糖类化合物不仅广泛存在于自然界中, 同时也是很多药物活性成分的重要组分, 其在分子识别、免疫、细胞凋亡及肿瘤转移等生理学过程和病理学过程中起着重要的作用[1].进入21世纪以来, 随着糖化学和分子生物学的发展以及现代分离分析技术的进步, 糖类化合物的合成与修饰研究不断引起科学家们的关注[2].国内外众多化学家及生物学家在这一研究领域都做出了杰出的工作[3].然而, 该领域还是存在一些问题, 例如糖苷化反应的立体选择性控制, 经常需要在高温、低温等苛刻的条件下或者用到锡试剂等有毒物质.因此, 从多样性导向的化学合成以及绿色化学的角度分析, 实现糖类化合物温和与绿色条件下的合成与修饰是亟需解决的重要科学问题.
最近十年, 光诱导的有机合成反应取得了巨大的进展, 这一安全、绿色的策略在合成方法学研究及天然产物合成、药物官能团化和聚合物合成等方面都得到了广泛的应用[4].与此同时, 利用光氧化还原策略来实现糖类化合物合成及修饰的研究也逐渐发展起来[5].本文将从光诱导的O-糖苷化反应、C-糖苷化反应、糖类化合物的官能团修饰以及硫醇-烯烃偶联反应等四个方面对该领域的工作做简单总结.
氧苷作为常用的糖类化合物中间体, 可以作为糖基给体来进行糖苷化反应. 1985年, Noyori课题组[6]报道了氧苷1在紫外光促进下的O-糖苷化反应.该小组以菲(P)作为光催化剂, 对苯二氰(DCNB)为氧化剂, 在200 W高压汞灯照射下将糖苷底物转化为糖氧鎓离子, 进而以可接受的收率实现了氧苷1的O-糖苷化反应.该反应在室温下进行, 条件温和, 是首例光促进下的糖苷化反应.该反应可能的机理如Scheme 1所示, DCNB与激发态的光催化剂P*通过单电子转移产生自由基阳离子中间体P+·和自由基阴离子中间体DCNB－.氧苷1与高价态的光催化剂P+·发生单电子转移生成自由基阳离子中间体4以及光催化剂完成整个催化循环.中间体4脱除酚氧自由基6后, 生成糖氧鎓离子5并被正辛醇进攻, 生成阳离子中间体7. DCNB－与酚氧自由基6发生单电子转移后生成酚氧阴离子8以及DCNB完成其循环.最终中间体7与酚氧阴离子8发生质子转移, 生成氧苷化合物3和苯酚9.
最近, Crich课题组[7]报道了新的氧苷给体的O-糖苷化反应.该小组以Ir[dF(CF3)ppy]2[d(CF3)bpy]PF6为光催化剂, 采用蓝色LED作为光源, 反应条件温和, 底物适用性好.该反应可能的机理如Scheme 2所示, 10a与激发态的光催化剂*Ir(Ⅲ)发生单电子转移得到氧自由基阳离子中间体13.中间体13脱除氧自由基物种14后生成糖氧鎓离子中间体15并被环己醇进攻, 生成氧糖苷12aa.氧自由基物种14与低价态的光催化剂Ir(Ⅱ)发生单电子转移得到氧负离子16以及光催化剂完成整个催化循环.与此同时, 氧负离子16与氢质子结合得到副产物17.
2014年, Toshima课题组[8]报道了以萘酚作为光催化剂, 糖的三氯乙酰亚胺酯作为糖基给体的O-糖苷化反应(Scheme 3).该方法原料转化率高, 官能团兼容性好.可能的反应机理为:萘酚在紫外光照射下生成激发态的萘酚阴离子和质子; 三氯乙酰亚胺酯18与质子反应生成糖氧鎓离子并与苄醇发生亲核加成反应, 生成氧糖苷20. 2016年, 该课题组[9]进一步优化了该类反应, 利用芳基硫脲作为光催化剂, 通过调节反应溶剂和反应物的浓度, 实现了立体控制的光诱导的糖苷化反应.
1990年, Griffin课题组[10]报道了紫外光诱导的硫苷作为糖基给体的O-糖苷化反应.该反应中, 全甲基保护的硫苷化合物24在紫外光照射条件下, 被激发态的光催化剂1, 4-二氰基萘(DCN*)通过单电子氧化产生硫自由基阳离子26; 中间体26通过脱除苯基硫自由基27后得到氧鎓离子中间体28, 28与甲醇发生亲核加成反应并得到糖苷化合物25; 同时, 中间体27与低价态的光催化剂DCN－·发生单电子转移, 得到苯硫阴离子29以及光催化剂完成整个催化循环(Scheme 4).
在进行糖苷化反应前, 一般先将其它不希望参与反应的羟基进行官能团保护. 2013年, Toshima课题组[11]采用原位保护策略, 实现了紫外光诱导下裸露硫苷的直接O-糖苷化.如Eq. 1所示, 该小组首先利用硼酸32作为原位保护基团对硫苷31进行原位保护; 得到中间体33后, 作者以二氯二氰基苯醌(DDQ)作氧化剂, 在长波长紫外灯照射下经过单电子转移过程产生硫自由基阳离子, 接着脱除硫自由基产生氧鎓离子中间体并与醇类化合物34发生亲核加成反应, 最终得到裸露的氧糖苷35.某些情况下, 通过该策略可以提高O-糖苷化反应的收率.
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同年, Bowers课题组[12]也报道了类似的可见光催化的O-糖苷化反应(Eq. 2).全甲基保护的硫苷化合物36在CBr4作为氧化剂和六氟异丙醇(HFIP)作添加剂的条件下, 被氧化淬灭后高价态的光催化剂Ir(Ⅳ)通过单电子氧化产生硫自由基阳离子, 在脱除硫自由基后被醇类化合物37进攻生成氧糖苷38.
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2015年, 叶新山课题组[13]报道了紫外光促进的O-糖苷化反应.如Eq. 3所示, 全苄基保护的硫苷39先发生C—S键均裂, 生成糖基自由基和硫自由基中间体.糖基自由基被Cu(OTf)2单电子氧化生成糖基阳离子(即糖氧鎓离子), 随后与醇类化合物40发生亲核加成反应得到氧糖苷类化合物41.随后该课题组[14]报道了硫苷在Umemoto's试剂和Cu(OTf)2参与下的O-糖苷化反应(Eq. 4).该反应转化率高, 底物适用性好.可能的反应机理为, 硫苷42在Umemoto's试剂或氧化淬灭后高价态的光催化剂Ru(Ⅲ)的单电子氧化作用下, 产生糖氧鎓离子并与醇类化合物43发生亲核加成反应, 生成氧糖苷45.该课题组还将这一策略应用于唾液酸糖苷化反应[15].
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2016年, Ragains课题组[16]报道了首例无光催化剂的、可见光促进的O-糖苷化反应.如Eq. 5所示, 含有苯乙烯的硫苷化合物46与Umemoto's试剂形成电子给受体(EDA)复合物, 在可见光照射下, 发生单电子转移, 产生中间体49后迅速生成含有四氢噻吩的硫阳离子中间体50, 再脱去四氢噻吩后生成糖氧鎓离子并被醇类化合物47进攻, 生成氧糖苷48.
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硒苷作为糖基给体时, 具有与硫苷类似的性质, 其糖苷化反应都经历被氧化剂单电子氧化形成硒自由基阳离子, 脱除硒自由基后形成糖基吡喃鎓盐, 再被亲核试剂进攻最终形成糖苷类化合物的过程. Iwamura与Furuta课题组[17]、Crich课题组[18]、Ragains课题组[19]分别于1996年、2011年、2013年报道了硒苷作为糖基给体, 分别以2, 4, 6-三苯基吡喃鎓盐(TPT)、N-甲基喹啉鎓盐、氧化淬灭后高价态的光催化剂Ru(Ⅲ)或者原位生成的PhSeBr作为单电子氧化试剂的O-糖苷化反应(Scheme 5).
碳糖苷在体内对水解酶呈惰性, 已经逐渐取代天然的氧糖苷被用于潜在的治疗剂[2b]. 2010年, Gagné课题组[20]报道了首例可见光诱导的C-糖苷化反应.如Scheme 6所示, 该小组以Ru(bpy)3(BF4)2作为光催化剂, N, N-二异丙基乙胺(DIPEA)为还原剂, 汉斯酯为氢源, 在14 W荧光灯照射下实现了溴苷60与烯烃61的还原偶联反应.该反应在室温下进行, 条件温和, 底物适应性广, 立体选择性好.可能的反应机理为, DIPEA与激发态的光催化剂*Ru(Ⅱ)发生单电子转移得到氨基自由基阳离子, 溴苷60a与低价态的光催化剂Ru(Ⅰ)通过单电子转移生成糖基自由基64, 随后与缺电子烯烃61a发生自由基加成得到碳自由基中间体65, 经攫氢后生成碳糖苷63a.随后, 该课题组还使用流反应装置将该类反应放大到克级规模[21]; 另外, 在得到糖基自由基后, 直接与硫醇作用, 可得到1-脱氧糖[22].
由于糖是一类具有多个手性中心的多羟基类化合物, 其位点选择性的修饰一直是糖化学领域的难点之一. 2-脱氧糖广泛存在于大量天然药物活性成分中, 但其选择性合成具有一定的挑战性. 2014年, 万谦课题组[23]报道了可见光诱导的还原脱碘转化反应, 实现了2-脱氧-α-糖苷67的高效合成(Eq. 6).该反应以fac- Ir(mppy)3作为光催化剂, DIPEA为还原剂, 对甲苯硫醇为氢源, 在1 W蓝光照射下实现了2-脱氧-2-碘代糖66的还原脱碘反应.该反应条件温和, 底物适用性广, 反应转化率高.
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同年, 薛伟华课题组[24]利用糖基半缩醛68为原料, 以Ru(bpy)3Cl2为光催化剂, 在CBr4/DMF存在的光催化体系中, 高效地合成溴苷69, 为溴苷的合成提供了一条新的可供选择的途径(Scheme 7).该反应可能的机理如Scheme 7所示: CBr4与激发态的光催化剂*Ru(Ⅱ)发生单电子转移得到三溴化碳自由基, 随后与DMF反应生成碳自由基70, 70与高价态的光催化剂Ru(Ⅲ)发生单电子转移生成中间体71, 接下来可经过两种途径得到中间体73, 最终被Br－进攻得到溴苷69[25].
随后, 叶新山课题组[26]报道了可见光诱导的烯糖三氟甲基化反应.如Eq. 7所示, 该小组以fac-Ir(ppy)3作为光催化剂, Umemoto's试剂为三氟甲基源, 在蓝光或太阳光照射下, 实现了一系列三氟甲基糖类化合物的合成.该反应条件温和, 反应效率高, 官能团容忍性好.
该反应中, Umemoto's试剂和光催化剂通过单电子转移产生三氟甲基自由基, 随后与烯糖75发生自由基加成, 生成糖基自由基77, 接下来被氧化淬灭后高价态的光催化剂Ir(Ⅳ)通过单电子氧化产生糖基阳离子中间体78, 脱质子后得到三氟甲基化的烯糖化合物76.
2016年, Mukherjee课题组[27]利用可见光催化策略对烯糖进行了官能团修饰.如Eq. 8所示, 该小组以Eosin Y为光催化剂, 过氧叔丁醇(TBHP)为自由基源, 在蓝光照射下实现了烯糖到2-脱氧糖或2, 3-不饱和糖的转化.该反应可能的机理为:激发态的光催化剂Eosin Y*通过能量转移过程使TBHP发生均裂, 生成叔丁氧基自由基(t-BuO•)和羟基自由基(OH•), 同时释放出基态的光催化剂Eosin Y; 烯糖79a和79b与叔丁氧基自由基发自由基加成, 得到碳自由基中间体82, 并经过攫氢或脱除•OAc得到2-脱氧糖80或2, 3-不饱和糖81.
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同年, 郭军课题组[28]以含有糖化合物的硫醇83为原料, 以Ru(bpy)3Cl2为光催化剂, 经过可见光催化的脱硫转化, 实现了线性糖肽84的合成(Eq. 9).在该反应中, 硫醇83与激发态的光催化剂*Ru(Ⅱ)通过单电子氧化生成硫自由基阳离子中间体, 脱质子后得到硫自由基, 再通过后续的转化得到线性糖肽84.而低价态的光催化剂Ru(Ⅰ)被谷胱甘肽(GSH)单电子氧化得到Ru(Ⅱ)从而完成整个光催化循环.
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硫醇-烯烃偶联(TEC)反应是硫醇在光或热的引发下, 通过自由基的反应过程, 最终得到反马氏的硫醚类化合物(Scheme 8).自2007年以来, Kunz课题组、Dondoni课题组、Davis课题组、Deming课题组、Garrell课题组和Seeberger课题组等[29]以含有硫醇或烯烃的糖类化合物为原料, 将光引发的TEC反应应用于糖复合物、糖肽及糖类材料的合成.在上述TEC反应中, 一般使用2, 2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DPAP)作为光催化剂.
最近, Kokotos课题组[30]和Wang课题组[31]分别利用苯甲酰甲酸、9-均三甲苯基-10-甲基亚吡啶四氟硼酸盐作为光催化剂来改进该类反应, 使得其底物适用性得到进一步优化(Scheme 9).
介绍了光诱导的糖类化合物合成与修饰领域的最新成果, 包括O-糖苷化反应、C-糖苷化反应、糖类化合物的官能团修饰和硫醇-烯烃偶联反应等四个方面.光诱导的糖类化合物的合成与修饰近年来取得了重要进展, 它对于用传统方法不能实现或者需要苛刻条件来进行的转化提供了新的思路, 例如本文介绍的C-糖苷化反应, 糖类化合物的修饰等.由于糖类化合物固有的复杂性、特殊性, 以及拥有多手性中心的多羟基结构, 糖苷键的立体选择性构建以及糖环的位点选择性修饰一直是糖化学领域的两大研究难点.光催化这一温和、绿色的方法, 不仅显著拓展了糖类化合物的反应类型, 而且为解决高立体选择性的糖苷键构建及糖环的位点选择性修饰提供了一种可供选择的途径.可以预见, 关于该领域进一步的研究重点将聚焦于实现更多样化的反应类型, 为糖类药物分子、糖类天然活性物质、糖复合物及糖类材料的合成提供便利.
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图式 1 首例光诱导的氧苷作为糖基给体的O-糖苷化反应
Scheme 1 First example of photo-induced O-glycosylations with oxygen glycosides as the glycosyl donor
图式 2 可见光促进的新氧苷给体的O-糖苷化反应
Scheme 2 Visible-light-induced O-glycosylation with a new donor
图式 3 三氯乙酰亚胺酯作为糖基给体的O-糖苷化反应
Scheme 3 Photo-induced O-glycosylations with trichloroacetimidate as the glycosyl donor
图式 4 紫外光诱导的硫苷作为糖基给体的O-糖苷化反应
Scheme 4 Photo-induced O-glycosylation with thioglycosides as glycosyl donor
图式 5 光诱导的硒苷作为糖基给体的O-糖苷化反应
Scheme 5 Photo-induced O-glycosylation with selenoglycoside as glycosyl donor
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