注册 English

基于机器学习方法的丙型肝炎病毒聚合酶NS5B非核苷抑制剂的定量构效关系研究

丛湧 ,  薛英

downloadPDF
引用本文: 丛湧, 薛英. 基于机器学习方法的丙型肝炎病毒聚合酶NS5B非核苷抑制剂的定量构效关系研究[J]. 物理化学学报, 2013, 29(08): 1639-1647. doi: 10.3866/PKU.WHXB201305171 shu
Citation:  CONG Yong, XUE Ying. Quantitative Structure-Activity Relationship Study of the Non-Nucleoside Inhibitors of HCV NS5B Polymerase by Machine Learning Methods[J]. Acta Physico-Chimica Sinica, 2013, 29(08): 1639-1647. doi: 10.3866/PKU.WHXB201305171 shu

基于机器学习方法的丙型肝炎病毒聚合酶NS5B非核苷抑制剂的定量构效关系研究

  • 基金项目:

    国家自然科学基金(21173151) (21173151)

    西华大学先进科学计算省重点实验室开放基金(szjj2011-029)资助项目 (szjj2011-029)

摘要:

对89 个苯并异噻唑和苯并噻嗪类丙型肝炎病毒(HCV) NS5B聚合酶非核苷抑制剂进行了定量构效关系(QSAR)研究. 采用遗传算法组合偏最小二乘(GA-PLS)和线性逐步回归分析(LSRA)两种特征选择方法选择最优描述符子集, 然后建立多元线性回归和偏最小二乘线性回归模型. 并首次尝试使用遗传算法耦合支持向量机方法(GA-SVM)对两种特征选择方法所选的描述符子集分别建立非线性支持向量机回归模型. 三种机器学习方法所建模型均得到比较满意的预测效果. 采用LSRA所选的6 个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.958-0.962, GA-SVM法给出最好的预测精度(0.962). 采用GA-PLS所选的7个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.918-0.960, 偏最小二乘回归模型的结果最好(0.960). 本工作提供了一种有效的方法来预测丙型肝炎病毒抑制剂的生物活性, 该方法也可以扩展到其他类似的定量构效关系研究领域.

English

    1. [1]

      (1) Choo, Q. L.;Weiner, A. J.; Overby, L. R.; Bradley, D.W.;Houghton, M. Science 1989, 244, 359. doi: 10.1126/science.2523562

      (1) Choo, Q. L.;Weiner, A. J.; Overby, L. R.; Bradley, D.W.;Houghton, M. Science 1989, 244, 359. doi: 10.1126/science.2523562

    2. [2]

      (2) (a) Lauer, G. M.;Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41.doi: 10.1056/NEJM200107053450107(2) (a) Lauer, G. M.;Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001, 345, 41.doi: 10.1056/NEJM200107053450107

    3. [3]

      (b) Di Bisceglie, A. M. Lancet 1998, 351, 351.(b) Di Bisceglie, A. M. Lancet 1998, 351, 351.

    4. [4]

      (c) Alter, M. J.; Kruszon-Moran, D.; Nainan, O. V.; McQuillan,G. M.; Gao, F.; Moyer, L. A.; Kaslow, R. A.; Mar lis, H. S.N. Engl. J. Med. 1999, 341, 556.(c) Alter, M. J.; Kruszon-Moran, D.; Nainan, O. V.; McQuillan,G. M.; Gao, F.; Moyer, L. A.; Kaslow, R. A.; Mar lis, H. S.N. Engl. J. Med. 1999, 341, 556.

    5. [5]

      (3) Manns, M. P.; McHutchison, J. G.; rdon, S. C.; Rustgi, V. K.;Shiffman, M.; Reindollar, R.; odman, Z. D.; Koury, K.; Ling,M. H.; Albrecht, J. K. Lancet 2002, 347, 975.(3) Manns, M. P.; McHutchison, J. G.; rdon, S. C.; Rustgi, V. K.;Shiffman, M.; Reindollar, R.; odman, Z. D.; Koury, K.; Ling,M. H.; Albrecht, J. K. Lancet 2002, 347, 975.

    6. [6]

      (4) (a) Koch, U.; Narjes, F. Curr. Top. Med. Chem. 2007, 7, 1302.doi: 10.2174/156802607781212211(4) (a) Koch, U.; Narjes, F. Curr. Top. Med. Chem. 2007, 7, 1302.doi: 10.2174/156802607781212211

    7. [7]

      (b) Rönn, R.; Sandström, A. Curr. Top. Med. Chem. 2008, 8, 533.(b) Rönn, R.; Sandström, A. Curr. Top. Med. Chem. 2008, 8, 533.

    8. [8]

      (c) Zapf, C.W.; Bloom, J. D.; Levin, J. I. Ann. Rep. Med. Chem.2007, 42, 281.(c) Zapf, C.W.; Bloom, J. D.; Levin, J. I. Ann. Rep. Med. Chem.2007, 42, 281.

    9. [9]

      (5) Appel, N.; Schaller, T.; Penin, F.; Bartenschlager, R. J. Biol. Chem. 2006, 281, 9833. doi: 10.1074/jbc.R500026200(5) Appel, N.; Schaller, T.; Penin, F.; Bartenschlager, R. J. Biol. Chem. 2006, 281, 9833. doi: 10.1074/jbc.R500026200

    10. [10]

      (6) Ni, Z. J.;Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2004, 7,446.(6) Ni, Z. J.;Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2004, 7,446.

    11. [11]

      (7) Beaulieu, P. L.; Bos, M.; Bousquet, Y.; Fazal, G.; Gauthier, J.;Gillard, J.; ulet, S.; LaPlante, S.; Poupart, M. A.; Lefebvre,S.; McKercher, G.; Pellerin, C.; Austel, V.; Kukolj, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 119. doi: 10.1016/j.bmcl.2003.10.023(7) Beaulieu, P. L.; Bos, M.; Bousquet, Y.; Fazal, G.; Gauthier, J.;Gillard, J.; ulet, S.; LaPlante, S.; Poupart, M. A.; Lefebvre,S.; McKercher, G.; Pellerin, C.; Austel, V.; Kukolj, G. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 119. doi: 10.1016/j.bmcl.2003.10.023

    12. [12]

      (8) Stansfield, I.; Ercolani, C.; Mackay, A.; Conte, I.; Pompei, M.;Koch, U.; Gennari, N.; Giuliano, C.; Rowley, M.; Narjes, F.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 627. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.12.068(8) Stansfield, I.; Ercolani, C.; Mackay, A.; Conte, I.; Pompei, M.;Koch, U.; Gennari, N.; Giuliano, C.; Rowley, M.; Narjes, F.Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 627. doi: 10.1016/j.bmcl.2008.12.068

    13. [13]

      (9) Louise-May, S.; Yang,W.; Nie, X.; Liu, D.; Deshpande, M. S.;Phadke, A. S.; Huang, M.; Agarwal, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3905. doi: 10.1016/j.bmcl.2007.04.103(9) Louise-May, S.; Yang,W.; Nie, X.; Liu, D.; Deshpande, M. S.;Phadke, A. S.; Huang, M.; Agarwal, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 3905. doi: 10.1016/j.bmcl.2007.04.103

    14. [14]

      (10) Stankiewicz-Dro n, A.; Palchykovska, L. G.; Kostina, V. G.;Alexeeva, I. V.; Shved, A. D.; Boguszewska-Chachulska, A. M.Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 8846. doi: 10.1016/j.bmc.2008.08.074(10) Stankiewicz-Dro n, A.; Palchykovska, L. G.; Kostina, V. G.;Alexeeva, I. V.; Shved, A. D.; Boguszewska-Chachulska, A. M.Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 8846. doi: 10.1016/j.bmc.2008.08.074

    15. [15]

      (11) Bosse, T. D.; Larson, D. P.;Wagner, R.; Hutchinson, D. K.;Rockway, T.W.; Kati,W. M.; Liu, Y.; Masse, S.; Middleton, T.;Mo, H.; Mont mery, D.; Jiang,W.; Koev, G.; Kempf, D. J.;Molla, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 568. doi: 10.1016/j.bmcl.2007.11.088(11) Bosse, T. D.; Larson, D. P.;Wagner, R.; Hutchinson, D. K.;Rockway, T.W.; Kati,W. M.; Liu, Y.; Masse, S.; Middleton, T.;Mo, H.; Mont mery, D.; Jiang,W.; Koev, G.; Kempf, D. J.;Molla, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 568. doi: 10.1016/j.bmcl.2007.11.088

    16. [16]

      (12) Lü,W. J.; Chen, Y. L.; Ma,W. P.; Zhang, X. Y.; Luan, F.; Liu,M. C.; Chen, X. G.; Hu, Z. D. Euro. J. Med. Chem. 2008, 43,569. doi: 10.1016/j.ejmech.2007.04.011(12) Lü,W. J.; Chen, Y. L.; Ma,W. P.; Zhang, X. Y.; Luan, F.; Liu,M. C.; Chen, X. G.; Hu, Z. D. Euro. J. Med. Chem. 2008, 43,569. doi: 10.1016/j.ejmech.2007.04.011

    17. [17]

      (13) Luan, F.; Liu, H. T.; Ma,W. P.; Fan, B. T. Euro. J. Med. Chem.2008, 43, 43. doi: 10.1016/j.ejmech.2007.03.002(13) Luan, F.; Liu, H. T.; Ma,W. P.; Fan, B. T. Euro. J. Med. Chem.2008, 43, 43. doi: 10.1016/j.ejmech.2007.03.002

    18. [18]

      (14) Melagraki, G.; Afantitis, A.; Sarimveis, H.; Koutentis, P. A.;Markopoulos, J.; Igglessi-Markopoulou, O. Bioorg. Med. Chem.2007, 15, 7237. doi: 10.1016/j.bmc.2007.08.036(14) Melagraki, G.; Afantitis, A.; Sarimveis, H.; Koutentis, P. A.;Markopoulos, J.; Igglessi-Markopoulou, O. Bioorg. Med. Chem.2007, 15, 7237. doi: 10.1016/j.bmc.2007.08.036

    19. [19]

      (15) Su, L.; Li, L.; Li, Y.; Zhang, X.; Huang, X.; Zhai, H. Med. Chem. Res. 2012, 21, 2079. doi: 10.1007/s00044-011-9734-x(15) Su, L.; Li, L.; Li, Y.; Zhang, X.; Huang, X.; Zhai, H. Med. Chem. Res. 2012, 21, 2079. doi: 10.1007/s00044-011-9734-x

    20. [20]

      (16) de Vicente, J.; Hendricks, R. T.; Smith, D. B.; Fell, J. B.; Fischer,J.; Spencer, S. R.; Stengel, P. J.; Mohr, P.; Robinson, J. E.;Blake, J. F.; Hilgenkamp, R. K.; Yee, C.; Adjabeng, G.;Elworthy, T. R.; Li, J.;Wang, B.; Bamberg, J. T.; Harris, S. F.;Wong, A.; Leveque, V. J. P.; Najera, I.; Pogam, S. L.;Rajyaguru, S.; Ao-Ieong, G.; Alexandrova, L.; Larrabee, S.;Brandl, M.; Briggs, A.; Sukhtankar, S.; Farrell, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5652. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.08.022(16) de Vicente, J.; Hendricks, R. T.; Smith, D. B.; Fell, J. B.; Fischer,J.; Spencer, S. R.; Stengel, P. J.; Mohr, P.; Robinson, J. E.;Blake, J. F.; Hilgenkamp, R. K.; Yee, C.; Adjabeng, G.;Elworthy, T. R.; Li, J.;Wang, B.; Bamberg, J. T.; Harris, S. F.;Wong, A.; Leveque, V. J. P.; Najera, I.; Pogam, S. L.;Rajyaguru, S.; Ao-Ieong, G.; Alexandrova, L.; Larrabee, S.;Brandl, M.; Briggs, A.; Sukhtankar, S.; Farrell, R. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5652. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.08.022

    21. [21]

      (17) Hendricks, R. T.; Spencer, S. R.; Blake, J. F.; Fell, J. B.; Fischer,J.; Stengel, P. J.; Leveque, V. J. P.; Pogam, S. L.; Rajyaguru, S.;Najera, I.; Swallow, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 410.doi: 10.1016/j.bmcl.2008.11.060(17) Hendricks, R. T.; Spencer, S. R.; Blake, J. F.; Fell, J. B.; Fischer,J.; Stengel, P. J.; Leveque, V. J. P.; Pogam, S. L.; Rajyaguru, S.;Najera, I.; Swallow, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 410.doi: 10.1016/j.bmcl.2008.11.060

    22. [22]

      (18) de Vicente, J.; Hendricks, R. T.; Smith, D. B.; Fell, J. B.; Fischer,J.; Spencer, S. R.; Stengel, P. J.; Mohr, P.; Robinson, J. E.;Blake, J. F.; Hilgenkamp, R. K.; Yee, C.; Adjabeng, G.;Elworthy, T. R.; Tracy, J.; Chin, E.; Li, J.;Wang, B.; Bamberg,J. T.; Stephenson, R.; Oshiro, C.; Harris, S. F.; Ghate, M.;Leveque, V.; Najera, I.; Pogam, S. L.; Rajyaguru, S.; Ao-Ieong,G.; Alexandrova, L.; Larrabee, S.; Brandl, M.; Briggs, A.;Sukhtankar, S.; Farrell, R.; Xu, B. Bioorg. Med. Chem. Lett.2009, 19, 3642. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.05.004(18) de Vicente, J.; Hendricks, R. T.; Smith, D. B.; Fell, J. B.; Fischer,J.; Spencer, S. R.; Stengel, P. J.; Mohr, P.; Robinson, J. E.;Blake, J. F.; Hilgenkamp, R. K.; Yee, C.; Adjabeng, G.;Elworthy, T. R.; Tracy, J.; Chin, E.; Li, J.;Wang, B.; Bamberg,J. T.; Stephenson, R.; Oshiro, C.; Harris, S. F.; Ghate, M.;Leveque, V.; Najera, I.; Pogam, S. L.; Rajyaguru, S.; Ao-Ieong,G.; Alexandrova, L.; Larrabee, S.; Brandl, M.; Briggs, A.;Sukhtankar, S.; Farrell, R.; Xu, B. Bioorg. Med. Chem. Lett.2009, 19, 3642. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.05.004

    23. [23]

      (19) Hendricks, R. T.; Fell, J. B.; Blake, J. F.; Fischer, J. P.;Robinson, J. E.; Spencer, S. R.; Stengel, P. J.; Bernacki, A. L.;Leveque, V. J. P.; Pogam, S. L.; Rajyaguru, S.; Najera, I.; Josey,J. A.; Harris, J. R.; Swallow, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19, 3637. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.04.119(19) Hendricks, R. T.; Fell, J. B.; Blake, J. F.; Fischer, J. P.;Robinson, J. E.; Spencer, S. R.; Stengel, P. J.; Bernacki, A. L.;Leveque, V. J. P.; Pogam, S. L.; Rajyaguru, S.; Najera, I.; Josey,J. A.; Harris, J. R.; Swallow, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009,19, 3637. doi: 10.1016/j.bmcl.2009.04.119

    24. [24]

      (20) de Vicente, J.; Hendricks, R. T.; Smith, D. B.; Fell, J. B.; Fischer,J.; Spencer, S. R.; Stengel, P. J.; Mohr, P.; Robinson, J. E.;Blake, J. F.; Hilgenkamp, R. K.; Yee, C.; Zhao, J.; Elworthy, T.R.; Tracy, J.; Chin, E.; Li, J.; Lui, A.;Wang, B.; Oshiro, C.;Harris, S. F.; Ghate, M.; Leveque, V. J. P.; Najera, I.; Pogam, S.L.; Rajyaguru, S.; Ao-Ieong, G.; Alexandrova, L.; Fitch, B.;Brandl, M.; Masjedizadeh, M.;Wua, S. Y.; de Keczer, S.;Voronin, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5648.doi: 10.1016/j.bmcl.2009.08.023(20) de Vicente, J.; Hendricks, R. T.; Smith, D. B.; Fell, J. B.; Fischer,J.; Spencer, S. R.; Stengel, P. J.; Mohr, P.; Robinson, J. E.;Blake, J. F.; Hilgenkamp, R. K.; Yee, C.; Zhao, J.; Elworthy, T.R.; Tracy, J.; Chin, E.; Li, J.; Lui, A.;Wang, B.; Oshiro, C.;Harris, S. F.; Ghate, M.; Leveque, V. J. P.; Najera, I.; Pogam, S.L.; Rajyaguru, S.; Ao-Ieong, G.; Alexandrova, L.; Fitch, B.;Brandl, M.; Masjedizadeh, M.;Wua, S. Y.; de Keczer, S.;Voronin, T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5648.doi: 10.1016/j.bmcl.2009.08.023

    25. [25]

      (21) Todeschini, R.; Consonni, V. Handbook of Molecular Descriptors;Wiley-VCH: New York, 2000.(21) Todeschini, R.; Consonni, V. Handbook of Molecular Descriptors;Wiley-VCH: New York, 2000.

    26. [26]

      (22) Xue, Y.; Li, Z. R.; Yap, C.W.; Sun, L. Z.; Chen, X.; Chen, Y. Z.J. Chem. Inform. Comp. Sci. 2004, 44, 1630. doi: 10.1021/ci049869h(22) Xue, Y.; Li, Z. R.; Yap, C.W.; Sun, L. Z.; Chen, X.; Chen, Y. Z.J. Chem. Inform. Comp. Sci. 2004, 44, 1630. doi: 10.1021/ci049869h

    27. [27]

      (23) Tan, N. X.; Rao, H. B.; Li, Z. R.; Li, X. Y. SAR QSAR Environ. Res. 2009, 20, 27. doi: 10.1080/10629360902724085(23) Tan, N. X.; Rao, H. B.; Li, Z. R.; Li, X. Y. SAR QSAR Environ. Res. 2009, 20, 27. doi: 10.1080/10629360902724085

    28. [28]

      (24) http://www.models.kvl.dk/source/GAPLS/index.asp, accessedJune 2008.(24) http://www.models.kvl.dk/source/GAPLS/index.asp, accessedJune 2008.

    29. [29]

      (25) Leardi, R.; Boggia, R.; Terrile, M. J. Chemom. 1992, 6, 267.(25) Leardi, R.; Boggia, R.; Terrile, M. J. Chemom. 1992, 6, 267.

    30. [30]

      (26) Leardi, R. J. Chemom. 1994, 8, 65.(26) Leardi, R. J. Chemom. 1994, 8, 65.

    31. [31]

      (27) Burbidge, R.; Trotter, M.; Buxton, B.; Holden, S. Comput. Chem. 2001, 26, 5. doi: 10.1016/S0097-8485(01)00094-8(27) Burbidge, R.; Trotter, M.; Buxton, B.; Holden, S. Comput. Chem. 2001, 26, 5. doi: 10.1016/S0097-8485(01)00094-8

    32. [32]

      (28) Cherkassky, V.; Ma, Y. Selection of Meta-parameters forSupport Vector Regression. Proceedings of the InternationalConference on Artificial Neural Networks, Madrid, Spain, Aug28-30, 2002.(28) Cherkassky, V.; Ma, Y. Selection of Meta-parameters forSupport Vector Regression. Proceedings of the InternationalConference on Artificial Neural Networks, Madrid, Spain, Aug28-30, 2002.

    33. [33]

      (29) Hao, M.; Li, Y.;Wang, Y.; Zhang, S. Anal. Chim. Acta 2011,690, 53. doi: 10.1016/j.aca.2011.02.004(29) Hao, M.; Li, Y.;Wang, Y.; Zhang, S. Anal. Chim. Acta 2011,690, 53. doi: 10.1016/j.aca.2011.02.004

    34. [34]

      (30) Rainville, F. M. D.; Fortin, F. A.; Gardner, M. A.; Parizeau, M.;Gagné, C. DEAP: A Python Framework for EvolutionaryAl rithms. In EvoSoft Workshop, Companion Proc. of theGenetic and Evolutionary Computation Conference, July 07-11,2012.(30) Rainville, F. M. D.; Fortin, F. A.; Gardner, M. A.; Parizeau, M.;Gagné, C. DEAP: A Python Framework for EvolutionaryAl rithms. In EvoSoft Workshop, Companion Proc. of theGenetic and Evolutionary Computation Conference, July 07-11,2012.

    35. [35]

      (31) Chang, C. C.; Lin, C. J. LIBSVM: A Library for Support VectorMachines, 2001. Software available at  http://www.csie.ntu.edu.tw/-cjlin/libsvm, accessed Jun 2008.

      (31) Chang, C. C.; Lin, C. J. LIBSVM: A Library for Support VectorMachines, 2001. Software available at  http://www.csie.ntu.edu.tw/-cjlin/libsvm, accessed Jun 2008.

  • 加载中
WeChat 扫一扫看文章
计量
  • PDF下载量:  947
  • 文章访问数:  902
  • HTML全文浏览量:  10
文章相关
  • 发布日期:  2013-07-09
  • 收稿日期:  2013-02-01
  • 网络出版日期:  2013-05-17
通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com
  • 1. 

    沈阳化工大学材料科学与工程学院 沈阳 110142

  1. 本站搜索
  2. 百度学术搜索
  3. 万方数据库搜索
  4. CNKI搜索

/

返回文章

All Rights Reserved by the Chinese Chemical Society   中国化学会 版权所有 京ICP备05002797号

本系统由北京仁和汇智信息技术有限公司开发    技术支持: info@rhhz.net