图式 1.
以N-苯基甘氨酸作为原料合成悉尼酮
Scheme 1.
Synthesis of sydnone from N-phenylglycine
引用本文:
梁伟, 谭成侠, 翁建全, 刘幸海. 介离子化合物的合成与生物活性研究进展[J]. 有机化学,
2020, 40(9): 2702-2713.
doi:
10.6023/cjoc202003064
Citation: Liang Wei, Tan Chengxia, Weng Jianquan, Liu Xinghai. Advances on Synthesis and Biological Activities of Mesoionic Compounds[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(9): 2702-2713. doi: 10.6023/cjoc202003064
Citation: Liang Wei, Tan Chengxia, Weng Jianquan, Liu Xinghai. Advances on Synthesis and Biological Activities of Mesoionic Compounds[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2020, 40(9): 2702-2713. doi: 10.6023/cjoc202003064
介离子化合物的合成与生物活性研究进展
English
Advances on Synthesis and Biological Activities of Mesoionic Compounds
Abstract:
As an important kind of heterocyclic molecules, mesoionic compounds are widely used in medicine, pesticide and other fields. Ever since they were discovered in 1935, mesoionic compounds have been extensively explored in terms of synthesis, properties and applications. Many references relating to these compounds have been published over years revealing their unique reactivity and bioactivity. An overview of mesoionic compounds from the perspectives of synthetic methods, reaction mechanisms and applications is offered. Their potentials as a dominant active structure for development of pesticides are also discussed.
-
Key words:
- mesoionic compound
- / synthesis
- / biological activity
-
1935年, Mackney和Earl合成了一种稳定的晶体化合物, 该化合物在碱性或酸性条件下均能够水解[1], 并以其发现地地名将此化合物命名为悉尼酮.随后, Huisgen等[2]发现了慕尼黑酮, Arndtsen等[3]发现了蒙特利尔酮, 近年来杜邦公司开发了三氟苯嘧啶化合物等.这类化合物的结构有一个共同的特点, 为六元或者五元杂环的偶极化合物, 环内的π电子处于离域的状态, 难以用传统的价键结构进行表示[4], 为了区别与其他两性离子化合物与内盐, 人们引入了介离子化合物的概念[5].介离子的这种特殊环状结构, 使其有很好的反应活性, 可以发生各种亲电取代反应, 也可作为亲双烯体与烯烃[6]或炔烃[7]进行1, 3-偶极环加成反应.此外介离子化合物还具有良好的生物活性, 在杀虫[8-10]、抗菌[11-13]、抗炎[14]、抗抑郁[15]和抗肿瘤[16]方面有着良好的药理活性.如杜邦公司报道了一类新型的介离子化合物dicloro- mezotiaz和Triflumezopyrim, 活性结果表明部分化合物表现出一定的杀虫和抗菌活性.因此介离子化合物在农药和医药等方面具有广泛的市场和应用前景.
1. 合成及应用
1.1 以城市命名的介离子化合物
1.1.1 悉尼酮
悉尼酮全称1, 2, 3-噁二唑-5-氧化物, 是人们首次发现的介离子类化合物. 1935年, Mackney和Earl等[1]以N-苯基甘氨酸作原料, 与亚硝酸反应生成N-亚硝基-N-苯基甘氨酸, 然后经乙酸酐处理后得到悉尼酮(Scheme 1).该化合物在酸性条件下水解生成肼、二氧化碳和甲酸.在碱性条件下加热水解生成N-亚硝基氨基酸.
图式 1
2004年, Moustafa等[17]将氨基苯甲酸作为起始原料, 依次加入氯乙酸钠、亚硝酸和醋酐后合成了3-芳基悉尼酮.对3-芳基悉尼酮的羧基基团进行修饰, 与2-氯- N-苯基乙酰胺的氯原子发生取代反应得到I; 或羧基在浓硫酸下经过酯化及胺解, 最终与醛缩合得到II, 合成路线如Scheme 2.并对所合成的化合物进行了抑菌活性测试, 结果表明部分化合物表现出很好的抑菌活性, 特别是化合物III, 对测试的菌种的最低抑菌浓度(MIC)≤1 μg/mL, 与对照药剂环丙沙星比较接近, 可作为先导化合物进一步研究.
图式 2
2006年, Latthe等[19]对悉尼酮3位的芳基酰肼进行修饰, 酰胺肼经过重氮化后得到重氮盐中间体, 以乙醇为原料, 回流下发生Curtius重排生成含氨基甲酸酯的悉尼酮化合物I; 若以甲苯为溶剂, 在120 ℃加入含有不同取代基的苯胺合成了一系列含脲基的悉尼酮化合物II, 合成路线如Scheme 3.选取50 mg诺氟沙星作为对照药剂, 采用杯碟法进行生物活性测试, 结果显示, 抑制区直径均小于对照组(31 mm), 抗菌活性均不理想.进一步研究发现, 氨基甲酸酯类悉尼酮化合物I却对幼龄期的埃及伊蚊显示出理想的致死率, R＝n-Bu时, 此时的生物活性最好, 其EI50＝3.17 μg/mL, EI90＝5.24 μg/mL.
图式 3
图式 3. 含氨基甲酸酯或脲的悉尼酮化合物的合成路线Scheme 3. Synthetic route of sydnone containing carbamate or urea group2011年, Taj等[19]通过离子液体和四丁基溴化铵的催化作用, 将吡唑啉衍生物改造为具有亚甲基桥链的曼尼希碱化合物(Eq. 1).这些化合物因含有悉尼酮这一经典的介离子基团而具有介离子的特性.在100 μg/mL下进行了相应的抗结核和抗菌活性测试, 结果表明该系列化合物均表现出很好的抗细菌、抗真菌和抗结核活性, 其MIC值分别为0.5~4、1.5~3.5和＜5 μg/mL.
(1) 2011年, Patel等[20]以4-甲基-7-羟基-8-硝基香豆素为先导化合物, 在酸性条件下通过硝化, 后与金属钠还原引入氨基, 氨基上通过引入亚硝基与酯基得到了N-亚硝基氨基酸, 在醋酸酐作用下脱水环化生成了一系列含香豆素的悉尼酮化合物(Scheme 4).以青霉素和氨苄青霉素作为对照药剂进行生物活性测试, 结果显示该类化合物抗细菌的MIC值在125~500 μg/mL, ZI值在15~26 μg/mL之间, 整体活性低于对照药剂.对大肠杆菌、假单胞杆菌、金黄色酿脓葡萄球菌和枯草芽孢杆菌具有中等的抑制活性.
图式 4
2013年, Hegde等[21]以1, 2-二氨基乙烷和2, 3-二溴- 1-(3-芳基悉尼酮-4-基)-3-芳基丙烷基-1-酮作为原料, 1, 2-二氨基乙烷与羰基脱水缩合后, 进行两次亲核取代后形成一个含氮三元环的衍生物, 合成路线如Scheme 5所示.以环丙沙星和环吡酮胺作为对照药剂, 并以真菌和细菌为研究对象, 采用杯碟法进行抑菌活性测试.结果显示, 当R＝H, Ar＝3, 4-亚甲基二氧苯基时, 对金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、黑曲霉和白色念珠菌抑制直径分别为18, 22, 26, 26 mm.与对照药剂活性相当, 显示出良好的杀菌活性.
图式 5
2014年, Dubey等[22]对悉尼酮2位和3位进行了修饰, 以吲哚并噻嗪作为原料合成的N-亚硝基氨基酸, 在醋酸酐作用下脱水环化生成悉尼酮, 悉尼酮的2位在P2O5的作用下与氯代硫酸偶联, 后被含氮的六元杂环取代, 合成了含有吲哚并噻嗪的悉尼酮类化合物(Scheme 6).筛选了目标化合物的抗菌、杀虫和驱虫等多种生物活性, 总体而言, 这些化合物都具有较为广谱的生物活性, 当X＝O时活性最好, 生物活性广谱, 其抗菌、杀虫和驱虫活性都很好.
图式 6
1.1.2 慕尼黑酮
慕尼黑酮全称为1, 3-噁唑-5-氧化物.它是一种介离子类化合物, 且存在一系列的共振杂化体(Scheme 7).
图式 7
1970年, Bayer等[23]利用N-酰基氨基酸为原料, 在乙酸酐脱水剂的作用下合成了慕尼黑酮(Eq. 2).之后人们改进了其合成方法, 用二环己基碳二亚胺(DDC)或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺(EDC)替换乙酸酐[24-25], 使其减少了副反应的发生, 提高了慕尼黑酮的产率.由于慕尼黑酮易水解和氧化, 所以该反应需在无氧无水的体系中发生[26].
(2) 除了传统方法制备慕尼黑酮外, 近年来利用金属催化剂合成慕尼黑酮成为了一种新途径. 2008年, Arndtsen等[27]报道将α-酰胺基醚作为原料, 在CO中, 以乙腈为溶剂, 钯作催化剂, 在65 ℃下发生C—O键的活化和插入一氧化碳的反应, 得到了慕尼黑酮(Eq. 3).该反应条件温和, 在不使用酸催化剂的情况下, 金属钯催化剂可以直接高效地活化α-氨基醚中的C—O键, 进而提高反应效率和产率.考虑到慕尼黑酮可以与一系列不饱和化合物进行环加成, 因此该反应也为其他类型杂环化合物的合成提供了可能的途径.
(3) 机理如Scheme 8所示, α-酰胺基醚的C—O键在金属钯的作用下被活化导致烷氧基团离去, 羰基与金属钯配位形成中间体I, 随后中间体I上的配体经过解离、钯重新与CO配位后得到II, 由于II的不稳定导致CO解离并迅速迁移插入到C—Pd键之间形成较稳定的六元环配合物III, 最终在碱的作用下配合物III经还原消除和脱去一分子卤化氢得到了慕尼黑酮.
图式 8
2009年, Arndtsen等[28]报道将亚胺和酰氯作为原料, 在CO中, 以四氢呋喃(THF)为溶剂, 钯作催化剂, 在55 ℃下反应得了慕尼黑酮(Scheme 9).相对于传统方法利用N-酰基氨基酸脱水制备慕尼黑酮, 此方法提供了合成这一类化合物的新途径, 实用性较强.显著优势在于原料简单易得, 产物的稳定性也较好, 此方案可被推广制备一系列的慕尼黑酮.
图式 9
该反应催化可能的机理如Scheme 10所示, 亚胺与酰氯通过亲核取代形成酰胺正离子, 活化零价钯与其配位后得到中间体I, 中间体I原有的配体进行解离后与CO和Cl-再配位形成中间体II, 由于中间体II的不稳定性, 中间体II上的CO配体解离后迁移插入到C—Pd键生成中间体III, 最终中间体III消除一分子盐酸形成的IV经脱去钯、环化形成C—O键后合成了目标产物慕尼黑酮, 其中CO作为碳源引入增加了一个碳, 且通过催化构建了C—C键在反应中起了重要作用.
图式 10
2015年, 苗群等[29-30]为了证实慕尼黑酮的生成终止多肽合成这一路径, 设计了多肽端基模拟物, 实验结果表明该化合物易发生β消除, 很不稳定, 脱掉HCo(CO)4后生成了慕尼黑酮(Scheme 11).
图式 11
图式 11. 酰基钴化合物消去钴酸生成慕尼黑酮Scheme 11. Münchnones formation from acylcobalt compounds by elimination of HCo(CO)42016年, Arndtsen等[31]报道了在乙腈中, 将亚胺、对甲碘苯和CO作为原料, 活化金属钯作为催化剂, 55 ℃加热反应16 h, 合成了慕尼黑酮(Eq. 4).该反应中, 活化金属钯与芳基碘的氧化加成、CO的插入都是迅速进行的, 生成了易于分离、产率高的络合物I, 且在碱NEtiPr2的作用下, 可抑制络合物I与亚胺、CO生成咪唑啉羧酸盐副产物, 从而提高了目标产物产率, 并对其反应机理作了相应解释(Scheme 12), 活化的零价金属钯通过与芳卤代烃进行氧化加成、羰基插入后生成钯芳基配合物I, 随后中间体I与不饱和亚胺的双键进行插入反应、钯与羰基配位后形成中间体II, 由于II的不稳定性, 导致可以迅速地与羰基缔和并插入, 最终经过配体解离还原消除反应和脱去质子后即可得慕尼黑酮III.
图式 12
1.1.3 蒙特利尔酮
近年来人们又发现了一种新的1.3-偶极体, 其一系列共振杂化体(Scheme 13)与慕尼黑酮有所区别, 五元环中含有磷, 因此称之为磷杂慕尼黑酮或蒙特利尔酮.
图式 13
2007年, Arndtsen等[32]首次报道了将亚胺、酰氯作为原料反应制得亚胺盐, 再与三价磷化合物进一步反应得到磷盐, 磷盐在1, 5-二氮杂二环[5.4.0]十一烯-5 (DBU)作用下脱氢生成了蒙特利尔酮(Scheme 14).从蒙特利尔酮的结构上看, 它相当于以一个三取代膦基团PR3替代了慕尼黑酮中原有的羰基.
图式 14
图式 14. 以亚胺、酰氯为原料合成蒙特利尔酮Scheme 14. Synthesis of montreal ketone from imine and acid chlorideCouture等[33]将三价磷化物、亚胺和酰氯作为原料, 在二氯甲烷溶剂中得到了酰胺基取代的Horner- Wadsworth-Emmons试剂. 2010年, Arndtsen等[34]对反应物做了进一步的研究, 他们用Lewis酸处理该反应物, 结果却合成了蒙特利尔酮(Scheme 15).
图式 15
2013年, 该课题组[35]又发现了蒙特利尔酮的新合成方法, 将含有碳-碳双键的亚胺和酰氯作为原料, 加入三取代磷化合物和DBU制备了蒙特利尔酮(Eq. 5).
(5) 1.2 吡啶并嘧啶类介离子化合物
嘧啶酮类介离子化合物在防治害虫方面显示出优异的活性, 引发了人们进一步探索, 下文简单介绍几种合成路径[36-37](Scheme 16).路线1, 将取代1, 3-丙二酮和取代二甲胺作为原料合成目标物, 该方法也是合成该化合物的通用路线.路线2, 利用钯催化, 与卤代的介离子化合物发生C—C键偶联, 得到该化合物, 此方法原料价格高且反应条件苛刻.路线3, 将取代二甲胺和C3O2作为原料合成介离子母环, 然后对母环3位进行修饰, 利用铜催化, 使之与活泼卤化物进行C—C键偶联制得.
图式 16
图式 16. 嘧啶酮类介离子化合物的几种合成路径Scheme 16. Several synthetic routes of pyrimidinone-type mesoionic compounds2014年, Lugan等[38]以2-溴苯甲酸为原料, 利用氯化亚砜对羧酸官能团氯化得到酰氯, 在三乙胺溶剂中, 异丙基胺对其亲核加成生成中间体I, 中间体I与异丙基胺缩合合成亚氨基苯乙胺关键中间体II, 最终经过中间体II与2-甲基丙二酰氯进行分子内的环化, 合成了甜菜碱嘧啶(Scheme 17).此方案反应快速且操作简单.
图式 17
2017年, 张文明等[39]等将2-氨基吡啶作为原料, 然后与5-醛基嘧啶缩合, 后经NaBH4还原得到中间体N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺II, 该操作繁琐.其次在制备中间体2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸酯I后与II环化, 得到三氟苯嘧啶(Scheme 18).在合成I的过程中, 反应条件较为苛刻, 而且三氯苯酚对环境有很大污染.
图式 18
2017年, 英伍君等[40]以5-醛基嘧啶和2-氨基吡啶为原料一步合成N-(5-嘧啶基)甲基-2-吡啶胺(I), 操作简便.将间三氟甲基苯乙酸作为原料制备2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸二甲酯(II).相对于偶联反应需在无水无氧的体系中, 该合成路线操作简单, 原料易得, 条件温和.其次合成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸后没有引入大的离去基团三氯苯酚, 缩短了反应步骤(Scheme 19).
图式 19
2017年, 张文明等[41]将2-氨基-3-甲基吡啶作为原料, 与2-氯-5-氯甲基噻唑发生亲核取代反应制得中间体II.该过程中芳胺经保护基保护、卤代烷取代、去保护基三步制得仲胺中间体II.该路线原料易得, 适合多种结构类型反应物.以1, 3-二氯-5-碘苯为原料, 在Cs2CO3作用下与丙二酸甲酯偶联, 经过NaOH水解得到中间体I.相对于含活性亚甲基氰基取代物在碱的作用下与酸二酯衍生物缩合、酸化、酯化制得取代丙二酸二酯中间体.此路径步骤简便且反应收率较高.最后中间体II和I在有机溶剂中加热回流即可得到Dicloro- mezotiaz (Scheme 20).
图式 20
2019年, 宋宝安等[42]将香豆素衍生物的部分片段引入到吡啶并[1, 2-α]嘧啶酮的骨架中, 构建了一系列新颖的吡啶并[1, 2-α]嘧啶酮类介离子化合物.目标化合物制备过程如Scheme 21所示.生物活性测试结果显示该化合物具有良好的抗菌活性.当R1＝OCH3, R2＝4-CH3- C6H4CH2时, 对水稻白叶枯病菌表现出优异的体外活性, 其EC50＝1.1 μg/mL, 优于对照药叶枯唑(92.7 μg/ mL)和噻菌铜(105.4 μg/mL).在200 μg/mL活体测试下, 其对水稻枯萎病的保护和治疗活性分别达75.12%和72.04%, 高于叶枯唑(62.24%和50.83%)、噻菌铜(53.35%和65.04), 为其作为新型抗菌剂的应用提供了基础.
图式 21
图式 21. 吡啶并[1, 2-a]嘧啶酮类介离子化合物的合成路线Scheme 21. Synthesis of pyrido[1, 2-a]pyrimidone mesoionics2016年, 日本化药株式社会将氰基乙基引入到吡啶并[1, 2-α]嘧啶酮类介离子化合物核心环的1位[43].当浓度为0.1 μg/mL时, 该类化合物对棉蚜致死率接近100%, 生物活性优于杜邦公司开发的Triflumezopyrim (浓度为0.39 μg/mL时对棉蚜致死率约60%)和Dicloro- mezotiaz(浓度为50 μg/mL时对棉蚜致死率约90%).
1.3 其它唑类介离子化合物
Thieme等[44]通过比较3-甲基-2-苯基-1, 3, 4-噻二唑- 5-硫醇及其相对应的非内盐型同分异构体中硫、氮结合能差异, 确认前者为介离子化合物. 2000年, 张自义等[45]对该化合物其进行了改造, 使其2位含有芳胺基, 3位不含取代基.在乙醇溶剂中, 利用ω-溴代-ω-(1H- 1, 2, 4-三唑)苯乙酮与2-芳胺基-1, 3, 4-噻二唑-5-硫醇反应生成了稳定的噻二唑介离子化合物(Scheme 22).
图式 22
2002年, Abbott等[46]利用盐酸、亚硝酸钠和芳胺反应生成重氮盐, 将4-氧-1, 2, 3, 4-四氢喹唑啉-2-羧酸作为起始原料, 在吡啶或酸酐溶剂的作用下, 与重氮盐进行分子间的环化生成中间体I, 中间体I与三氯氧磷加热回流2 h, 进一步与硼氢化钠或格氏试剂等反应得到了介离子化合物III (Scheme 23).
图式 23
Avalos等[47-49]报道了以N, N, N'-三取代硫脲和溴苯乙酸为起始原料, 在三乙胺作用下, 发生亲核取代生成中间体I, 在酸酐或者三乙胺溶剂中, 进一步发生分子内环化脱水合成介离子化合II (Scheme 24).也可用2-氯-2-苯基乙酰氯替代溴苯乙酸, 在三乙胺的作用下直接与之发生分子间的环化合成噻唑介离子化合物, 此方法较为简便高效.
图式 24
另外一种噻唑介离子化合物的合成路径(Scheme 25)是在二氯甲烷溶剂中, 硫酰胺上硫的孤对电子可进攻2-氯-2-苯基乙酰氯上的氯原子, 进行亲核取代生成中间体III, 由于中间体III中酰氯上羰基的活性很高, 很容易发生分子内的亲核加成消除反应, 环化生成噻唑介离子化合物IV.
图式 25
2010年, Chernyshev等[50]报道以二氨基三唑和β-酮酸酯为原料, 在乙醇或四氢呋喃溶剂中, 145~150 ℃下反应5 h左右, 二氨基三唑上的氨基与β-酮酸酯的羰基亲核加成, 缩合生成了不稳定的氨基丙烯酸酯关键中间体, 中间体进一步发生分子内的快速环化, 最终生成三唑并嘧啶介离子化合物(Scheme 26).
图式 26
2014年, Hassan等[51]将N-取代的苯基肼基碳硫代酰胺和乙烯-1, 1, 2, 2-四腈(TCNE)作为原料, 在乙醇溶剂中, 经过多步的对双键的亲核加成和消除反应等过程后得到了1, 2, 4-三唑介离子化合物(Eq. 6), 当R＝CH2CH3, 反应活性较好, 产率较高(Scheme 27).该反应TCNE分子结构中因连有4个强吸电子基团CN, 所以具有很高的反应活性, 易受亲核试剂的进攻, 使得该反应能够顺利进行.
(6) 图式 27
吴华悦等[52]将炔烃和三唑作为原料, 在过氧化钠或过氧化二叔丁基的作用下, 利用金属铑催化剂催化氧化, 使用一锅法, 加热100 ℃下持续反应14 h, 定向地活化三唑和苯环中的C—H键后, 实现了C—C键、C—N键及C—O键的偶联.环化生成异喹啉介离子衍生物(Eq. 7).当R3、R1＝Me, R2＝oct, R4＝Ph时, 产率相对较高.该方案起始原料和催化剂易得, 且为介离子异喹诺酮衍生物的合成提供了简便实用的方法.
(7) Huseyin等[53]以吡啶酰氯和(E)-N-乙基-1-(对甲苯基)甲亚胺为原料, 在乙胺和三氯乙烷有机溶剂中80 ℃反应约12 h后, 得到了2-乙基-3-(对甲苯基)-2H-咪唑并[1, 5-α]吡啶-4-1-酸(Scheme 28).由于吡啶酰氯中羰基的活性很高, 该过程中亚胺和酰氯加成消除生成亚胺正离子中间体, 中间体的吡啶环上的氮原子发生分子内的亲核加成, 环化后可脱去一分子盐酸, 以较高的产率得到目标产物.该方法反应活性好, 无其它副反应发生, 在无需过渡金属催化剂催化, 反应即可顺利进行.
图式 28
图式 28. 以吡啶酰氯为原料合成唑类介离子合物Scheme 28. Synthesis of azole mesoionic compounds using pyridine acyl chloride as raw material2018年, Samarskaya等[54]报道了盐酸亚硒酮在二氯甲烷溶剂中, 强碱的作用下, 使盐酸亚硒酮去质子化, 与亲电试剂膦酸酯酰氯发生亲核加成消除反应, 生成噁二唑介离子化合物(Eq. 8).此方法高效简便, 所需原料只需在克级, 此反应便能顺利的完成, 且产率较高.
(8) 2018年, Pearson等[55]报道了以扁桃酸为起始原料, 加入乙醇, 硫酸中加热生成酯.在干燥的氯仿溶剂中, 利用三溴化磷对其溴化.再在1.1 equiv.的KSAc下进行亲核取代反应, 生成了高产率的硫乙酰基中间体.随后用乙醇钠处理硫乙酰基获取硫醇, 经过酯基水解与巯基亚硝化后, 在1 equiv.二环己基碳二亚胺(DCC)作用下脱水闭环合成了介离子化合物(Scheme 29).当R1、R2、R3、R4＝H时产率可达90%左右.
图式 29
2019年, 宋宝安等[56]为了寻求具有较高杀虫和抗菌活性的介离子类药物分子, 在前期研究基础上, 本工作以商品药剂三氟苯嘧啶(TFM)为先导, 在保留三氟甲基苯基的前提下, 将5-氨基-1, 3, 4-噻二唑-2-硫醇结构与丙二酸酯单元杂化构建1, 3, 4-噻二唑并[3, 2-α]嘧啶母环; 同时, 以dicloromezotiaz的噻唑杂环代替TFM中1位的嘧啶环, 设计合成了一系列1, 3, 4-噻二唑并[3, 2-α]嘧啶类介离子化合物(Scheme 30).并对化合物进行了杀虫活性以及抑菌活性测试.结果表明在浓度为100 μg/mL时, 目标化合物对白背飞虱有一定的杀虫活性.同时在浓度为50 μg/mL时, 部分化合物对水稻白叶枯病菌, 水稻细菌性条斑病菌和柑橘溃疡病菌表现出较好的抑制作用.
图式 30
图式 30. 1, 3, 4-噻二唑并[3, 2-a]嘧啶类介离子化合物Scheme 30. Synthesis of 1, 3, 4-thiadiazolo[3, 2-a]pyrimidine mesogenic compounds2019年, Kuzmina等[57]将N'-(二苯基亚甲基)乙酰肼作为起始原料, 在二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中, 在NaH作用下与2-氯-5氯甲基吡啶发生亲核取代, 用盐酸处理该化合物生成酰肼, 对酰肼加热, 使用P2S5进行硫化后生成硫代酰肼, 在碱性条件下, 硫代酰肼与ClCO2CCl3进行环化合成了含有噻二唑环的介离子化合物(Scheme 31).
图式 31
2019年, Benaissa等[58]将5-溴咪唑并[1, 5-α]溴化吡啶鎓盐与丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯作为起始原料, 加入过量的碳酸钾, 在DMF溶剂和100 ℃下进行反应.鎓盐首先在碱和有机溶剂的作用下, 生成N-杂环卡宾(NHC)中间体, 该中间体可作为1, 3-偶极子与丙二酸二乙酯或丙二酸二甲酯亲核加成实现C—C键的偶联, 最终环化脱去一分子HBr生成含有稠环的介离子类化合(Scheme 32).除了用作有机催化剂的NHC, 很少被视为合成中潜在的中间体, 在此反应中显示出高效的亲核活性, 通过分子内的环化, 使得该反应简单易行, 直接高效, 为介离子化合物的合成提供了一种新的方法.
图式 32
2020年, Hansmann等[59]利用炔烃和1, 3-二氮杂-2-氮杂苯丙烯盐进行环加成生成相应的甲基化1, 2, 3-三唑鎓盐, 向鎓盐的THF溶液中加入1 equiv.的三甲基甲硅烷基酰胺钾后, 1, 2, 3-三唑鎓盐上的甲基去质子化, 使用戊烷萃进行, 以深紫色固体形式分离出含有咪唑介离子化合物(Scheme 33).收率为67%.该化合物对氧气高度敏感, 但在惰性气氛中可在数天内以固体或溶液形式稳定.
图式 33
2013~2016年间[60-64], 巴斯夫公司发表了多项关于介离子类化合物的专利. 2013年发表专利中把六元介离子核心环改为五元噻(噁)二唑环; 2014年发表3篇专利中分别在六元介离子嘧啶酮环5~7位引入各种杂环或者苯环, 以及对3-位和侧链进行衍生; 2016年发表的专利对六元介离子嘧啶酮环的侧链进行修饰.但是这些结构的修饰并没有提高杀虫活性, 只有少数化合物在浓度为500 μg/mL时对褐飞虱的防效超过75%.
2017年, 拜耳公司发表了一类卤代3-(乙酰基)-1- [(1, 3-噻唑-5-基)甲基]-(1H)-咪唑并[1, 2-α]吡啶-4-鎓2-盐类介离子衍生物1的专利[65], 并将其作为潜在的杀螨剂和杀虫剂进行研究.专利中报道的大多数化合物在浓度为100 μg/mL时对绿桃蚜的防效达100%. 2018年, 拜耳公司又报道了一类咪唑并[1, 2-α]吡啶介离子衍生物2[66], 其中化合物2对黄瓜条叶甲有100%防效.
2018年, Holyoke[67]公开了一类五到七元环并咪唑类的介离子化合物3.其中部分化合物在浓度为50 μg/ mL时对马铃薯叶蝉和玉米灰飞虱的致死率均为80%.
2. 总结与展望
介离子化合物拥有广泛的生物活性及其重要的应用价值, 自人们首次发现悉尼酮后, 随后的近百年来介离子类化合物已取得长足的发展.本文归纳总结了介离子化合物的主要合成方法及应用, 但不同程度地存在着诸多问题.例如类型比较少、合成方法单一及稳定性差等问题.随着对介离子认识的不断深入, 以三氟苯嘧啶为代表的一些介离子化合物作为农药已应用于农业生产中.因此该类化合物的合成及应用值得人们进一步去探索.
-
-
[1]
Earl, J. C.; Mackney, A. W. J. Chem. Soc. 1935, 899. doi: 10.1039/jr9350000899
-
[2]
Huisgen, R.; Gotthardt, H.; Bayer, H, O. Angew. Chem., Int. Ed. 1964, 3, 136. doi: 10.1002/anie.196401361
-
[3]
St Cyr, D. J.; Arndtsen, B. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12366. doi: 10.1021/ja074330w
-
[4]
Wilton, D. J.; Harrison, R. F.; Willett, P.; Delaney, J.; Lawson, K.; Mullier, G. J. Chem. Inf. Model. 2006, 46, 471. doi: 10.1021/ci050397w
-
[5]
Ollis, W. D.; Ramsden, C. A. Adv. Heterocycl. Chem. 1976, 19, 1. doi: 10.1016/S0065-2725(08)60230-5
-
[6]
Latthe, P. R.; Shinge, P. S.; Badami, B. V.; Patil, P. B.; Holihosur, S. N. J. Chem. Sci. 2006, 118, 249. doi: 10.1007/BF02708284
-
[7]
Gotthard, H.; Huisgen, R.; Schaefer, F. C. Tetrahedron Lett. 1964, 10, 487.
-
[8]
Zhang, W. M.; Holyoke, C. W.; Barry, J.; Leighty, R. M.; Cordova, D.; Vincent, D. R.; Briddell, T. A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 5444. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.10.031
-
[9]
Zhang, W. M. Acc. Chem. Res. 2017, 50, 2381 doi: 10.1021/acs.accounts.7b00311
-
[10]
Holyoke, C. W. Jr.; Cordova, D.; Zhang, W. M.; Barry, D. J.; Leighty, M. R.; Dietrich, F. R.; Rauh, J. J.; Pahutski, F. T. Jr.; Lahm, P. G.; Tong, T. M.-H.; Benner, A. E.; Andreassi, L. J.; Smith, M. R.; Vincent, R. D.; Christianson, A. L.; Teixeira, A. L.; Singh, V.; Hughes, A. K. Pest Manage. Sci. 2017, 73, 796. doi: 10.1002/ps.4496
-
[11]
Coburn, R. A.; Carapellotti, R. A. J. Pharm. Sci. 1976, 65, 1505. doi: 10.1002/jps.2600651022
-
[12]
White, E. H.; Egger, N. J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 3701. doi: 10.1021/ja00324a067
-
[13]
Chandrasekhar, R.; Nanjan, M. J. Mini. Rev. Med. Chem. 2012, 12, 1359.
-
[14]
Jogul, J. J.; Badami, B. V. J. Serb. Chem. Soc. 2006, 71, 851. doi: 10.2298/JSC0609851J
-
[15]
Kennis, L. E. J.; Bischoff, F. P.; Mertens, C. J.; Love, C. J.; Keybus, F. A. F. V.; Pieters, S.; Braeken, M.; Megens, A. A. H. P.; Leysen, J. E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 71. doi: 10.1016/S0960-894X(99)00591-0
-
[16]
Holyoke Jr, C. W.; Zhang, W. M.; Pahutski, T. F. Jr.; Lahm, G. P.; Tong, M. H. T.; Cordova, D.; Leighty, R. M. 13th IUPAC International Congress of Pesticide Chemistry—Discovery and Synthesis of Crop Protection Products, American Chemical Society, Washington, DC, USA, 2015, pp. 365~378.
-
[17]
Moustafa, M. A.; Gineinah, M. M.; Nasr, M. N.; Bayoumi, W. A. Arch. Pharm. Med. Chem. 2004, 337, 427. doi: 10.1002/ardp.200300847
-
[18]
Latthe, P. R.; Shinge, P. S.; Badami, B. V.; Patil, P. B.; Holihosur, S. N. J. Chem. Sci. 2006, 118, 249. doi: 10.1007/BF02708284
-
[19]
Taj, T.; Kamble, R. R.; Gireesh, T. M.; Hunnur, R. K. J. Serb. Chem. Soc. 2011, 76, 1069. doi: 10.2298/JSC100708085T
-
[20]
Patel, K. C.; Patel, H. D. E.-J. Chem. 2011, 8, 113. doi: 10.1155/2011/705856
-
[21]
Hegde, J. C.; Girish, K. S.; Adhikari, A.; Kalluraya, B. Synth. Commun. 2013, 43, 301. doi: 10.1080/00397911.2011.599102
-
[22]
Dubey, R.; Chaudhary, N.; Kumar, R.; Panwar, H. Orient. J. Chem. 2014, 30, 271. doi: 10.13005/ojc/300134
-
[23]
Bayer, H. O.; Huisgen, R.; Knorr, R.; Schaefer, F. C. Chem. Ber. 1970, 103, 2581. doi: 10.1002/cber.19701030830
-
[24]
Potts, K.; Yao, S. J. Org. Chem. 1979, 44, 977 doi: 10.1021/jo01320a020
-
[25]
Anderson, A. K.; Heider, A. R. Synth. Commun. 1986, 16, 357. doi: 10.1080/00397918608076318
-
[26]
Kato, H.; Tani, K.; Kurumisawa, H.; Tamura, Y. Chem. Lett. 1980, 717.
-
[27]
Lu, Y.; Arndtsen, B. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 5430 doi: 10.1002/anie.200801385
-
[28]
(a) Arndtsen, B. A. Chem.-Eur. J. 2009, 15, 302.
(b) Quesenel, J. S.; Amdtsen, B. A. Pure. Appl. Chem. 2013, 85, 377. -
[29]
苗群, 孙怀林, 科学通报, 2015, 60, 2003.Miao, Q.; Sun, H. L. Chin. Sci. Bull. 2015, 60, 2003 (in Chinese).
-
[30]
苗群, 硕士论文, 南开大学, 天津, 2015.Miao, Q. M.S. Thesis, Nankai University, Tianjin, 2015 (in Chinese).
-
[31]
Torres, G. M.; Quesnel, J. S.; Bijou, D.; Arndtsen, B. A. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7315. doi: 10.1021/jacs.6b02314
-
[32]
St Cyr, D. J.; Arndtsen, B. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12366. doi: 10.1021/ja074330w
-
[33]
Couture, A.; Deniau, E.; Grandclaudon, P. Synthesis 1994, 953.
-
[34]
Morin, M. S. T.; St Cyr, D. J.; Arndtsen, B. A. Org. Lett. 2010, 12, 4916. doi: 10.1021/ol102075y
-
[35]
Morin, M. S. T.; Aly, S.; Arndtsen, B. A. Chem Commun. 2013, 49, 883. doi: 10.1039/C2CC38274A
-
[36]
Jeanmart, S.; Edmunds, A. F.; Lamberth, C. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24, 317. doi: 10.1016/j.bmc.2015.12.014
-
[37]
Holyoke, C. W.; Tong, M. T.; Coats, R. A. WO 099929, 2009.
-
[38]
Lugan, N.; Lavigne, G.; Labande, A.; Cesar, V. Organometallics 2014, 33, 5085. doi: 10.1021/om5007819
-
[39]
Zhang, W. M.; Holyoke, W. C. Jr.; Pahutski, F. T. Jr.; Lahm, P. G.; Barry, D. J.; Cordova, D.; Leighty, M. R.; Singh, V.; Vincent, R. D.; Tong, T. M.-H.; Hughes, A. K.; Mc Cann, F. S.; Henry, T. Y.; Xu, M.; Briddell, A. T. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 16. doi: 10.1016/j.bmcl.2016.11.042
-
[40]
雷月光, 英君伍, 宋玉泉, 现代农药, 2017, 16, 14.Lei, G. Y.; Ying, J. W.; Song, Y. Q. Mod. Agrochem. 2017, 16, 14 (in Chinese).
-
[41]
Zhang, W. M.; Holyoke, W. C. Jr.; Barry, J.; Cordova, D.; Leighty, M. R.; Tong, T. M.-H.; Hughes, A. K.; Lahm, P. G.; Pahutski, F. T. Jr.; Xu, M.; Briddell, A. T.; Mc Cann, F. T.; Henry, T. Y.; Chen, Y. Z. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 911. doi: 10.1016/j.bmcl.2017.01.002
-
[42]
(a) Liu, D. Y.; Zhang, J.; Zhao, .L; He, W. J.; Liu, Z. J.; Gan, X. H.; Song, B. A. J. Agric. Food Chem. 2019, 67, 11860.
(b) Pan, J. K. M.S. Thesis, Guizhou University, Guiyang, 2017 (in Chinese).
(潘建科, 硕士论文, 贵州大学, 贵阳, 2017. -
[43]
Hasegawa, S.; Kamo, T.; Kagohara, Y.; Miyake, T.; Kobayashi, T.; Matsuda, R.; Asano, S.; Kudamatsu, A. WO 171053, 2016.
-
[44]
Thieme, P.; Patsch, M.; Konig, H. Liebigs Ann. Chem. 1972, 764, 94.
-
[45]
张自义, 褚长虎, 孙小文, 高等学校化学学报, 2000, 21, 386.Zhang, Z. Y.; Zhu, C. H.; Sun, X. W. Chem. J. Chin. Univ. 2000, 21, 386 (in Chinese).
-
[46]
Abbott, P. A.; Bonnert, R. V.; Caffrey, M. V.; Cage, P. A.; Cooke, A. J.; Furber, M.; Hill, S.; Withnall, J. Tetrahedron 2002, 58, 3185. doi: 10.1016/S0040-4020(02)00269-7
-
[47]
Avalos, M.; Babiano, R.; Cabanillas, A.; Cintas, P.; Higes, F. J.; Jiménez, J. L.; Palacios, J. C. J. Org. Chem. 1996, 61, 3738. doi: 10.1021/jo952275g
-
[48]
Arévalo, M. J.; Avalos, M.; Babiano, R.; Cintas, P.; Hursthouse, M. B.; Jiménez, J. L.; Light, M. E.; Palacios, J. C. Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 223. doi: 10.1016/S0957-4166(02)00104-0
-
[49]
Avalos, M.; Babiano, R.; Cintas, P; Jimexnez, J. L.; Palacios, J. C. Acc. Chem. Res. 2005, 38, 460. doi: 10.1021/ar040212r
-
[50]
Chernyshev, V. N.; Astakhov, A. V.; Starikova, Z. A. Tetrahedron 2010, 66, 3301. doi: 10.1016/j.tet.2010.03.009
-
[51]
Hassan, A. A.; Bräse. S.; Tawfeek, H. N.; Mohamed, N. K.; Nieger, M.; El-Shaieb, K. M. A. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 2385. doi: 10.1016/j.tetlet.2014.02.107
-
[52]
Zhao, S. X.; Yu, R. C.; Chen, W. Z.; Liu, M. C.; Wu, H. Y. Org. Lett. 2015, 17, 2828. doi: 10.1021/acs.orglett.5b01247
-
[53]
Erguven, H.; Leitch, D. C.; Keyzer, E. N.; Arndtsen, B. A. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 6078. doi: 10.1002/anie.201609726
-
[54]
Samarskaya, A. S.; Cherepanov, I. A.; Godovikov, I. A.; Dmitrienko, A. O.; Moiseev, S. K.; Kalinin, V. N.; Hey-Hawkins, E. Tetrahedron 2018, 74, 2693. doi: 10.1016/j.tet.2018.04.015
-
[55]
Eilertsen, M.; Allin, S. M.; Pearson, R. J. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2018, 28, 1106. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.01.059
-
[56]
(a) He, W. J.; Liu, D. Y.; Gan, X. H.; Zhang, J.; Liu, Z. J.; Yi, C. F.; Song, B. A. Chin. J. Org. Chem. 2019, 39, 2287 (in Chinese).
(何文静, 刘登曰, 甘秀海, 张建, 刘峥军, 易崇粉, 宋宝安, 有机化学, 2019, 39, 2287.)
(b) He, W. J. M.S. Thesis, Guizhou University, Guiyang, 2019 (in Chinese).
(何文静, 硕士论文, 贵州大学, 贵阳, 2019. -
[57]
Kuzmina, O. M.; Weisel, M.; Narine, A. A. Eur. J. Org. Chem. 2019, 5527.
-
[58]
Benaissa, A.; Pallova, L.; Morantin, M. E.; Lafitte, T.; Huynh, M.; Barthes, C.; Vendier, L.; Lugan, N.; Bastin, S.; César, V. Chem.-Eur. J. 2019, 3, 242.
-
[59]
Hansmann, M. M.; Antoni, P. W.; Pescht, H. Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 2. doi: 10.1002/anie.201914768
-
[60]
Narine, A.; Dickhaut, J.; Kaiser, F.; Bandur, N. G.; Koerber, K.; Von Deyn, W.; Derksen, S.; Paulini, R.; Culbertson, D. L. WO 144228, 2013.
-
[61]
Dickhaut, J.; Narine, A.; Derksen, S.; Bandur, N. G.; Von Deyn, W.; Koller, R.; Wach, J. Y.; Langewald, J.; Rankl, N. B. WO 202582, 2014.
-
[62]
Narine, A.; Bandur, N. G.; Dickhaut, J.; Derksen, S.; Koller, R.; Von Deyn, W.; Wach, J.-Y.; Culbertson, D. L. WO 167084, 2014.
-
[63]
Narine, A.; Dickhaut, J.; Kaiser, F.; Bandur, N. G.; Koerber, K.; Von Deyn, W. WO 033244, 2014.
-
[64]
Dickhaut, J.; Narine, A.; Von Deyn, W.; Koller, R.; Wach, J.-Y.; Vyas, D.; Adisechan, A.; Shinde, H. WO 055431, 2016.
-
[65]
Markus, H.; Daniela, P.; Kerstin, I.; Ulrich, G.; Silvia, C. G.; Marc, M.; Sascha, E.; Andreas, T. WO 093214, 2018.
-
[66]
Heil, M.; Hoffmeister, L.; Webber, M.; Ilg, K.; Goergens, U.; Turberg, A. WO 192872, 2018.
-
[67]
Holyoke, W. C. Jr. WO 208595, 2018.
-
[1]
-
图式 3 含氨基甲酸酯或脲的悉尼酮化合物的合成路线
Scheme 3 Synthetic route of sydnone containing carbamate or urea group
图式 11 酰基钴化合物消去钴酸生成慕尼黑酮
Scheme 11 Münchnones formation from acylcobalt compounds by elimination of HCo(CO)4
图式 14 以亚胺、酰氯为原料合成蒙特利尔酮
Scheme 14 Synthesis of montreal ketone from imine and acid chloride
图式 16 嘧啶酮类介离子化合物的几种合成路径
Scheme 16 Several synthetic routes of pyrimidinone-type mesoionic compounds
图式 21 吡啶并[1, 2-a]嘧啶酮类介离子化合物的合成路线
Scheme 21 Synthesis of pyrido[1, 2-a]pyrimidone mesoionics
图式 28 以吡啶酰氯为原料合成唑类介离子合物
Scheme 28 Synthesis of azole mesoionic compounds using pyridine acyl chloride as raw material
图式 30 1, 3, 4-噻二唑并[3, 2-a]嘧啶类介离子化合物
Scheme 30 Synthesis of 1, 3, 4-thiadiazolo[3, 2-a]pyrimidine mesogenic compounds
-
下载:
下载:
扫一扫看文章
计量
- PDF下载量: 31
- 文章访问数: 2517
- HTML全文浏览量: 840
下载:
