粒的形状、大小、表面化学或肿瘤微环境，可提高PTAs在肿瘤中的传递效率。此外，PTT联合其他疗法也显示出改善的治疗结果[95-96]。在许多情况下，联合疗法的治疗结果并不是每个疗法单独效果的简单总和，而是一种协同效应。PTT可以通过提高给药效率、刺激药物释放、调节肿瘤微环境、诱导肿瘤特异性抗原释放或影响其他生物相关反应等方式直接杀死癌细胞或增强其他治疗。为了在激光照射下进行有效和选择性的热疗，纳米材料必须在肿瘤组织中积累并被癌细胞内化。这些功能的实现受到纳米材料的大小、形状、表面电荷和电晕组成以及其表面靶向配体的存在的影响[95]。
PDT疗法的不足之处是它有限的光毒性反应可以发生在周围的正常组织。这些破坏性的副作用在治疗神经感觉器官(如人眼)时尤为重要。非靶向PDT已被证明会对邻近的神经感觉视网膜造成永久性损伤[97]。因此，提高PDT的选择性，以增强对癌组织的损伤，且不影响周围正常组织的方法有2种：第一种是将治疗染料封装到纳米颗粒中；第二种是使用放射保护剂来阻断正常组织中的光动力反应，同时允许PDT破坏肿瘤。当光动力治疗剂被加入到稳定的生物相容性二氧化硅纳米颗粒中，这不仅改善了光动力药物的水溶性、稳定性和传递，而且增加了其光动力疗效。硫醇可以猝灭大多数ROS，包括单线态氧、超氧化物和脂质过氧化物，临床研究发现硫醇降低了内源性卟啉引起的皮肤光毒性反应[2, 31]。此外，硫醇和硫醇磷酸盐可以穿过血眼屏障，防止视网膜和晶状体的光氧化损伤，因为硫醇保留在肿瘤外，从而能够保护正常组织免受ROS的损害。不同光敏剂和不同光源的可用性使PDT成为一个复杂的过程，在大多数情况下，PDT需要针对每个患者进行优化，这可能不是标准治疗的理想功能；由于没有一种临床批准的光敏剂是肿瘤特异性的，脱靶光敏是一个临床问题；目前使用的大多数抗肿瘤治疗方法都存在免疫抑制，这可能会使治疗结果恶化。以碳材料为例，其临床应用仍有许多潜在的障碍，包括在水中的分散性和稳定性较差，制备和官能化条件较苛刻[3]，生物利用度差影响其肿瘤靶向和穿透力[4]等。此外，由于其在体内难降解，故存在潜在的生物毒性。
总之，新策略的开发或现有策略的优化组合必将为纳米材料在癌症PTT/PDT中的应用做出重大贡献，这为进一步增强抗癌治疗效果提供了一个具有吸引力和挑战性的机会。在未来NIR吸收无机纳米平台介导的肿瘤PTT或PDT中，有许多值得把握的潜在发展机遇：(1) 亟待开发可生物降解的无机纳米材料，并对体内药代动力学和潜在毒性作充分研究。(2) 由于一些多功能复合纳米平台的合成可能较为复杂，利用单一纳米结构设计具有诊断和治疗等功能的多功能治疗平台具有独特意义。(3) 光疗的发展有赖于光对组织的穿透。Bhatia等[98]通过植入生物相容的NIR光源来照射深层肿瘤以实现PTT，类似可以提高穿透性的新方法和技术、新器械等将不断推动肿瘤光疗的变革。(4) 由于无机纳米材料在肿瘤中的分布随时间变化很大，因此判断肿瘤部位的光敏剂浓度达到峰值的时间以进行治疗尤为重要[8]。(5) 对于PDT，仅能进行Ⅱ型反应的光敏剂对缺氧肿瘤的治疗效能有限，开发仅能产生Ⅰ型ROS或能同时产生Ⅰ型或Ⅱ型ROS的光敏剂是颇具价值的研究方向。(6) 将PTT或PDT与其他治疗方式相结合能够充分利用每种方式的优点，产生附加甚至协同作用，进而提高肿瘤治愈率、降低毒副作用，并减少肿瘤复发和转移。例如，在PDT/PTT协同治疗中，PTT释放的热量可以显著改善瘤内血流量，增强氧供应，从而增强PDT试剂的细胞摄取[7, 56]。(7) 尺寸小的纳米系统会被肾脏快速清除，但会导致血液循环半衰期缩短、血液浓度迅速降低和肿瘤摄取减少，影响治疗效率[36]。因此，可以利用肿瘤微环境的特征开发在全身给药后能迅速从正常器官中排泄，同时在肿瘤部位有效滞留的无机纳米平台。
综上所述，各类NIR吸收无机纳米材料已成为癌症光疗中重要的一类候选材料，目前已有大量报道在体内外实验中取得了显著成果。然而，在推动这些成果进一步用于临床的过程中仍然面临很多挑战：(1) 在无机纳米材料的合成过程中，有机溶剂、表面活性剂等外来试剂可能对人体有毒性，纳米材料也可能在光下分解。若治疗系统在体内注射后长期残留于重要器官中且不可生物降解，会引发毒性风险。许多纳米材料因不可降解和潜在的长期毒性推迟了临床应用[12]。(2) 为了能够大规模生产，必须考虑生产成本和所用方法的简易程度，一些材料的合成所用原料昂贵、工艺复杂。(3) 对纳米材料进行表面官能化或负载药物时所用的非共价键的作用力较弱，可能导致治疗剂到达疾病部位前降解[8]。(4) 一些单一结构无机纳米材料或复合纳米系统在PTT、PDT或联合治疗过程中的作用机理不够明确，而且成分、尺寸、水溶性等对治疗效果、生物安全性、靶向能力等的影响也有待阐明。(5) 光疗实验中使用的激光功率范围常高于激光连续照射皮肤的安全范围，强激光照射会对健康细胞和组织造成不可逆的损伤[8]。(6) 以往各项研究所用治疗系统的尺寸和形状、注射方式和剂量、NIR功率和辐照时间、肿瘤动物模型等因素都各不相同，致使各项成果间难以对比，故有必要制定统一的量化标准以评价各种治疗系统。
从癌症治疗目前的发展趋势来看，研究者们面临的最终挑战是如何在避免毒副作用的情况下对肿瘤实现非侵入性的诊断及治愈。随着各类无机纳米材料的研究开发受到越来越多的关注，以NIR吸收无机纳米材料为基础的光学治疗手段将为癌症治疗提供更安全、有效的选择，它们会对癌症治疗领域产生深刻的影响。在癌症PTT和PDT中，NIR吸收无机纳米平台的制备和应用具有极高的探索价值，仍将是未来生物医学的主要研究方向之一。
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图 1 (a) 金属纳米粒子LSPR的光激发和弛豫过程; (b) 半导体的能带特征图
Figure 1 (a) Photoexcitation and relaxation process of LSPR on metal nanoparticles; (b) Band feature map of semiconductors
图 2 Ⅰ型和Ⅱ型PDT反应机理示意图
Figure 2 Demonstration of the mechanisms for the type Ⅰ and type Ⅱ PDT reaction
The photosensitizer in the triplet state reacts with biological substrates (type Ⅰ reaction) or surrounding oxygen (type Ⅱ reaction) to produce highly toxic ROS; The ROS generated by type Ⅰ reaction is active radicals, and 1O2 is produced by type Ⅱ reaction; These ROS can oxidize tumor cell membranes, proteins, DNA, etc., causing irreversible cellular damage; ISC: inter-system crossing; R: biological substrate; R*: oxidized biological substrate.
图 5 (a) NIR光照射下Cu2-xS NCs的PTT/PDT应用示意图; (b) 未注射和注射Cu2-xS NCs的小鼠在NIR辐射前后拍摄红外热图像; (c) 与Cu2-xS NCs共孵育的B16(小鼠黑色素瘤细胞)细胞的明场和荧光图像; (d) 不同分组的平均肿瘤体积[26]; (e) 携带4T1(小鼠乳腺癌细胞)肿瘤小鼠的图像; (f) 4T1肿瘤小鼠的NIR热图像; (g) 不同组肿瘤在激光照射过程中的温度变化; (h) 不同组小鼠在接受不同治疗后的肿瘤体积增长曲线[75]
Figure 5 (a) Schematic illustration of the PTT/PDT application of Cu2-xS nanocrystals under NIR light irradiation; (b) Infrared thermal images taken before and after near-infrared radiation in mice uninjected and injected with Cu2-xS NCs; (c) Bright-field and fluorescence images of B16 cells (mouse melanoma cells) after the coincubation with Cu2-xS NCs; (d) Mean tumor volumes in different group[26]; (e) Image of a 4T1 (mouse breast cancer cells) tumor-bearing mouse; (f) Near-infrared thermal images of mice with 4T1 tumors; (g) Temperature change of tumors in different groups during laser; (h) Tumor volume growth curves of different groups of mice after various treatments[75]
图 6 BP@PLEL水凝胶用于癌症术后治疗的体内PTT: (a) 肿瘤的手术治疗和术后PTT的示意图; (b) 红外热成像图; (c) 荷瘤裸鼠喷洒PLEL和BP@PLEL水凝胶后用808 nm激光(0.5 W·cm-2)照射的时间依赖性温度升高; (d) 典型照片; (e) 未经任何治疗的荷瘤小鼠、仅手术治疗、手术治疗和术后PTT的相应生长曲线(***P < 0.001)[78]
Figure 6 In vivo PTT using BP@PLEL hydrogel for postoperative treatment of cancer: (a) schematic representation of the surgical treatment and postoperative PTT of the tumor; (b) infrared thermographic maps; (c) time-dependent temperature increase of the tumor-bearing nude mice sprayed with the PLEL and BP@PLEL hydrogel followed by illumination with the 808 nm laser (0.5 W·cm-2); (d) typical photographs; (e) corresponding growth curves of the tumor-bearing mice without any treatment, surgical treatment only, and surgical treatment and postoperative PTT (***P < 0.001)[78]
图 7 Mn-IR825@PDA-PEG的体内PTT: 静脉注射Mn-IR825@PDA-PEG(5 mg·kg-1)或PBS的4T1荷瘤小鼠的(a) 红外热图像和(b) 肿瘤温度变化; (c) 不同组小鼠经相应治疗后4T1肿瘤的生长曲线(n=5, 将相对肿瘤体积标准化为其初始大小); (d) 不同处理后各组小鼠的生存曲线; (e) 治疗结束60 d后健康对照小鼠和注射Mn-IR825@PDA-PEG的小鼠主要器官的H&E染色图像[92]
Figure 7 In vivo PTT of Mn-IR825@PDA-PEG: (a) IR thermal images and tumor temperature changes (b) of 4T1 tumor-bearing mice i.v. injected with Mn-IR825@PDA-PEG (5 mg·kg-1) or PBS; (c) Growth curves of 4T1 tumors, where the relative tumor volumes were normalized to their initial sizes, on mice of different groups after corresponding treatments as indicated (n=5); (d) Survival curves of various groups of mice after different treatments; (e) H&E-stained images of major organs from healthy control mice and Mn-IR825@PDA-PEG-injected mice 60 d after the treatment[92]
At 24 h p.i., the tumors were irradiated under the 808 nm laser at the intensity of 0.6 W·cm-2; Scale bar: 200 μm; PBS=phosphate buffered saline.
表 1 癌症PTT和PDT的代表性NIR吸收无机纳米材料
Table 1. Representative inorganic nanomaterials with NIR absorption for cancer PTT and PDT
| Material | Components | Irradiation conditions | Injection mode/dose | Temperature reached/℃ | PCEa/% | Tumor model | Imagingb | Treatment | Ref. |
| Metal nanoparticles | Au-on-Au Nanorods | 0.8 W·cm-2, 1 060 nm | 0.3 mg·kg-1 | 55(in mice) | HeLa tumor | PA | PTT | [17] | |
| Ag@Fe3O4@ C-PEG-FA | 1.5 W·cm-2, 808 nm | i.v. injection (1 mg·mL-1) | 53(in mice) | HeLa tumor | FL, MR | PTT, chemotherapy | [18] | ||
| Holey Pd NSs (H-Pd NSs) | 1 W·cm-2, 808 nm | 10 mg·mL-1 | 48.1(in mice) | 35.1 | 4T1 tumor | PA | PTT, PDT | [19] | |
| Carbon nanomaterials | GO-PEG-Ce6 | 808 and 660 nm, 0.3 W·cm-2, 50 mW·cm-2 | 1 μmol·L-1 | Human nasopharyngeal epidermal carcinoma KB cells | FL | PDT, PTT | [20] | ||
| C60-PDA-rGO | Xe lamp, 2 W·cm-2 | 50 μg·mL-1 | HeLa cells | PDT, PTT | [21] | ||||
| g-C3N4/ UCNPs | 2.5 W·cm-2, 980 nm | i.v. injection (1 mg·mL-1) | H22 tumor | PDT | [22] | ||||
| Mxenes | Ti3C2 nanosheets | 1 W·cm-2, 808 nm | 2 mg·kg-1 | 80(in mice) | 4T1 tumor | PTT | [23] | ||
| W2C NPs | 0.8 W·cm-2, 1 064 nm | i.v. injection (10 mg·kg-1) | 58(in mice) | 46.80 | S180 tumor | PA, CT | PDT, PTT | [5] | |
| Transition metal oxides | PEGylated DCNP@DMSN-MoOx NPs | 1 W·cm-2, 808 nm | i.v. injection (20 mg·kg-1) | 53.1(in mice) | 51.5 | U14 tumor | FL, CT, MR | PTT, CDT | [24] |
| WOs NPs | 2 W·cm-2, 1 064 nm | Intratumoral injection (1 mg·mL-1) | 53(in mice) | HeLa tumor | PDT, PTT | [25] | |||
| Transition metal chalcogenides | CuS NCs | 0.6 W·cm-2, 808 nm | Intratumoral injection (15 mg·kg-1) | 47.1(in mice) | 16.30 | B16 tumor | PDT, PTT | [26] | |
| MoS2-CuO heteronanocomposites | 1.5 W·cm-2, 808 nm | 5 mg·mL-1 | 57(in mice) | CT26 tumor | CT, IR thermal, MR | PTT, CDT, immunotherapy | [27] | ||
| Black phosphorus | UCNPs-BP | 1.44 W·cm-2, 808 nm | i.v. injection (1 mg·mL-1) | U14 tumor | PDT | [28] | |||
| Complex nanomaterials | Ir-g-C3N4 | 50 mW·cm-2, 750 nm | i.v. injection (2 mg·mL-1) | Human melanoma tumor | PDT | [29] | |||
| a PCE=photothermal conversion efficiency; b PA=photoacoustic, FL=fluorescence, MR=magnetic resonance, CT=computerized tomography. | |||||||||
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