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• 区域选择性以及对映选择性地实现脂肪族C(sp³)—H键的官能团化一直是有机化学领域的重大挑战^[1-2].近年来, 导向基团辅助的过渡金属催化体系已成为实现脂肪族C(sp³)—H键活化的最直接有效的策略之一^[3-4].由于硫原子对过渡金属具有较强的配位能力, 含硫基团已成为一种有效的导向基团, 广泛应用在过渡金属催化的选择性C—H键活化中^[5].代表性工作包括余金权课题组^[6]发展的钯/手性磷酸(CPA)催化的硫代酰胺的对映选择性胺的α-C(sp³)—H芳基化反应; 龚流柱和张欣豪课题组^[7]合作发展的手性钯配合物与手性Co(III)配合物阴离子协同催化的硫代酰胺的不对称α-C(sp³)—H芳基化反应; 以及Glorius课题组^[8]发展的铑/手性磷酰胺催化的叔丁基硫代酰胺导向的1, 2, 3, 4-四氢喹啉胺的不对称α-芳基化反应.最近, Matsunaga小组^[9]报道了钴/手性羧酸催化的硫代酰胺的对映选择性C(sp³)—H键酰胺化反应, 将C(sp³)—H键活化位点由以前的氮原子α-位转移到酰基的β-位.该方法高效地实现了硫代酰胺的不对称β-C(sp³)—H酰胺化, 但仅适用于酰基α-位为三取代的底物.对于异丁硫酰胺类底物, 由于需要对较小的α-甲基和更小的α位的C(sp³)—H进行有效区分, 因此, 高区域选择性高对映选择性地实现该类底物的β-C(sp³)—H官能团化仍然是一个巨大的挑战(图 1).

  图 1

  

  图 1.  硫代酰胺导向的催化不对称C(sp³)—H活化

  Figure 1.  Catalytic asymmetric C(sp³)—H activation directed by thioamides

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  为实现这一挑战, 中国科学技术大学化学系龚流柱课题组与北京大学深圳研究生院张欣豪课题组合作^[10], 通过密度泛函理论(DFT)分别计算了这两种不同空间位阻环境的C(sp³)—H键的活化能垒.结果发现随着硫代酰胺N-取代基位阻的增大(1a~1c), 氮α-位置的C—H键活化势垒(ΔG_N^≠)显著提高, 而硫代酰胺酰基β-位置的C—H键活化势垒(ΔG_S^≠)变化不大.因此, 作者推测具有大位阻的N, N-二异丙胺基团的异丁硫代酰胺可以实现Pd(II)催化的对映选择性β-C(sp³)—H官能团化反应(Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  密度泛函理论计算空间位阻对区域选择性的C—H键消除的影响

  Scheme 1.  DFT calculations for the steric effect on the regioselectivity of C(sp³)—H bond cleavage

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  经过系统的条件筛选后, 作者发现在Pd₂(dba)₃和3, 3'-9-蒽基取代的手性磷酸(CPA1)催化下, N, N-二异丙基异丁酸硫酰胺能与一系列不同取代的芳基硼酸顺利反应, 以良好的收率和优秀的对映选择性生成手性的β-芳基异丁硫代酰胺(Scheme 2A).在成功实现异丁基硫代酰胺对映选择性去对称化反应后, 作者随后开展了该反应对消旋的硫代酰胺底物的动力学拆分研究.在对反应条件重新筛选后, 作者发现使用手性磷酸催化剂CPA2能取得较好的效果, 结构多样的硫代酰胺的动力学拆分均能顺利进行, 并以较高的对映选择性得到相应的产物并回收手性底物(Scheme 2B).

  图式 2

  

  图式 2.  硫代酰胺β-C(sp³)—H芳基化反应的底物范围

  Scheme 2.  Substrate scope of enantioselective β-C(sp³)—H arylation reactions of thioamides

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  随后, 作者通过化学计量的分步实验, 高分辨质谱(HRMS)分析以及DFT计算, 对反应的高立体选择性控制进行了研究.基于HRMS识别的中间体, 作者使用DFT计算对反应中两种过渡态的能量进行了比较.他们发现, 产生(S)-产物的过渡态TS1A_S要比生成(R)-产物的过渡态TS1A_R的能量低10.0 kJ/mol.通过过渡态结构分析, 作者发现TS1A_S的二面角更大(α₁＝－65.9°), 表明其处于交错的过渡状态(Scheme 3A).而TS1A_R的对应二面角α₂仅为－33.7°, 表明其存在更强的扭转应变, 不利于(R)-产物的形成(Scheme 3B).

  图式 3

  

  图式 3.  立体控制模型

  Scheme 3.  Stereocontrol model

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  综上所述, 龚流柱和张欣豪课题组发展了Pd/手性磷酸催化的硫代酰胺对映选择性的β-C(sp³)—H芳基化反应, 以良好的收率和优秀的对映选择性合成了手性的β-芳基硫酰胺类化合物.该研究为手性β-芳基硫酰胺类化合物的高效合成提供了新途径.

  
  
• 1. [1]

     He, J.; Wasa, M.; K. Chan, S.-L.; Shao, O.; Yu, J.-Q. Chem. Rev. 2017, 117, 8754.

  2. [2]

     Chen, Z.; Rong, M.-Y.; Nie, J.; Zhu, X.-F.; Shi, B.-F.; Ma, J.-A. Chem. Soc. Rev. 2019, 48, 4921.

  3. [3]

     He, G.; Wang, B.; Nack, W. A.; Chen, G. Acc. Chem. Res. 2016, 49, 635. doi: 10.1002/chin.201624241

  4. [4]

     Saint-Denis, T. G.; Zhu, R.-Y.; Chen, G.; Wu, Q.-F.; Yu, J.-Q. Science 2018, 359, eaao4798.

  5. [5]

     Cai, Z.-J.; Liu, C.-X.; Gu, Q.; You, S.-L. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 1296.

  6. [6]

     Jain, P.; Verma, P.; Xia, G.; Yu, J.-Q. Nat. Chem. 2017, 9, 140.

  7. [7]

     Jiang, H.-J.; Zhong, X.-M.; Yu, J.; Zhang, Y.; Zhang, X.; Wu, Y.-D.; Gong, L.-Z. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 1803.

  8. [8]

     Greßies, S.; Klauck, F. J. R.; Kim, J. H.; Daniliuc, C. G.; Glorius, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 57, 9950. doi: 10.1002/ange.201805680

  9. [9]

     Fukagawa, S.; Kato, Y.; Tanaka, R.; Kojima, M.; Yoshino, T.; Matsunaga, S. Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 58, 1153. doi: 10.1002/anie.201812215

  10. [10]

      Jiang, H.-J.; Zhong, X.-M.; Liu, Z.-Y.; Geng, R.-L.; Li, Y.-Y.; Wu, Y.-D.; Zhang, X.; Gong, L.-Z. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 12774.

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  图 1  硫代酰胺导向的催化不对称C(sp³)—H活化

  Figure 1  Catalytic asymmetric C(sp³)—H activation directed by thioamides

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  图式 1  密度泛函理论计算空间位阻对区域选择性的C—H键消除的影响

  Scheme 1  DFT calculations for the steric effect on the regioselectivity of C(sp³)—H bond cleavage

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  图式 2  硫代酰胺β-C(sp³)—H芳基化反应的底物范围

  Scheme 2  Substrate scope of enantioselective β-C(sp³)—H arylation reactions of thioamides

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  图式 3  立体控制模型

  Scheme 3  Stereocontrol model

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