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醌亚胺单缩酮的合成以及应用研究进展

刘腾

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引用本文: 刘腾. 醌亚胺单缩酮的合成以及应用研究进展[J]. 有机化学, 2020, 40(9): 2678-2691. doi: 10.6023/cjoc202002033 shu
Citation:  Liu Teng. Recent Progress on Quinone Imine Ketals: Synthesis and Applications[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(9): 2678-2691. doi: 10.6023/cjoc202002033 shu

醌亚胺单缩酮的合成以及应用研究进展

  • 曲靖师范学院化学与环境科学学院 云南曲靖 655011

    • 通讯作者: 刘腾, 15288404381@163.com
  • 基金项目:

    云南省应用基础研究面上(No.2018FB019)、云南大学自然资源药物化学教育部重点实验室开放课题和大学生创新训练(Nos.201910684008，201910684027)资助项目

摘要: 由于醌亚胺单缩酮(QIKs)分子结构中含有多种官能团(C=N，C=C和缩酮等)，近年来作为优良的有机合成子被应用于构建复杂的有机分子.探索醌亚胺单缩酮反应位点的选择性(化学选择性、区域选择性和立体选择性)不仅是一项十分有意义的研究课题，同时也是一项富有挑战性的研究工作.对醌亚胺单缩酮的制备方法以及其在有机合成中的应用研究进展进行综述.

English

  • 在有机合成化学中, 控制化学反应的选择性(化学选择性、区域选择性和立体选择性)一直以来是有机合成化学家的重要研究方向, 也是有机合成研究领域的前沿热点之一[1].由于醌亚胺单缩酮(QIKs)分子结构中存在共轭的碳氮双键(C＝N)、碳碳双键(C＝C)以及缩酮等官能团, 其参与反应时反应位点间存在相互竞争可能, 实现其高选择性反应(化学选择性、区域选择性和立体选择性)存在着巨大挑战(Scheme 1).近年来, 国内外多个研究小组利用醌亚胺单缩酮相继发展了多种有效的合成策略构建结构新颖和复杂的有机分子.进一步探索新反应实现醌亚胺单缩酮位点选择性反应, 并将其应用于构建结构新颖和复杂的有机分子仍将是具有重要学术意义的研究课题.结合本课题组前期的研究工作, 本文将对醌亚胺单缩酮的合成方法及其在有机合成中的应用研究进行简要的综述和总结.

    图式 1

    图式 1.  醌亚胺单缩酮反应位点的选择性
    Scheme 1.  Selectivity involving the reactive site of quinone imine ketals
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    1.   醌亚胺单缩酮的合成

    Swenton课题组[2]发展了电化学阳极氧化法制备N-酰基醌亚胺单缩酮和稠环醌亚胺单缩酮的方法. Kerr课题组[3]报道了碘苯二乙酸(PIDA)氧化对甲氧基苯胺衍生物制备N-磺酰基醌亚胺单缩酮的方法. Reisman课题组[4]从对甲氧基苯酚衍生物出发, 发展了经典的苯二乙酸氧化和钛酸四乙酯缩合两步合成N-叔丁基亚磺酰亚胺单缩酮的方法.

    1987年, Swenton课题组[2a]在冰浴/恒电流/甲醇和高氯酸锂(w＝2%)为介质条件下实现了阳极氧化N-酰基对甲氧基苯胺1, 以80%~89%的收率合成中间体2a和2b, 中间体2a脱甲醇以86%的收率合成3a (Scheme 2, Method 1).随后, 该课题组[2b]进一步发展了一锅法简便合成策略高效制备了该类化合物, 在碳酸氢钠或2, 6-二氢吡啶为碱条件下阳极氧化化合物1, 以80%~95%的收率合成相应醌亚胺单缩酮3a~3e (Scheme 2, Method 2).值得注意的是, 方法二中碳酸氢钠为碱条件下反应, 产物须快速后处理以避免醌亚胺单缩酮脱酰基化反应; 而反应以2, 6-二氢吡啶为碱时能够有效避免后处理脱酰基化反应, 产物收率一般较高些.

    图式 2

    图式 2.  N-酰基醌亚胺单缩酮合成路线
    Scheme 2.  Route to the synthesis of N-acyl quinone imine ketals
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    1990年, Swenton课题组[2c]进一步优化阳极氧化/水解/分子内缩合路线, 合成了一系列稠环醌亚胺单缩酮.该方法具体为:以甲醇/氢氧化钾(w＝2%)为介质, 室温条件下阳极氧化三氟乙酸衍生物4, 随后浓缩反应液并用水/盐水稀释后室温下搅拌一段时间, 反应液经萃取后溶解在pH＝6.5纯水中室温搅拌数小时.最后, 用二氯甲烷萃取反应液, 并通过Florisil层析法得到产物7 (Scheme 3).

    图式 3

    图式 3.  稠环醌亚胺单缩酮合成路线
    Scheme 3.  Route to the synthesis of fused ring of quinone imine ketals
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    2004年, Kerr课题组[3c]通过简化Swenton等[2a-2c]报道的阳极氧化法, 将化合物1溶解于甲醇/高氯酸锂(w＝2%)介质中, 混合液冷却至0 ℃后再将碳酸氢钠加入其中并快速搅拌直至原料1消失, 以59%~96%的收率得到产物3.然而, 该方法对于合成化合物9效果并不理想.随后, 该课题组[3c]发展了碘苯二乙酸氧化法, 以72%~89%的收率合成了醌亚胺单缩酮9, 具体为:将底物8溶解于甲醇中, 混合液置于冰浴, 并将碘苯二乙酸缓慢加入其中, 氮气氛下反应至原料8消失; 随后, 用饱和碳酸氢钠淬灭反应, 经萃取并用二氯甲烷重结晶得到产物9.值得注意的是, 部分取代产物存在顺反异构体(Scheme 4).

    图式 4

    图式 4.  醌亚胺单缩酮合成路线
    Scheme 4.  Route to the synthesis of quinone imine ketals
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    2011年, Reisman课题组[4]在实现(-)-3-脱甲氧基赤藓酮[(-)-3-demethoxyerythratidinone]全合成过程中发展了从苯酚衍生物出发合成醌亚胺单缩酮12的新方法, 具体为:将苯酚衍生物10溶解于甲醇中并置于冰浴条件下, 缓慢滴加碘苯二乙酸, 反应至原料10消失; 随后, 用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并用萃取反应液, 粗产物经柱层析分离得到化合物11; 将(R)-叔丁基亚磺酰胺溶解在干燥四氢呋喃中, 并将化合物11和Ti(OEt)4依次缓慢加入, 反应液加热直至原料消失; 随后, 反应液用乙酸乙酯稀释并加入食盐水搅拌一段时间, 通过硅藻土过滤并萃取, 最后经柱层析分离得到产物12 (Scheme 5).

    图式 5

    图式 5.  醌亚胺单缩酮合成路线
    Scheme 5.  Route to the synthesis of quinone imine ketals
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    2.   醌亚胺单缩酮在有机合成中的应用

    2.1   醌亚胺单缩酮在非手性分子合成中的应用

    1987年, Swenton等[2a]通过电化学阳极氧化法设计并合成了N-酰基醌亚胺单缩酮3.随后, 化合物3分别与有机锂试剂和丙二酸二酯反应, 产物经酸化处理分别得到1, 2-加成产物13和14及1, 4-加成产物15.而且, 化合物13和14分别经过还原反应得到酚类化合物16和4, 4-二取代环己酮衍生物17.该方法实现了N-酰基醌亚胺单缩酮C1和C3-位点反应, 得到了一系列功能化有机分子(Scheme 6).

    图式 6

    图式 6.  醌亚胺单缩酮C1-和C3-位点反应
    Scheme 6.  Reactions involving C1 and C3-sites of quinone imine ketals
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    1990年, Swenton课题组[2c]发展了阳极氧化/水解/分子内缩合路线, 合成了一系列稠环醌亚胺单缩酮7.随后, 化合物7在酸催化下转成相应的吲哚衍生物18a和18b.化合物7c和7d分别经过还原和氧化反应得到相应四氢喹啉20c及喹啉衍生物18d和18e.此外, 化合物7e和7f与多种有机锂试剂反应, 分别生成N-取代或C2-取代吲哚衍生物19和20 (Scheme 7).

    图式 7

    图式 7.  醌亚胺单缩酮转化反应
    Scheme 7.  Transformations of quinone imine ketals
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    同年, Swenton等[2d]通过筛选反应条件和亲核试剂, 实现了N-酰基醌亚胺单缩酮C2-和C3-位点选择性反应.值得注意的是, 在碱性条件下醌亚胺单缩酮C3-位点与亲核试剂反应得到1, 4-加成产物.然而, 在酸性条件下醌亚胺单缩酮与亲核试剂反应产物较为复杂(表 1).

    表 1

    表 1  醌亚胺单缩酮与亲核试剂反应
    Table 1.  Reactions of quinone imine ketals with nucleophiles
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    Entry R1 NuH Nu Yield/%
    21 22
    1 Ph MeOH MeO 84
    2 Ph CH3CO2H CH3CO2 68
    3 Ph HN3 N3 78a
    4 Ph CH3CH2SH CH3CH2S 11b
    Ph CH3CH2SH CH3CH2S 86b
    5 Ph CH3CH2SNa CH3CH2S 84
    6 Ph Me3SiCl Cl 98
    7 Ph Pyrrole 2-C4H4N 61c
    8 Me CH3CH2SH CH3CH2S 24
    Me CH3CH2SH CH3CH2S 44
    9 Me CH3CH2SNa CH3CH2S 73
    10 Me Me3SiCl Cl 22
    Me Me3SiCl Cl 57
    a After aromatization of 1, 4-addition product with p-TsOH. b CH3SO3H as acid catalyst. c ZnCl2 as acid catalyst.

    在酸/碱条件下, 醌亚胺单缩酮与亲核试剂反应路径如Scheme 8所示.在碱性条件下, 醌亚胺单缩酮与亲核试剂首先发生1, 4-加成反应形成中间体A, 随后芳构化得到C3-位点产物(Route 1).在酸性条件下, 反应存在两种可能路径.路径一:在酸催化下, 醌亚胺单缩酮被质子化并且脱除一分子甲醇形成中间体B, 紧接着与亲核试剂反应形成中间体C并发生分子内1, 3-迁移得到C2-位点产物(Route 2).路径二:在酸催化下, 醌亚胺单缩酮首先与亲核试剂发生Mannich反应形成中间体D并发生分子内1, 2-迁移形成中间体E, 最后发生分子内芳构化反应得到C2-位点产物(Route 3).

    图式 8

    图式 8.  醌亚胺单缩酮C2, C3-位点反应以及反应路径
    Scheme 8.  Reactions involving C2, C3-sites of quinone imine ketals and reactive paths
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    1993年, Swenton课题组[2e]进一步研究了Brønsted酸催化N-酰基醌亚胺单缩酮与亲核试剂之间的反应. Brønsted酸催化下, N-酰基醌亚胺单缩酮与富电子烯烃反应, 结果表明, HOAc和TsOH难以高选择性调控醌亚胺单缩酮反应位点.反应能够发生在醌亚胺单缩酮N, C2, C3-以及缩酮位点, 得到一系列结构新颖的环化产物(表 2).

    表 2

    表 2  Brønsted酸催化醌亚胺单缩酮与烯烃选择性反应
    Table 2.  Selective reactions of quinone imine ketals with olefins catalyzed by Brønsted-acid
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    Entry 3 Brønsted-Acid 24 25 26 27 28
    1 3a HOAc 95
    2 3b HOAc 28 30 17 5
    3 3a TsOH 18 26 39
    4 3b TsOH 23 25 47

    1995年, Kerr课题组[3a]利用高压反应条件实现了醌亚胺单缩酮与二烯烃分子间Diels-Alder反应, 合成一系列环加成产物30.随后, 产物30经过对甲苯磺酸处理得到苯甲酰苯胺衍生物31.该策略为传统方法不易合成的含芳基或多芳基产物提供了一种新的合成思路(Scheme 9).

    图式 9

    图式 9.  醌亚胺单缩酮C2, C3-位点参与的Diels-Alder反应
    Scheme 9.  Diels-Alder reaction involving C2, C3-sites of quinone imine ketals
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    2001年, Kerr课题组[3b]基于此前高压反应条件下促使醌亚胺单缩酮与二烯烃分子间Diels-Alder反应的研究, 进一步合成了一系列环加成产物二氢萘衍生物30. 随后, 在OsO4/NMO/NaIO4条件下, 氢萘衍生物30被氧化裂解成一系列多取代吲哚衍生物32 (Scheme 10, a). 2004年, 该课题组[3c]进一步丰富了醌亚胺单缩酮的合成方法, 并且研究了其与二烯烃分子间的Diels-Alder反应, 通过对30a进行转化合成三环产物35 (Scheme 10, b).

    图式 10

    图式 10.  醌亚胺单缩酮C2, C3-位点参与的Diels-Alder反应
    Scheme 10.  Diels-Alder reaction involving C2, C3-sites of quinone imine ketals
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    2011年, Reisman课题组[4]从苯酚衍生物出发合成了一系列(R)-N-叔丁基亚磺酰亚胺单缩酮12.随后, 该类醌亚胺单缩酮C1-位点与有机锂试剂(R2—M)反应得到重要中间体36.中间体36经历钯催化交叉偶联反应, 分别得到相应的芳基、炔基和烯丙基偶联产物37~40.随后, 利用底物12a与有机锂试剂41反应合成中间体42为关键步骤, 在Pd2(dba)3和AsPh3催化作用下中间体42与烯基锡烷反应, 产物经酸处理生成三环产物43.化合物43经过H2和Pd/CaCO3还原合成(-)-3-脱甲氧基赤藓酮(Scheme 11).

    图式 11

    图式 11.  醌亚胺单缩酮N, C1, C2-位点参与反应:对映体选择性合成(-)-3-脱甲氧基赤藓酮
    Scheme 11.  Reaction involving N, C1, C2-site of quinone imine ketals: enantioselective synthesis of (-)-3-demethoxyerythratidinone
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    同年, Kita课题组[5a]利用全氟苯甲酸作为Brønsted酸(H—A)与氢键供体六氟异丙醇(HFIP)反应, 原位形成一种新型复合酸催化剂.利用该催化剂催化醌亚胺单缩醛与烯烃[3+2]环化反应, 以82%的收率合成了环化产物45. 2013年, 该课题组[5b]对此反应做了一些细致研究, 阐述了醌单缩醛与烯烃[3+2]环化过程(Scheme 12). 该过程涉及复合酸催化剂A作为一个不可或缺的催化剂促使带电醌亚胺单缩酮中间体B的生成, 然后在远离缩醛位置的C2-位与烯烃反应.最后, 中间体C芳构化作用驱动力促使进一步发生环化反应形成产物45.

    图式 12

    图式 12.  醌亚胺单缩酮N, C2-位点参与[3+2]环化反应
    Scheme 12.  [3+2] cyclization reaction involving N, C2-sites of quinone imine ketals
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    2012年, 范仁华课题组[6]发展了一种过渡金属催化控制2-炔基醌亚胺缩酮与烯烃的发散式串联反应, 合成了多种氮杂环化合物.该反应中首先利用碘苯二乙酸氧化苯胺衍生物46去芳构化, 合成关键中间体2-炔基醌亚胺缩酮47, 紧接着分别在Bi(OTf)3和AgOTf催化作用下与各种富电子取代烯烃48反应, 分别合成了具有兰花石斛碱骨架结构的3, 4-二氢环戊-[c, d]吲哚衍生物49和三环吡咯衍生物52.值得注意的是, 两个反应中会分别产生副产物50和51.该方法中首次将炔基引入到醌亚胺缩酮C2-位置.分子内由于共轭效应影响, 邻位炔基在氧化去芳构化过程中能够起到稳定产物的效果.而且, 去芳构化产物47在过渡金属催化作用下存在分子内环化可能, 得到的反应活性更高的中间体进一步与烯烃反应. 2-炔基醌亚胺缩酮与烯烃反应路径根据路易斯酸的不同, 其可能路径如Scheme 13所示. (i)在Bi(OTf)3催化作用下2-炔基醌亚胺缩酮与烯烃发生Michael反应形成中间体B, 随后中间体B发生分子内串联环化反应, 并且Bi(OTf)3活化甲氧基易于发生芳构化反应生成产物49 (Path A); (ii) AgOTf作为π酸能够与2-炔基醌亚胺缩酮炔基叁键配位, 从而促进分子内氮原子进攻炔基叁键形成亚胺离子中间体D.随后, 烯烃与中间体D的C4位置发生反应形成中间体E, 紧接着经历分子内环化反应形成中间产物F (Path B).另外, 中间产物D也可以与烯烃发生5+2 (4π+2π)环加成反应形成中间产物F (Path C).在微量水存在下, 中间体F水解形成产物52.

    图式 13

    图式 13.  2-炔基醌亚胺单缩酮参与的串联反应
    Scheme 13.  Cascade reaction of 2-alkynyl quinone imine ketals
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    2014年, 张晓梅等[7]发展了Zn(OTf)2催化3-取代吲哚53与醌单缩酮11的[3+2]环化反应, 得到了一系列外消旋苯并呋喃吲哚衍生物54.同时, 在该反应条件下醌亚胺单缩酮与2-取代吲哚发生[3+2]环化反应, 以42%~86%的收率得到了一系列结构新颖的四氢吲哚[2, 3-b]吲哚衍生物55 (Scheme 14).反应可能路径如下: Zn(OTf)2活化醌亚胺单缩酮一个甲氧基促使其离去并形成对位醌亚胺离子中间体A, 随后3-取代吲哚进攻中间体A的C2位形成中间体B并发生芳构化形成中间体C, 最后发生分子内环化反应得到产物55 (Scheme 14).

    图式 14

    图式 14.  醌亚胺单缩酮N, C2-位点参与的[3+2]环化反应
    Scheme 14.  [3+2] Cyclization reaction involving N, C2-sites of quinone imine ketals
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    2015年, 石枫课题组[8]报道了消旋膦酸54催化醌亚胺单缩酮与吲哚/3-取代吲哚的1, 4-加成/醇消除反应, 发展了一种无金属有机酸催化策略, 合成了3-吲哚间苯胺和2-吲哚间苯胺衍生物56和57.值得注意的是, 膦酸催化剂与底物的双氢键活化模式对反应起着关键作用, 通过1, 4-加成/醇消除反应得到产物(Scheme 15).

    图式 15

    图式 15.  醌亚胺单缩酮C3-位点参与的反应
    Scheme 15.  Reaction involving C3-site of quinone imine ketals
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    同年, 张晓梅课题组[9]基于此前研究进一步发展了Cu(OTf)2催化醌单缩醛或醌亚胺单缩酮与乙烯基氨基甲酸酯58的[3+2]环化反应, 发展了一种简便制备2-氨基甲酸-2, 3-二氢苯并呋喃59和2-氨基甲酸-吲哚啉衍生物60的新方法(Scheme 16).值得注意的是, 该方法是对Kita课题组[5a-5b]发展的复合酸催化剂催化该类反应很好的补充.

    图式 16

    图式 16.  醌亚胺单缩酮N, C2-位点参与的[3+2]环化反应
    Scheme 16.  [3+2] Cyclization reaction involving N, C2-sites of quinone imine ketals
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    2017年, 许庆龙课题组[10]报道了膦酸二苯酯(DPP)催化N-甲磺酰基醌亚胺单缩酮与苯酚/萘酚的对位选择性反应, 以44%~98%的收率实现了苯酚/萘酚对位C—H键的胺基化.值得注意的是, 参与该反应的酚类化合物羟基未被保护, 而且所得双芳胺产物可能是通过混合缩醛物种[5, 5]-sigmatropic重排形成的(Scheme 17).

    图式 17

    图式 17.  醌亚胺单缩酮N-位点参与的反应
    Scheme 17.  Reaction involving N-siteof quinone imine ketals
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    2019年, 我们[11]发展了三乙烯二胺(DABCO)催化醌亚胺单缩酮C3-位点与磺酰肼的1, 4-加成反应, 发展了一种简洁高效合成有机砜分子的新方法, 合成了一系列芳基-烷基砜、芳基-芳基砜、芳基-烯基砜以及芳基-杂芳基砜分子.其可能反应路径如下:磺酰肼在三乙烯二胺催化作用下脱除一分子氮气形成中间体B, 随后与醌亚胺单缩酮发生1, 4-共轭加成/醇消除反应得到产物(Scheme 18).

    图式 18

    图式 18.  醌亚胺单缩酮C3-位点参与的1, 4-加成反应
    Scheme 18.  1, 4-Addition reaction involving C3-site of quinone imine ketals
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    几乎同时, Mhaske课题组[12]报道了醋酸催化醌亚胺单缩酮C3-位点与磺酸钠的1, 4-加成反应, 发展了一种无金属催化区域选择性合成有机砜分子的新方法.值得注意的是, 反应所涉及的醌亚胺单缩酮是由碘苯二乙酸氧化对甲氧基苯胺衍生物8原位生成, 待反应完后只需经过萃取得到粗产物.随后, 在醋酸催化作用下, 中间体醌亚胺单缩酮与磺酸钠发生Michael加成反应得到有机砜分子(Scheme 19).

    图式 19

    图式 19.  醌亚胺单缩酮C3-位点参与的1, 4-加成反应
    Scheme 19.  1, 4-Addition reaction involving the C3-site of quinone imine ketals
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    紧接着, 我们课题组[13]报道了Cs2CO3催化醌亚胺单缩酮C2-位点与二级膦氧65的专一选择性C—P键偶联反应, 发展了一种简洁高效制备邻胺基三芳基膦氧衍生物66的新方法.而且, 该类化合物被进一步还原得到邻胺基三芳基磷衍生物67.这两类分子在有机反应中常被用作催化剂和配体.值得注意的是, 反应中Cs+离子有可能通过Cs+—O键活化C—O键, 促使甲氧基离去从而使二级膦氧(互变异构体65a')进攻醌亚胺单缩酮C2-位点(Scheme 20).

    图式 20

    图式 20.  醌亚胺单缩酮C2-位点参与的C—P键偶联反应
    Scheme 20.  C—P Bond coupling reaction involving C2-site of quinone imine ketals
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    最近, 范仁华等[14]在此前研究基础上进一步发展了AgOTf催化的2-炔基醌亚胺缩酮、亲核试剂(芳基胺和烷基醇)三组分串联反应, 高效合成了一系列4, 7-双功能化吲哚衍生物69.值得注意的是, 该反应中2-炔基醌亚胺缩酮首先与亚磺酰胺反应经历亚胺交换过程形成中间体A, 随后在催化剂作用下中间体A与亲核试剂发生串联环化/1, 4-加成/芳构化反应得到中间体B, 紧接着受C4-位点供电子效应影响中间体B发生分子内亲核反应, 由C7原子进攻亚磺酰基硫原子得到中间体C, 随后亚磺酰基发生1, 3-迁移得到目标产物(Scheme 21).

    图式 21

    图式 21.  2-炔基环己亚胺N, C4, C7-位点参与串联反应
    Scheme 21.  Cascade reaction involving N, C4, C7-sites of 2-alkynylcycloheximide
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    2.2   醌亚胺单缩酮在手性分子合成中的应用

    2013年, Maruoka研究组[15]首次将醌亚胺单缩酮引入到不对称合成中, 利用手性Brønsted酸70催化醌亚胺单缩酮与烯基胺58的不对称1, 4-加成/烷氧基转移串联反应, 高立体选择性(对映选择性和非对映选择性)地得到了一系列α-胺基-β-芳基醚化合物71.而且, 产物进一步转化能够得到手性β-芳基胺和α-芳酯化合物.值得注意的是, 该反应首次利用不对称合成策略实现了醌亚胺单缩酮C3-/缩酮位点参与的串联反应(Scheme 22).

    图式 22

    图式 22.  醌亚胺单缩酮C3, 缩酮位点参与的不对称反应
    Scheme 22.  Asymmetric reactions involving C3, ketal-sites of quinone imine ketals
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    石枫课题组[16-17]利用醌亚胺单缩酮为有机合成子发展了多种不对称催化反应构建结构新颖和复杂的有机分子. 2014年, 该课题组[16]利用手性膦酸催化剂73催化醌亚胺单缩酮与2, 3-二取代吲哚72经历芳基化/去芳构化的串联反应, 高立体选择性地完成了两类吲哚衍生物74和75的合成.值得注意的是, 该反应在手性膦酸催化作用下醌亚胺单缩酮与2, 3-二取代吲哚首先经历1, 4-加成/醇消除反应得到吲哚衍生物74, 随后在Hantzsch酯(HEH)和手性膦酸催化作用下发生立体选择性转移氢化反应, 最终得到吲哚衍生物75 (Scheme 23).

    图式 23

    图式 23.  醌亚胺单缩酮C3-位点参与串联反应
    Scheme 23.  Tandem reaction involving C3-site of quinone imine ketals
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    同年, 石枫课题组[17]进一步发展了手性/消旋膦酸催化剂73/54催化醌亚胺单缩酮与羟基取代苯乙烯的1, 4-加成/烷氧基转移串联反应, 合成了烯烃芳基化/烷氧基化产物77 (Scheme 24).值得注意的是, 该反应能否顺利进行跟羟基所处位置有很大影响.如果苯环上无羟基或羟基在苯环间位, 该反应无法进行.如果羟基在苯环邻位或对位, 反应顺利进行并得到相应产物.另外, 在手性膦酸73催化作用下, 产物的对映选择性不太理想(5%~72% ee).

    图式 24

    图式 24.  醌亚胺单缩酮C3, 缩酮位点参与的串联反应
    Scheme 24.  Tandem reaction involving C3, ketal-sites of quinone imine ketals
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    2015年, Maruoka课题组[18]报道了轴手性二羰基酸催化剂70催化醌亚胺单缩酮与二烯氨甲酸酯58的不对称Diels-Alder反应.值得注意的是, 在此之前一级/二级烷基取代醌类化合物未被应用于不对称Diels-Alder反应研究, 然而该类化合物在催化剂70催化作用下能够与二烯氨甲酸酯发生不对称Diels-Alder反应.而且, 该方法能够使3-烷基醌亚胺单缩酮中的反应位点从空间位阻小无取代C＝C键位置转移到空间位阻大有烷基或炔基取代C＝C键位置, 克服了空间位阻效应形成手性季碳中心(Scheme 25).

    图式 25

    图式 25.  醌亚胺单缩酮C2, C3-位点参与的Diels-Alder反应
    Scheme 25.  Diels-Alder reaction involving C2, C3-sites of quinone imine ketals
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    2016年, 陈应春课题组[19]发展了以脯氨醇硅醚84为催化剂和水杨酸(SA)作为酸添加剂的催化体系催化醌亚胺单缩酮与2, 4-二烯醛83的不对称Diels-Alder反应, 通过串联环化/还原/半胺化反应高立体选择性地合成了一系列手性三环苯并[de]喹诺酮类衍生物85 (Scheme 26).

    图式 26

    图式 26.  醌亚胺单缩酮N, C2, C3-位点参与的Diels-Alder反应
    Scheme 26.  Diels-Alder reaction involving N, C2, C3-sites of quinone imine ketals
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    2017年, 石枫课题组[20]报道了手性膦酸87催化醌亚胺缩酮与色胺/色醇86的不对称去芳构化串联反应, 高立体选择性地得到了N, C3-位去芳构化产物88和C3-位去芳构化产物89.值得注意的是, 反应中手性膦酸催化醌亚胺缩酮与色胺/色醇发生不对称1, 4-加成/醇消除/分子内环化反应生成产物89, 随后快速与醌亚胺缩酮C3-位反应得到N-取代产物88.如果降低反应温度, 用注射泵缓慢将醌亚胺缩酮加入过量色胺中, 反应能够停留在产物89阶段(Scheme 27).

    图式 27

    图式 27.  醌亚胺单缩酮C3-位点参与的反应
    Scheme 27.  Reaction involving C3-site of quinone imine ketals
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    3.   总结与展望

    综上所述, 醌亚胺单缩酮由于具有多官能团结构(C＝N、C＝C和缩酮等), 近年来在非手性/手性催化剂催化下被应用于构建结构新颖和复杂的有机分子.到目前为止, 国内外多个课题组围绕醌亚胺单缩酮展开的合成方法学研究主要集中于N, C1, C2, C3, 缩酮-位点参与的反应, 而对于应用醌亚胺单缩酮构建活性药物分子研究甚少, 特别是将其应用于天然产物的合成研究未曾涉及.随着有机合成工作者研究的深入, 在各类手性催化剂催化作用下进一步探索醌亚胺单缩酮位点选择性反应并将其应用于构建活性药物分子或其骨架, 甚至将其应用于一些天然产物分子的合成将是今后研究的热点和具有挑战性的研究课题.


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  • 图式 1  醌亚胺单缩酮反应位点的选择性

    Scheme 1  Selectivity involving the reactive site of quinone imine ketals

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    图式 2  N-酰基醌亚胺单缩酮合成路线

    Scheme 2  Route to the synthesis of N-acyl quinone imine ketals

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    图式 3  稠环醌亚胺单缩酮合成路线

    Scheme 3  Route to the synthesis of fused ring of quinone imine ketals

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    图式 4  醌亚胺单缩酮合成路线

    Scheme 4  Route to the synthesis of quinone imine ketals

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    图式 5  醌亚胺单缩酮合成路线

    Scheme 5  Route to the synthesis of quinone imine ketals

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    图式 6  醌亚胺单缩酮C1-和C3-位点反应

    Scheme 6  Reactions involving C1 and C3-sites of quinone imine ketals

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    图式 7  醌亚胺单缩酮转化反应

    Scheme 7  Transformations of quinone imine ketals

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    图式 8  醌亚胺单缩酮C2, C3-位点反应以及反应路径

    Scheme 8  Reactions involving C2, C3-sites of quinone imine ketals and reactive paths

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    图式 9  醌亚胺单缩酮C2, C3-位点参与的Diels-Alder反应

    Scheme 9  Diels-Alder reaction involving C2, C3-sites of quinone imine ketals

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    图式 10  醌亚胺单缩酮C2, C3-位点参与的Diels-Alder反应

    Scheme 10  Diels-Alder reaction involving C2, C3-sites of quinone imine ketals

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    图式 11  醌亚胺单缩酮N, C1, C2-位点参与反应:对映体选择性合成(-)-3-脱甲氧基赤藓酮

    Scheme 11  Reaction involving N, C1, C2-site of quinone imine ketals: enantioselective synthesis of (-)-3-demethoxyerythratidinone

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    图式 12  醌亚胺单缩酮N, C2-位点参与[3+2]环化反应

    Scheme 12  [3+2] cyclization reaction involving N, C2-sites of quinone imine ketals

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    图式 13  2-炔基醌亚胺单缩酮参与的串联反应

    Scheme 13  Cascade reaction of 2-alkynyl quinone imine ketals

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    图式 14  醌亚胺单缩酮N, C2-位点参与的[3+2]环化反应

    Scheme 14  [3+2] Cyclization reaction involving N, C2-sites of quinone imine ketals

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    图式 15  醌亚胺单缩酮C3-位点参与的反应

    Scheme 15  Reaction involving C3-site of quinone imine ketals

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    图式 16  醌亚胺单缩酮N, C2-位点参与的[3+2]环化反应

    Scheme 16  [3+2] Cyclization reaction involving N, C2-sites of quinone imine ketals

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    图式 17  醌亚胺单缩酮N-位点参与的反应

    Scheme 17  Reaction involving N-siteof quinone imine ketals

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    图式 18  醌亚胺单缩酮C3-位点参与的1, 4-加成反应

    Scheme 18  1, 4-Addition reaction involving C3-site of quinone imine ketals

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    图式 19  醌亚胺单缩酮C3-位点参与的1, 4-加成反应

    Scheme 19  1, 4-Addition reaction involving the C3-site of quinone imine ketals

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    图式 20  醌亚胺单缩酮C2-位点参与的C—P键偶联反应

    Scheme 20  C—P Bond coupling reaction involving C2-site of quinone imine ketals

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    图式 21  2-炔基环己亚胺N, C4, C7-位点参与串联反应

    Scheme 21  Cascade reaction involving N, C4, C7-sites of 2-alkynylcycloheximide

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    图式 22  醌亚胺单缩酮C3, 缩酮位点参与的不对称反应

    Scheme 22  Asymmetric reactions involving C3, ketal-sites of quinone imine ketals

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    图式 23  醌亚胺单缩酮C3-位点参与串联反应

    Scheme 23  Tandem reaction involving C3-site of quinone imine ketals

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    图式 24  醌亚胺单缩酮C3, 缩酮位点参与的串联反应

    Scheme 24  Tandem reaction involving C3, ketal-sites of quinone imine ketals

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    图式 25  醌亚胺单缩酮C2, C3-位点参与的Diels-Alder反应

    Scheme 25  Diels-Alder reaction involving C2, C3-sites of quinone imine ketals

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    图式 26  醌亚胺单缩酮N, C2, C3-位点参与的Diels-Alder反应

    Scheme 26  Diels-Alder reaction involving N, C2, C3-sites of quinone imine ketals

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    图式 27  醌亚胺单缩酮C3-位点参与的反应

    Scheme 27  Reaction involving C3-site of quinone imine ketals

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    表 1  醌亚胺单缩酮与亲核试剂反应

    Table 1.  Reactions of quinone imine ketals with nucleophiles

    Entry R1 NuH Nu Yield/%
    21 22
    1 Ph MeOH MeO 84
    2 Ph CH3CO2H CH3CO2 68
    3 Ph HN3 N3 78a
    4 Ph CH3CH2SH CH3CH2S 11b
    Ph CH3CH2SH CH3CH2S 86b
    5 Ph CH3CH2SNa CH3CH2S 84
    6 Ph Me3SiCl Cl 98
    7 Ph Pyrrole 2-C4H4N 61c
    8 Me CH3CH2SH CH3CH2S 24
    Me CH3CH2SH CH3CH2S 44
    9 Me CH3CH2SNa CH3CH2S 73
    10 Me Me3SiCl Cl 22
    Me Me3SiCl Cl 57
    a After aromatization of 1, 4-addition product with p-TsOH. b CH3SO3H as acid catalyst. c ZnCl2 as acid catalyst.
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    表 2  Brønsted酸催化醌亚胺单缩酮与烯烃选择性反应

    Table 2.  Selective reactions of quinone imine ketals with olefins catalyzed by Brønsted-acid

    Entry 3 Brønsted-Acid 24 25 26 27 28
    1 3a HOAc 95
    2 3b HOAc 28 30 17 5
    3 3a TsOH 18 26 39
    4 3b TsOH 23 25 47
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  • 发布日期:  2020-09-01
  • 收稿日期:  2020-02-25
  • 修回日期:  2020-04-22
  • 网络出版日期:  2020-06-08
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

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