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• 噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物是一类由五元环噻吩核和六元环嘧啶核组成的双杂环化合物, 是重要的药物结构骨架, 广泛应用于药物分子的研发与筛选.噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物具有多种药理作用, 表现出良好的镇痛^[1]、抗炎^[1-2]、抗癫痫^[2]、抗结核^[3]、抗菌^[4-6]、抗氧化^[7]、抗肿瘤^[8-11]、抗寄生虫^[12]等生物活性.近几年, 研究发现一些噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物可以治疗帕金森综合症^[13], 在除草、植物生长调节^[14]等方面也显示出较高的应用价值.

  目前已知的具有药理活性的噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物有Sufugolix、Relugolix、PRX-08066、MCI-225、Mnk-I1以及其他化合物等(图 1).其中, Sufugolix^[15]、Relugolix^[16]是促性腺激素释放激素受体拮抗剂, 主要针对前列腺癌、子宫内膜异位症, 目前分别处于II期、III期临床试验阶段; PRX-08066^[17-18]是5-羟色胺2B受体(5-HT2BR)拮抗剂, 主要治疗慢性阻塞性肺病和肺动脉高血压, 处于II期临床阶段; MCI-225^[19-20]是5-羟色胺3受体(5-HT3R)拮抗剂、去甲肾上腺素再摄取抑制剂, 主要治疗阿兹海默症、抑郁症以及肠道易激综合症, 处于II期临床阶段; 生物活性试验表明: Mnk-I1^[21-22]是丝裂原活化蛋白激酶相互作用激酶(Mnk)抑制剂, 能够阻断纤维母细胞和癌细胞的迁移; 化合物A^[23]对人结肠癌细胞系具有抗增殖活性; 化合物B^[24]是选择性溴结构域蛋白4 (BRD4)抑制剂, 通过诱导溴结构域蛋白4-胸苷酸活化蛋白激酶(BRD4-AMPK)调节的自噬相关性细胞死亡(ACD), 在乳腺癌中发挥作用; 化合物C^[25]对尖孢镰刀菌、溃疡病菌、赤霉菌、灰霉菌以及丝核菌具有不同程度的杀菌活性; 化合物D^[26]对人肝癌细胞(HepG2)和人乳腺癌细胞(MCF-7)具有良好的抗肿瘤活性, 特别是对MCF-7的抗肿瘤活性高于阳性对照吉非替尼.

  图 1

  

  图 1.  具有药理活性的噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物

  Figure 1.  Thieno[2, 3-d]pyrimidine compounds with pharmacological activity

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  对噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物的研究可以追溯到上个世纪, 其合成大部分是从制备2-氨基噻吩的经典反应Gewald反应^[27-28]开始的, 而以嘧啶类衍生物为原料的合成研究较少.另外, 随着多组分一锅法反应的应用, 该类化合物的合成更加简便、快速.近几年来, 绿色化学发展迅速, 绿色发展理念深入人心, 部分研究人员开始用绿色催化剂, 如纳米ZnO-CeO₂、CeO₂-MgO、SrBi₄Ti₄O₁₅等, 结合微波辅助法或高速球磨技术, 并同时利用串联环化反应^[29-30]合成该类化合物, 达到降低成本、减少合成步骤、简化后处理、提高收率、绿色环保的目的.本文主要综述了近十年, 特别是近五年来通过串联环化反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物的研究进展, 以期为该类化合物的合成起到一定的辅助和推动作用.

  1.   以噻吩衍生物为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物

  噻吩是一类含有硫杂原子的五元杂环化合物, 具有苯芳香气味, 常温常压下为无色液体, 可用于生产各种染料、香料、耐急冷急热塑料、高活性溶剂、杀虫剂、化妆品以及维生素、麻醉剂和抗生素等药品. Gewald反应作为合成噻吩类化合物的主要反应, 在噻吩并[2, 3-d]嘧啶的合成中起着重要作用.而Gewald反应中使用的催化剂大多数是仲胺或叔胺, 但这些催化剂毒性大且价格昂贵.由此, 有机化学家通过探索更优的噻吩类化合物合成条件, 获得了高效、经济合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物的方法.

  1.1   以2-氨基噻吩-3-甲酸酯衍生物为原料

  1.1.1   噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物的合成

  2011年, 景崤壁课题组^[31]报道了以2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯(1)为原料, 以0.5 mol% Zn(OAc)₂为催化剂, 在微波辅助下与苯胺、原甲酸三乙酯一锅法合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物2的方法(Eq. 1).该过程反应时间仅为5 min, 产率高达90%.推测可能的反应机理为: 2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯(1)在Zn(OAc)₂作用下解离成碳正离子a, 后者与苯胺、原甲酸三乙酯反应得到中间体b, 最终得到目标化合物2 (Scheme 1).

  图式 1

  

  图式 1.  Zn(OAc)₂催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的机理

  Scheme 1.  Plausible mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine catalyzed by Zn(OAc)₂

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  2015年, Fruscia等^[32]通过Gewald反应使酮3与氰基乙酸甲酯、硫在二乙胺催化下反应得到化合物2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯(4).在甲酸铵催化下, 化合物4与甲酰胺在微波反应器中反应30 min合成了目标化合物噻吩并[2, 3-d]嘧啶5 (Scheme 2).甲酸铵作为供氢体, 可催化化合物4上的羰基碳迅速转化为碳正离子, 从而加速反应的进行, 但是该过程产率仅有40%左右.

  (1)

  图式 2

  

  图式 2.  甲酸铵催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物

  Scheme 2.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine catalyzed by NH₄HCO₂

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  2015年, Han等^[33]以2-氨基噻吩-3-甲酸甲酯衍生物6为原料, 以N-甲基吡咯烷酮(NMP)为溶剂, 在氩气保护下, 与醋酸甲脒反应环化, 得到了噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物7 (Eq. 2). NMP具有粘度低、化学稳定性和热稳定性好、极性高、挥发性低、能与水及许多有机溶剂无限混溶等优点. NMP做反应溶剂, 条件温和, 环境友好.

  (2)

  2017年, Gill等^[34]设计合成了一系列噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物(Scheme 3).首先由酮8、氰乙酸乙酯、硫在微波辅助下反应2~9 min得到2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯衍生物9.后者与甲酰胺在微波辅助、无溶剂条件下反应20~25 min, 冷却后经水洗、甲醇-二甲基甲酰胺(V:V＝10:1)重结晶得到目标化合物10.各步骤全部使用微波辅助法, 较大地缩短了反应时间, 且无溶剂, 环境友好.

  图式 3

  

  图式 3.  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 3.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  1.1.2   2-氨基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物的合成

  2008年, Pokhodylo等^[35]报道了在水合肼作用下四唑环裂解合成2-氨基噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物的方法(Scheme 4).首先2-氨基噻吩-3-甲酸酯(11)与原甲酸三乙酯(12)、叠氮化钠反应得到四氮唑噻吩13.后者在水合肼中加热回流, 冷却后用乙醇过滤结晶得到目标化合物2-氨基噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物14, 产率可达88%.推测反应机理为(Scheme 5):四唑环裂解并失去一分子N₂得到中间体d, 后者闭环得到目标化合物14.实验表明, 四唑环引入到噻吩的2位上有利于酯基的肼解.

  图式 4

  

  图式 4.  四唑环裂解合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 4.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine by cleavage of tetrazole

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  图式 5

  

  图式 5.  四氮唑裂解合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 5.  Reaction mechanism for synthesis of thieno[2, 3-d]- pyrimidine by cleavage of tetrazole

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  2015年, Pokhodylo课题组^[36]对上述合成方法进行了进一步的探究(Eq. 3).将多种取代胺替代水合肼用于该反应, 研究了不同胺类化合物16对合成2-氨基噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物的适用性以及局限性.实验证明, 与水合肼类似, 胺类化合物也能发生这类的反应, 且反应条件温和, 无需溶剂, 反应时间取决于胺的碱性以及亲核性, 温度仅需70~80 ℃, 产率高达96%.

  (3)

  上述反应可能涉及以下三步反应机理(Scheme 6):四唑环裂解、亲核加成和分子内环化.碱对于诱导质子从四唑环上消除从而生成四唑基阴离子至关重要.四唑基阴离子伴随着N₂的离去而开环.然后相应的胺16加成到氰胺中的碳原子上得到了胍, 后者快速环合得到取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶17.该反应具有区域选择性, ¹H NMR证实了在每种情况下仅形成一种噻吩并[2, 3-d]嘧啶产物, 且环外的氮原子上有取代基.该方法为噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物的快速合成提供了新的方向, 且原料易得、反应条件温和、收率高, 另外无溶剂条件也降低了对环境影响.

  图式 6

  

  图式 6.  四氮唑与胺类化合物作用合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 6.  Proposed mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine with tetrazole and amines

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  2015年, Soares等^[37]也对四唑环裂解制备噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物进行了研究(Eq. 4).以化合物18为原料, 以1, 2, 4-三氯苯(1, 2, 4-TCB)为溶剂, 在微波辅助、165 ℃下与苄胺(BnNH₂)反应12 min, 冷却后经柱层析得到目标化合物19.与Scheme 4和Eq. 3相比, 此反应的缺点是产率较低(30%左右), 且三氯苯毒性较大, 对环境和人体危害较大.

  (4)

  2017年, Moustafa等^[38]用2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯(20)与氨腈衍生物21为原料, 以异丙醇为溶剂, 在浓盐酸的催化下反应, 经分子内环化并脱去乙醇得到粗产品2-氨基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物22 (Eq. 5), 经异丙醇-N, N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶后产率可达92%.可能的反应机理如Scheme 7所示:在盐酸作用下, 氨腈21的亲电性增强, 得到中间体氯甲脒; 后者与化合物20反应并脱去一分子HCl得到的中间体经分子内环化并脱去一分子EtOH得到目标化合物22.该反应简单易操作, 且产率高.

  (5)

  图式 7

  

  图式 7.  噻吩衍生物与氨腈类化合物反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的机理

  Scheme 7.  Proposed mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine with thiophene and cyanamides

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  1.1.3   2-巯基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物的合成

  2018年, Hassan等^[39]在氢氧化钾作用下, 将2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯(23)先与二硫化碳反应, 然后在硫酸二甲酯作用下甲基化得到化合物24.后者在室温下与水合肼反应, 然后酸化得到2-巯基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶25 (Scheme 8), 产率为65%.在无水氢氧化钾存在下, 用碘甲烷使化合物25甲基化, 得到相应的化合物26.

  图式 8

  

  图式 8.  以2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯为原料合成2-巯基噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 8.  Synthesis of 2-mercapto thieno[2, 3-d]pyrimidine from ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  2018年, Fouad等^[40]以2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯衍生物27为原料, 以氢氧化钠为催化剂, 在DMF中与异硫氰酸酯化合物28回流反应, 冷却处理后经乙醇重结晶得到目标化合物2-巯基噻吩并[2, 3-d]嘧啶29 (Eq. 6).该过程需6 h, 产率可达80%, 反应条件温和、所用试剂均为实验室常用试剂, 毒性小, 易操作.

  (6)

  2019年, Ameen等^[41]以2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯衍生物30为原料, 合成了2-巯基噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物(Scheme 9).首先化合物30与硫光气反应得到化合物31, 后者与肼基甲酸乙酯在二氯甲烷中反应1~3 h得到化合物32. 32在乙醇钠催化下过夜反应, 经分子内成环得到2-巯基噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物33, 产率为82%.该方法虽然产率较高, 但所需时间长, 各步的后处理消耗大, 与前述合成方法相比存在不足.

  图式 9

  

  图式 9.  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯经三步反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 9.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine through three- step reaction of ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  1.1.4   2-烃基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物的合成

  2010年, Mavrova等^[42]以2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯(34)为原料, 在氯化氢作用下合成了一系列2-烷基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物(Scheme 10).在室温下将干燥的氯化氢气流通入化合物34的3-氯丙腈溶液反应5 h, 原料34先转化为化合物35, 然后在反应体系中闭环形成嘧啶环, 经氢氧化铵碱化、乙醇重结晶后得到目标化合物36, 产率为80%左右.随后该课题组对化合物36进行了处理, 得到一系列噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物37~39.体外抗寄生虫试验的筛选表明, 此类化合物具有明显的抗寄生虫活性.除个别化合物外, 多数化合物对旋毛虫幼虫的活性均高于对照药阿苯达唑, 部分化合物甚至超过数倍, 对草履虫的指标检测发现所有化合物均具有抗原生动物活性.

  图式 10

  

  图式 10.  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯为原料合成2-烷基噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 10.  Synthesis of 2-alkyl thieno[2, 3-d]pyrimidine from ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  2011年, 丁明武课题组^[43]首先以2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯(40)为原料, 六氯乙烷为溶剂, 在三乙胺催化下与三苯基膦反应得到亚氨基膦41.然后等物质的量的芳香族异氰酸酯与亚氨基膦41在0~5 ℃反应12 h得到碳二亚胺42, 后者与脂肪族胺在二氯甲烷中反应5~6 h后, 得到胍中间体43.真空浓缩后无需进一步处理, 在室温下直接加入乙醇钠的醇溶液, 化合物43经分子内环化即可得到2, 3-二取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物44 (Scheme 11), 产率为82%~90%.由于碳二亚胺42的高反应性, 其制备必须在无水条件下低温(0~5 ℃)进行.

  图式 11

  

  图式 11.  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯经四步反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 11.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine via four-step reaction of ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  2019年, El-Shehry等^[44]以2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯(45)为原料经酰化、肼解、分子内成环合成了取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物(Scheme 12).首先以苯为溶剂, 原料45与芳酰氯室温下反应得到重要前体46.后者与水合肼在乙醇中回流, 冷却至室温后重结晶得到化合物47. 47在正丁醇中回流24 h, 经浓缩、干燥、重结晶后得到取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物48, 产率为60%左右.相对微波辅助法以及有催化剂参与的反应, 该方法反应时间较长、产率中等.

  图式 12

  

  图式 12.  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯经酰化、肼解、闭环反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 12.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine by amidation, hydrazinolysis and ring formation of ethyl 2-aminothiophene- 3-carboxylate

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  1.2   以2-氨基噻吩-3-甲腈衍生物为原料

  1.2.1   2-烃基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物的合成

  2009年, Bakavoli等^[45]用碘作催化剂制备了2-芳基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物52 (Scheme 13).首先根据Gewald反应得到2-氨基-4, 5-二甲基噻吩-3-甲腈(50).随后在酸性介质中水解该化合物得到重要前体51.后者与芳香醛在室温下由碘催化在乙腈中反应15~30 min, 用亚硫酸钠处理析出沉淀、过滤、乙醇重结晶得到目标化合物52, 收率为70%~88%.对新合成的化合物进行体外抗菌活性筛选, 结果显示部分化合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌的敏感性高, 其他化合物对上述微生物表现出轻微的敏感性.分子碘是一种易得、温和、环境友好的路易斯酸, 用碘作催化剂与传统方法相比, 反应时间缩短(20~90 min), 且环境友好.

  图式 13

  

  图式 13.  碘催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 13.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine catalyzed by iodine

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  2013年, 段正超等^[46]用改进的Gewald反应首先合成了2-氨基噻吩-3-甲腈(55), 然后在三氯氧磷催化下合成了噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物68 (Scheme 14).首先, 以咪唑为催化剂, 环己酮(53)、丙二腈、硫在DMF中加热一锅法得到化合物54.后者与三氟乙酸在三氯氧磷作用下反应得到目标产物55, 产率为71%.化合物55经过一系列处理得到多取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物56~58.生物活性试验表明, 化合物58对尖孢镰刀菌、溃疡病菌、赤霉菌、灰霉菌以及丝核菌具有不同程度的杀菌活性, 对尖孢镰刀菌的抑制率达80.6%.

  图式 14

  

  图式 14.  2-氨基噻吩-3-甲腈为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 14.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile

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  2014年, Furuyama等^[47]报道了以2-氨基噻吩-3-甲腈(59)和1, 3-二亚氨基异吲哚啉(60)为原料一步合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的方法(Eq. 7). 2-氨基噻吩-3-甲腈衍生物59与1, 3-二亚氨基异吲哚啉(60)以DMF为溶剂, 100 ℃下搅拌反应12 h, 经浓缩, 柱层析后再用甲醇重结晶即可得到多取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物61, 产率为66%.该反应一步即可得到目标化合物, 易操作, 产率适中, 但所需反应时间较长.

  (7)

  2015年, 宋新建等^[48]用KF-Al₂O₃作催化剂改进了Gewald反应, 合成了2-氨基噻吩-3-甲腈63.在三氯氧磷催化下, 63与三氟乙酸在甲苯中反应得到噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物64 (Scheme 15).后者与不同的对映体反应得到对映体化合物65.负载KF的氧化铝(KF-Al₂O₃)是一种高效的固体催化剂, 其催化活性与催化剂的碱度有关, 催化剂的碱度则与KF在氧化铝上的负载量有关, 且在17.5%时为最佳活性状态, 该催化剂具有反应条件温和、选择性高、反应产物易分离、环境污染少等特点, 现已广泛应用于烷基化、Knoevenagel、Claisen-Schmidt、Michal、Henry、Perkin等反应中.

  图式 15

  

  图式 15.  2-氨基噻吩-3-甲腈与三氟乙酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 15.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and TFA

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  初步的生物活性测定显示, 化合物65的R对映体对HepG2和MCF-7具有良好的抗肿瘤活性, 特别是对MCF-7的抗肿瘤活性高于阳性对照吉非替尼, 这一结果可能是由于噻吩并[2, 3-d]嘧啶核的存在, 以及2位上三氟甲基的引入.而65的S对映体没有明显的抗肿瘤活性.

  2017年, Mashhad等^[49]用叔丁醇钾作催化剂, 由噻吩衍生物66为原料一锅法反应得到了多取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物(Eq. 8).首先2-氨基-3-氰基噻吩(66)与2, 4-二氯-5-溴-6-甲基嘧啶(67)以叔丁醇钾为碱性催化剂, 在叔丁醇溶液中回流2 h, 经抽滤得滤饼, 并用水冲洗, 最后用乙醇结晶即可得到多取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶68, 产率为75%~92%.该过程反应条件温和, 相对传统合成方法, 反应时间上也大大缩短, 所用催化剂易得, 且后处理简单.

  (8)

  2017年, Sureja等^[50]分别在常规加热和微波辅助两种反应条件下, 用POCl₃作为催化剂, 催化2-氨基噻吩- 3-甲腈一步反应合成了噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物71 (Scheme 16).首先他们应用Gewald反应, 由二乙醇胺(DEA)催化酮69、丙二腈、硫三组分反应制备了前体2-氨基-3-氰基噻吩70.化合物70与脂肪酸在POCl₃催化、沸水浴中回流得到目标产物71, 该过程需1.5~2.5 h, 产率为70%~83%.化合物70与脂肪酸、氧化铝混合均匀后, 加入POCl₃, 置于微波反应器中, 仅需2~4 min即得目标产物71, 产率为78%~90%.使用POCl₃为催化剂, 环境友好, 绿色科学.相比传统加热反应过程, 微波辅助法的使用, 使目标化合物的合成更加高效、反应时间缩短, 且无溶剂条件下后处理简单.

  图式 16

  

  图式 16.  2-氨基噻吩-3-甲腈与脂肪酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 16.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine via 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and fatty acids

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  1.2.2   2-非烃基的噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物的合成

  2017年, Khatri等^[51]也利用微波辅助法在无溶剂条件下合成了一系列噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物(Scheme 17).首先, 2-氨基-3-氰基噻吩(72)与甲酰胺在微波辅助、150 ℃下反应20~25 min得到取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物73, 产率为68%~78%.同时, 他们也用尿素替代甲酰胺进行了实验, 合成了噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物74.反应条件不变, 收率适中(69%~78%).该方法无需金属催化剂与溶剂, 反应迅速、反应时间短, 产率高, 为噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物的合成提供了新的合成思路.

  图式 17

  

  图式 17.  2-氨基噻吩-3-甲腈与甲酰胺/尿素合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 17.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and formamide/urea

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  2018年, Ramya等^[52]首先以甲醇为溶剂, 三乙胺为催化剂, 1, 4-二硫-2, 5-二醇(75)与丙二腈在微波反应器中50 ℃反应2 min, 快速合成前体2-氨基噻吩-3-甲腈(76), 其中聚焦微波辐射是该反应的关键, 实验表明采取控制辐照功率来维持固定温度的方式收率更高.最后化合物76与甲酸在乙酸酐中回流反应4 h即可得到目标化合物4-羟基噻吩并[2, 3-d]嘧啶77 (Scheme 18), 产率为72%.化合物76的合成方法与上述方法相比, 反应更加快速、条件温和且毒性小.

  图式 18

  

  图式 18.  2-氨基噻吩-3-甲腈与甲酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 18.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and formic acid

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  2018年, 纵朝阳等^[53]以4-甲基哌啶作为催化剂改进了Gewald反应得到重要前体2-氨基噻吩-3-甲腈(79), 然后经聚合、环化、Dimroth重排, 并结合微波辅助法合成了取代噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物81 (Scheme 19), 产率可达95%.甲基哌啶是一种廉价、高效的催化剂, 在用于合成前体79时, 反应时间短, 收率高且性质稳定.该反应的优点为合成路线短、反应时间少、低成本、高产率以及操作简单.

  图式 19

  

  图式 19.  2-氨基噻吩-3-甲腈经聚合、环化、Dimroth重排得到噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 19.  Polymerization, cyclization, and Dimroth rearrangement of 2-aminothiophene-3-carbonitrile to synthesize thieno[2, 3-d]pyrimidine

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  2019年, Elmetwally等^[54]首先以吗啉为催化剂, 合成了2-氨基噻吩-3-甲腈衍生物83.后者与甲酸反应3 h得到噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物84 (Scheme 20).推测其反应机理如下所示(Scheme 21):在吗啉催化下, 丙二腈与环己酮生成活性中间体, 在硫粉作用下迅速转化成硫醇盐, 硫化物经环化反应生成噻吩化合物, 然后通过质子转移(P.T)进行芳构化重排反应, 进而与甲酸融合发生环化反应, 环化产物再次重排形成目标产物84.该过程条件温和、操作简便、后处理简单.但是, 相对微波辅助法来说, 反应时间稍长, 且产率较低, 化合物84的产率为77%.

  图式 20

  

  图式 20.  2-氨基噻吩-3-甲腈与甲酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 20.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and formic acid

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  图式 21

  

  图式 21.  2-氨基噻吩-3-甲腈与甲酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的机理

  Scheme 21.  Reaction mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine with 2-aminothiophene-3-carbonitrile and me- thanoic acid

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  2019年, 孙雅泉等^[55]应用类似的方法(与Scheme 19相似)得到了取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物88 (Scheme 22).首先以碳酸钾为催化剂、乙醇为溶剂, 在微波辅助下得到了2-氨基噻吩-3-甲腈86.在下一步反应中, 该课题组仍然应用微波辅助法, 反应时间缩短到5 min, 产率高达98%.最后进行闭环反应得到目标化合物88.

  图式 22

  

  图式 22.  2-氨基噻吩-3-甲腈为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 22.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine using 2-ami- nothiophene-3-carbonitrile

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  1.3   以2-氨基噻吩-3-甲酰胺及2-氨基噻吩-3-甲酰肼衍生物为原料

  2012年, Poojari等^[56]用微波辅助法在丙基磷酸酐(T3P)存在下快速、高效、温和地合成了噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物(Eq. 9). 2-氨基噻吩-3-甲酰胺(89)与酸90在T3P、三乙胺、二氯甲烷存在下, 在微波反应器中一锅法合成了目标产物91, 产率高达98%.推测其反应机理如下所示(Scheme 23):在三乙胺催化下, 酰胺89与酸90发生酰胺化反应, 微波作用下脱去一分子水, 并通过除水剂聚膦酸酐促进反应, 进而得到目标产物.该方法简单易行、产率高, 避免了强酸介质的使用, 为合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物提供了新的方案.

  (9)

  图式 23

  

  图式 23.  T3P催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 23.  Reaction mechanism for synthesis of thieno[2, 3-d]- pyrimidine catalyzed by T3P

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  2016年, El-Sayed等^[57]首先用酮92和氰基乙酰肼在醋酸铵作用下合成了化合物93, 后者与单质硫以三乙胺为催化剂合成了2-氨基噻吩-3-甲酰肼衍生物94.最后, 化合物94与甲醛反应得到N-取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物95 (Scheme 24), 产率为88%.但是该方法所用甲醛等试剂毒性较大.

  图式 24

  

  图式 24.  2-氨基噻吩-3-甲酰肼与甲醛合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 24.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carboxyhydrazide and formaldehyde

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  2017年, Amawi等^[58]以盐酸为催化剂、正丁醇为溶剂, 由2-氨基噻吩-3-甲酰胺衍生物96与芳香醛97反应得到了取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物98 (Eq. 10).该过程虽然条件易达, 但反应时间较长, 需12 h, 且产率中等(69%~78%).

  (10)

  2018年, Ghashang^[59]利用高速球磨(HSBM)技术和催化剂SrBi₄Ti₄O₁₅快速、环保地合成了2-芳基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物101 (Eq. 11).首先应用溶胶凝胶法制备了SrBi₄Ti₄O₁₅催化剂, 然后将取代的2-氨基噻吩-3-甲酰胺99、芳香醛100和SrBi₄Ti₄O₁₅的混合物在不锈钢研磨瓶中研磨, 在25 Hz、80 ℃下放置20~30 min. TLC检测反应完成后, 将得到的粗产物混合物用CHCl₃转移纯化.过滤催化剂, 蒸发溶剂, 然后在乙醇中重结晶即可得到目标化合物101, 产率可达95%.该方案操作简单、反应时间短、环境友好、产率高, 为噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物的合成研究提供了绿色科学的方向.

  (11)

  2018年, Ghayour等^[60]用ZnO-CeO₂纳米催化剂, 催化合成了2-芳基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物104 (Eq. 12).首先用共沉淀法制备了ZnO-CeO₂纳米催化剂.随后取代的2-氨基噻吩102与芳香甲醛103以ZnO- CeO₂纳米复合物为催化剂, 在无溶剂140 ℃下进行反应1.5 h, 得到了目标化合物104, 产率高达90%.推测反应机理如下所示(Scheme 25):首先化合物103的羰基官能团与金属氧化物催化剂的路易斯位点发生酸碱相互作用, 随后氨基亲核进攻活化的羰基形成亚胺中间体, 后者发生环化反应, 进而氧化得到目标产物104.反应结束后, 该催化剂可从反应介质中回收并多次重复使用, 降低了成本, 符合绿色化学的要求.

  (12)

  图式 25

  

  图式 25.  CeO₂-ZnO纳米复合物催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 25.  Proposed mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine catalyzed by CeO₂-ZnO nano-composite

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  2018年, Shafighi等^[61]用CeO₂-MgO纳米复合材料催化反应制备了2-芳基取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物108 (Scheme 26).首先用共沉淀法制备出CeO₂-MgO纳米复合材料, 随后酮105、氰乙酰胺106、硫在CeO₂-MgO纳米复合材料催化下、在乙醇中回流反应得到2-氨基噻吩-3-甲酰胺衍生物107.后者与芳香醛在无溶剂140 ℃下由CeO₂-MgO纳米复合物催化合成目标产物噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物108, 收率为88%.该过程反应条件温和, 原料易得, 减少了溶剂的分离纯化, 后处理简单.反应结束后, 催化剂可以回收并多次利用, 符合绿色化学的要求.

  图式 26

  

  图式 26.  CeO₂-MgO纳米复合材料催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 26.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine catalyzed by CeO₂-MgO nano-composite

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  2.   以嘧啶衍生物为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物

  嘧啶是一种碱性含氮六元杂环化合物, 是一种重要的医药中间体, 广泛用作医药原料, 如维生素B、磺胺嘧啶、磺胺异二甲嘧啶等; 农药原料, 如嘧啶醇、除草定、二嗪农等; 染料原料, 如5-氯-6-甲基-2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-胺-d是具有卤代嘧啶结构的染料, 与纤维的结合良好.嘧啶的衍生物如胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶等是核酸的重要组成成分.

  2.1   以4-氯嘧啶衍生物为原料

  2009年, Brough等^[62]以4-氯-5-甲醛嘧啶衍生物109为原料合成了多取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物111 (Eq. 13).首先化合物109与2-巯基乙酸乙酯(110)以碳酸钾为催化剂, 在乙腈中回流反应5 h即可得到目标化合物111, 产率可达82%.该反应操作简单、原料易得、条件比较温和, 且收率良好.

  (13)

  2012年, Kobayashi等^[63]以4-氯嘧啶112为起始原料, 报道了快速合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物115的方法(Scheme 27).首先化合物112与苯甲醛由二异丙基氨基锂(LDA)催化, 以四氢呋喃为溶剂, 在－78 ℃下得到化合物113.后者经氧化剂氯铬酸吡啶盐(PCC)处理, 氧化为化合物114.中间体114经过一系列处理后得到目标产物噻吩并[2, 3-d]嘧啶115, 产率可达79%.该方法原料廉价易得, 操作简单, 产物易于分离, 在有机合成中有一定的应用价值.

  图式 27

  

  图式 27.  4-氯嘧啶为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 27.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 4-ch- loropyrimidine

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  随后, 该课题组发现利用下述方法能更快速地合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物118 (Scheme 28). 4-氯嘧啶衍生物116在－78 ℃、THF中用LDA处理, 再加入N-甲氧基-N-甲基苯丙酰胺, 反应结束后加水淬灭即可得到化合物117.中间体117经硫化钠、BrCH₂EWG (EWG为吸电子基团)、氢化钠一锅法反应得到目标产物118.

  图式 28

  

  图式 28.  4-氯嘧啶经多步处理合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 28.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine by multi-step treatment of 4-chloropyrimidine

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  2015年, Wilding等^[64]以4-氯嘧啶119为前体一锅法合成了目标化合物噻吩并[2, 3-d]嘧啶121 (Scheme 29).原料119与硫氢化钠以乙二醇(EG)为溶剂反应得到中间体4-巯基嘧啶120, 后者与氯乙醛在碳酸钾的催化下反应得到2-氨基噻吩并[2, 3-d]嘧啶酮121.实验表明, 惰性条件下进行反应, 可在不分离巯基化合物的情况下进行下一步合成, 进而避免巯基的二聚反应, 该方法简单, 产率适中, 大大缩短了反应的步骤.

  图式 29

  

  图式 29.  4-氯嘧啶为前体一锅法合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 29.  One-pot synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine with 4-chloropyrimidine

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  2017年, Tolba等^[65]以4-氯嘧啶衍生物为前体合成了取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物152 (Scheme 30). 4-氯-2-(对甲苯基氨基)-6-苯基-5-嘧啶甲腈(122)在硼氢化钠催化下与元素硫反应得到钠盐123.化合物123用氯乙腈处理得到中间体124.后者进一步与乙醇钠共热, 发生Thorpe-Ziegler环化反应, 得到取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶125.化合物125可用作合成含有该杂环化合物的新型稠合杂环化合物的前体.

  图式 30

  

  图式 30.  4-氯嘧啶经三步反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 30.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine via 3-step reaction of 4-chloropyrimidine

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  2.2   以4-硫基嘧啶衍生物为原料

  2013年, Ho等^[66]以4-巯基嘧啶化合物126为起始原料, 合成了多取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物127 (Scheme 31).室温下, 嘧啶化合物126在过量无水碳酸钾催化下, 与氯丙酮在DMF中环化反应得到目标化合物127, 收率为94%.合成化合物127可能的机理如Scheme 32所示.最后化合物127与2, 5-二甲氧基四氢呋喃在乙酸中回流得到噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物128.该方法条件温和, 产率高并且产物易于分离.实验证明颜色的变化与这些化合物中取代基的变化有关, 可用于制造从绿黄色到橙色的色调, 且表现出良好的耐升华牢度与耐光度.因此该类化合物在分散染料方面存在良好的应用前景.

  图式 31

  

  图式 31.  4-巯基嘧啶为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 31.  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from pyrimidine-4-thiol

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  图式 32

  

  图式 32.  4-巯基嘧啶为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 32.  Proposed mechanism for synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine with pyrimidine-4-thiol

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  3.   多组分一锅法合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物

  多组分反应^[67-69]是以三种或三种以上的有机小分子以一锅煮的反应方式构建结构复杂分子的有效手段.

  多组分一锅法可以不经中间体的分离纯化, 直接获得目标化合物, 具有反应条件温和、操作简单方便、原子利用率高、产物收率高以及环境友好等优点, 在有机合成、医药以及工业生产中应用广泛.

  2018年, Chapman等^[70]以二乙胺和L-脯氨酸作为催化剂, 催化酮129、氰基乙酸乙酯、硫和甲酰胺四组分经Knoevenagel缩合反应、碱催化的Gewald反应、环化反应三步, 以一锅法合成了取代的噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物130 (Eq. 14).随后对反应条件进行了优化, 最终确定较好的反应条件为L-脯氨酸和二乙胺用量为0.2 equiv., 四组分在170 ℃下反应6 h, 产率可达89%.该反应的优点为催化剂和原料简单易得、经济, 省去了中间产物的分离纯化, 降低了对环境的影响, 且该过程的环境因子为1.5, 符合绿色化学的要求.

  (15)

  2019年, Zerio等^[71]用Na₂HPO₄作催化剂, 利用酮131、丙二腈、硫、甲酰胺四组分一锅法直接合成了噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物132 (Eq. 15).该课题组提出了四组分反应可能的机理(Scheme 33):通过Na₂HPO₄引发反应提取丙二腈的质子.活化的丙二腈亲核进攻酮131得到中间体k. k经过Knoevenagel缩合反应得到l.随后, 活化的l通过亲核进攻S₈, 使其开环得中间体m. m经过分子内加成生成n. Na₂HPO₄促进n的芳构化发生Gewald反应生成o, o和甲酰胺缩合产中间体p, 后者经历分子内加成得到q.最后, Na₂HPO₄催化q的互变异构化得到产物132.该反应为噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物的合成提供了快速高效的方法, 具有良好的原子经济性、反应时间短(30 min)、产率高(可达96%)、结构多样化、后处理简单等优点.

  图式 33

  

  图式 33.  Na₂HPO₄催化一锅法合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 33.  Proposed mechanism for one-pot synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine catalyzed by Na₂HPO₄

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  4.   结语与展望

  综上所述, 噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物的串联环化合成已经取得了一定的进展.串联环化反应的应用可以更快、更简洁地获得了目标产物, 减少了中间产物的分离纯化, 降低了对环境的危害, 节约高效, 操作简单方便, 反应条件温和.绿色催化剂本身易得、对环境无污染、回收再利用方便, 降低了成本; 与微波辅助法相结合, 具有反应时间短、副产物少、产率高等优势.

  经过科研人员的不懈努力, 绿色催化剂应用越来越广泛.一些新的技术, 如HSBM技术, 被应用于有机合成中, 使有机合成发展越来越迅速.新催化剂与新技术的应用, 改变了传统合成方法带来的许多不便, 同时保护了环境.但是, 从上述合成方法可以看出, 在噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物的合成中, 绿色催化剂的应用还有很大的提升空间.此外, 多数反应都是以2-氨基噻吩为起始原料, 以其他原料为基础合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶化合物的文章少有报道.这也意味着噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物的合成还有很大的发展空间.随着绿色催化剂、微波辅助法以及新技术的发展, 有望涌现更好、更快、更经济的合成方法.

  
  
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  图 1  具有药理活性的噻吩并[2, 3-d]嘧啶类化合物

  Figure 1  Thieno[2, 3-d]pyrimidine compounds with pharmacological activity

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  图式 1  Zn(OAc)₂催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的机理

  Scheme 1  Plausible mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine catalyzed by Zn(OAc)₂

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  图式 2  甲酸铵催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶衍生物

  Scheme 2  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine catalyzed by NH₄HCO₂

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  图式 3  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 3  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  图式 4  四唑环裂解合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 4  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine by cleavage of tetrazole

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  图式 5  四氮唑裂解合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 5  Reaction mechanism for synthesis of thieno[2, 3-d]- pyrimidine by cleavage of tetrazole

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  图式 6  四氮唑与胺类化合物作用合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 6  Proposed mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine with tetrazole and amines

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  图式 7  噻吩衍生物与氨腈类化合物反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的机理

  Scheme 7  Proposed mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine with thiophene and cyanamides

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  图式 8  以2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯为原料合成2-巯基噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 8  Synthesis of 2-mercapto thieno[2, 3-d]pyrimidine from ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  图式 9  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯经三步反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 9  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine through three- step reaction of ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  图式 10  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯为原料合成2-烷基噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 10  Synthesis of 2-alkyl thieno[2, 3-d]pyrimidine from ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  图式 11  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯经四步反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 11  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine via four-step reaction of ethyl 2-aminothiophene-3-carboxylate

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  图式 12  2-氨基噻吩-3-甲酸乙酯经酰化、肼解、闭环反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 12  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine by amidation, hydrazinolysis and ring formation of ethyl 2-aminothiophene- 3-carboxylate

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  图式 13  碘催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 13  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine catalyzed by iodine

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  图式 14  2-氨基噻吩-3-甲腈为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 14  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile

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  图式 15  2-氨基噻吩-3-甲腈与三氟乙酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 15  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and TFA

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  图式 16  2-氨基噻吩-3-甲腈与脂肪酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 16  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine via 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and fatty acids

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  图式 17  2-氨基噻吩-3-甲腈与甲酰胺/尿素合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 17  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and formamide/urea

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  图式 18  2-氨基噻吩-3-甲腈与甲酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 18  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and formic acid

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  图式 19  2-氨基噻吩-3-甲腈经聚合、环化、Dimroth重排得到噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 19  Polymerization, cyclization, and Dimroth rearrangement of 2-aminothiophene-3-carbonitrile to synthesize thieno[2, 3-d]pyrimidine

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  图式 20  2-氨基噻吩-3-甲腈与甲酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 20  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carbonitrile and formic acid

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  图式 21  2-氨基噻吩-3-甲腈与甲酸合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的机理

  Scheme 21  Reaction mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine with 2-aminothiophene-3-carbonitrile and me- thanoic acid

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  图式 22  2-氨基噻吩-3-甲腈为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 22  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine using 2-ami- nothiophene-3-carbonitrile

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  图式 23  T3P催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 23  Reaction mechanism for synthesis of thieno[2, 3-d]- pyrimidine catalyzed by T3P

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  图式 24  2-氨基噻吩-3-甲酰肼与甲醛合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 24  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 2-amino- thiophene-3-carboxyhydrazide and formaldehyde

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  图式 25  CeO₂-ZnO纳米复合物催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 25  Proposed mechanism for the synthesis of thieno- [2, 3-d]pyrimidine catalyzed by CeO₂-ZnO nano-composite

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  图式 26  CeO₂-MgO纳米复合材料催化合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 26  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine catalyzed by CeO₂-MgO nano-composite

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  图式 27  4-氯嘧啶为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 27  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from 4-ch- loropyrimidine

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  图式 28  4-氯嘧啶经多步处理合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 28  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine by multi-step treatment of 4-chloropyrimidine

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  图式 29  4-氯嘧啶为前体一锅法合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 29  One-pot synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine with 4-chloropyrimidine

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  图式 30  4-氯嘧啶经三步反应合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 30  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine via 3-step reaction of 4-chloropyrimidine

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  图式 31  4-巯基嘧啶为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶

  Scheme 31  Synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine from pyrimidine-4-thiol

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  图式 32  4-巯基嘧啶为原料合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 32  Proposed mechanism for synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine with pyrimidine-4-thiol

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  图式 33  Na₂HPO₄催化一锅法合成噻吩并[2, 3-d]嘧啶的反应机理

  Scheme 33  Proposed mechanism for one-pot synthesis of thieno[2, 3-d]pyrimidine catalyzed by Na₂HPO₄

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