三氟甲磺酸催化的2, 3'-二吲哚衍生物的合成

引用本文: 章吕烨, 吴彬强, 陈张涛, 胡锦锦, 曾晓飞, 钟国富. 三氟甲磺酸催化的2, 3'-二吲哚衍生物的合成[J]. 有机化学, 2018, 38(8): 2028-2035. doi: 10.6023/cjoc201803036 shu

Citation: Zhang Lüye, Wu Binqiang, Chen Zhangtao, Hu Jinjin, Zeng Xiaofei, Zhong Guofu. Synthesis of 2, 3'-Bisindole Derivatives Catalyzed by TfOH[J]. Chinese Journal of Organic Chemistry, 2018, 38(8): 2028-2035. doi: 10.6023/cjoc201803036 shu

三氟甲磺酸催化的2, 3'-二吲哚衍生物的合成

杭州师范大学材料与化学化工学院杭州 310036

通讯作者: Zeng, Xiaofei, E-mail: chemzxf@hznu.edu.cn; Zhong, Guofu, E-mail: zgf@hznu.edu.cn

基金项目:

国家自然科学基金（No.21672048）、浙江省自然科学基金（No.LY18B020015）资助项目

摘要: 报道了一种三氟甲磺酸催化下3-取代吲哚与（1H-2-吲哚基）二芳基甲醇的加成反应合成具有潜在生物活性2，3'-二吲哚衍生物的新方法.在最优化的反应条件下，以中等到高的产率得到了目标产物，且反应具有条件温和、操作简单、底物适用范围广等优点.同时，2-呋喃基二苯基甲醇也能够适用于反应当中，以较好的产率生成2-呋喃取代的吲哚衍生物.

关键词:

English

Synthesis of 2, 3'-Bisindole Derivatives Catalyzed by TfOH

College of Material, Chemistry and Chemical Engineering, Hangzhou Normal University, Hangzhou 310036

Corresponding author: Zeng Xiaofei, chemzxf@hznu.edu.cn; Zhong Guofu, zgf@hznu.edu.cn

Received Date: 23 March 2018
Revised Date: 03 May 2018
Available Online: 01 August 2018
Fund Project:

Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21672048), the Natural Science Foundation of Zhejiang Province (No. LY18B020015)

Abstract: A highly efficient TfOH-catalyzed addition of C3-substituted indole derivatives with (1H-indol-2-yl)diphenyl-methanols has been established, leading to the synthesis of a series of potentially bioactive 2, 3'-bisindols in moderate to high yields (48%~89%) and with broad substrate scope under mild conditions. In addition, the furan-2-yldiphenylmethanol could also be applied in the reaction and afforded 2-(5-benzhydrylfuran-2-yl)-1H-indole in good yield.

Key words:

2, 3'-二吲哚衍生物广泛存在于许多天然产物、药物中, 而且含有2, 3'-二吲哚骨架的天然产物大多具有重要的生理活性(图 1)^[1].比如:靛玉红(Ⅰ)具有抗癌作用, 临床用于治疗慢性粒细胞白血病, 伊沙坦嗪(Ⅱ)表现出抗白血病活性和抗HIV活性, 是用于治疗各种疾病的中药配方的活性成分^[2].而NITD609 (Ⅲ)是一种螺吲哚酮(spiroindolones)类新型化合物, 其具有非常高的抗疟疾生物活性(IC₅₀=0.9 nmol•L^-1), 是一种新的临床候选化合物^[3].鉴于2, 3'-二吲哚衍生物的重要性, 很多课题组对此类化合物的合成进行了一系列的研究(Scheme 1).刘良贤课题组^[4]通过吲哚在N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作用下, 在相对温和条件下实现了一步合成2, 3'-二吲哚骨架.刘洪敏课题组^[5]通过吲哚在路易斯酸的催化条件下, 实现了2, 3'-二吲哚骨架的去芳构化合成. Soöderberg等^[6]报道了一例钯催化下的CO作用下的二(邻硝基苯基)-1, 3-丁二烯的双还原环化反应合成2, 3'-二吲哚, 收率高、选择性好, 但原料制备困难且反应条件相对苛刻. Bhuyan课题组^[7]利用苯胺为原料通过两步以较快的反应时间合成2, 3'-二吲哚, 但是反应需要在较高温度下进行, 且制备过程较为繁琐.

图 1

图 1. 含2, 3'-双吲哚骨架的天然产物和药物

Figure 1. Natural products and drugs containing 2, 3'-bisindoles

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图式 1

图式 1. 2, 3'-双吲哚骨架的合成

Scheme 1. Synthesis of 2, 3'-bisindoles

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2-吲哚基芳基甲醇是一类常用的有机合成中间体, 因为它在酸性条件下脱去一分子水后, 可以和多种类型的亲核试剂发生加成反应, 在有机化学中应用广泛(Scheme 2, a)^[8].近年来, 研究发现(1H-2-吲哚基)二芳基甲醇在酸性条件下也可以脱去一分子水, 但由于两个芳香基团的作用使整个分子会形成一个更为稳定的大π共轭体系, 使得吲哚基团上位阻更小的3-位具有了更强的亲电性, 从而实现了吲哚3-位的亲核到亲电的“极性翻转”(Scheme 2, b)^[9].以此为基础, 石枫和郑文华等课题组陆续发展了一系列的亲核加成^[10]、[3+2]^[11]、[3+3]^[12]、[4+3]^[13]环化等新反应, 高效合成了许多含吲哚的杂环化合物; 同时, 此类化合物在手性及轴手性化合物的构建也有了相关报道^[14].基于此, 我们^[15]设想若采用3-取代的吲哚作为亲核试剂与(1H-2-吲哚基)二芳基甲醇发生亲核加成反应, 也许就能够实现2, 3'-二吲哚衍生物的合成(Scheme 2, b).

Scheme 2

Scheme 2. (1H-2-吲哚基)二芳基甲醇的反应

Scheme 2. Reactions of (1H-indol-2-yl)diphenylmethanol

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1. 结果与讨论

1.1 反应条件的优化

首先, 选取(1H-吲哚-2-基)二苯基甲醇(1a)和N-叔丁氧羰基-2-1H-吲哚-3-基乙胺(1b)作为模板反应底物, 对反应进行尝试和条件优化.从表 1中可以发现, 各种路易斯酸和布朗斯特酸均能够有效地促进反应进行, 且质子酸的催化效果要优于路易斯酸(表 1, Entries 1~6).这可能是由于质子酸释放的氢离子由于其体积远远小于路易斯酸, 而不受到1b中两个芳香基团的位阻作用, 更有效地使醇质子化促使反应更快进行.研究结果表明, 以10 mol%的三氟甲磺酸(TfOH)作为催化剂, 甲苯中室温反应15 h, 可以以65%的产率得到目标产物.接下来对反应的溶剂效应进行了探究, 分别尝试了不同极性的溶剂(表 1, Entries 7~13).研究发现, 当反应在1, 2-二氯乙烷(DCE)中进行时, 得到最佳的反应产率(89%).接着对反应温度和催化剂用量进行的考察表明, 温度的升高或降低以及催化剂用量的增加或减少均未带来产率的进一步提升(表 1, Entries 13~16).因此, 此反应最为优化的反应条件为10 mol%的TfOH催化下, DCE中室温反应15 h.

表 1

表 1 反应条件优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions

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Entry	Catal.	Solvent	Temp./℃	Yield^b/%
1	p-TsOH	Toluene	r.t.	62
2	CF₃COOH	Toluene	r.t.	59
3	HCl	Toluene	r.t.	61
4	TfOH	Toluene	r.t.	65
5	Yb(OTf)₃	Toluene	r.t.	27
6	Sc(OTf)₃	Toluene	r.t.	25
7	CH₃COOH	Toluene	r.t.	48
8	TfOH	THF	r.t.	n.r.
9	TfOH	DCM	r.t.	31
10	TfOH	DCE	r.t.	89
11	TfOH	CCl₄	r.t.	39
12	TfOH	CHCl₃	r.t.	64
13	TfOH	CH₃CN	r.t.	70
14	TfOH	Aceone	r.t.	44
15	TfOH	DCE	40	88
16	TfOH	DCE	0	61
17^c	TfOH	DCE	r.t.	74
18^d	TfOH	DCE	r.t.	85
^a Unless otherwise indicated, the reaction was carried out at a 0.1 mmol scale in a solvent (1 mL) at r.t. for 15 h, and the molar ratio of 1a: 2a was 1: 1.1. ^b Isolated yield. ^c 5 mol% of TfOH was used. ^d 15 mol% of TfOH was used.

1.3 底物范围的扩展

在得到了最优条件后, 对反应底物的适用范围进行了考察.首先, 以N-Boc色胺(2a)作为反应物, 对(1H-吲哚-2-基)二芳基甲醇(1)中芳香环取代基的种类、性质(吸电性、中性及给电性)进行了探讨.研究结果表明, 在10 mol%的TfOH催化下, 所有的底物都能够很好地适用于反应中, 以中等到好的产率得到目标产物; 而当苯环上带有给电子取代基时, 产物收率相对更高(表 2, Entries 1~5).进一步对色胺衍生物(2)中吲哚环上的取代基效应的研究发现, 环中各取代基对反应的结果没有明显的差异, 均能以较好的产率得到所需产物(表 2, Entries 6~11).

表 2

表 2 底物拓展^a

Table 2. Substrate scope

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Entry	3	R¹	Ar	Yield/%
1	3a	H	C₆H₅	89
2	3b	H	p-MeC₆H₄	86
3	3c	H	m-FC₆H₄	67
4	3d	H	p-FC₆H₄	78
5	3e	H	m-MeC₆H₄	73
6	3f	5-Br	C₆H₅	61
7	3g	6-Br	C₆H₅	60
8	3h	7-Br	C₆H₅	58
9	3i	5-Cl	C₆H₅	64
10	3j	4-OMe	C₆H₅	66
11	3k	5-OEt	C₆H₅	69
^a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.22 mmol, 1.1 equiv), TfOH (0.02 mmol, 10 mol%) in DCE (2 mL) at r.t. for 15 h, . ^b Isolated yield.

对3-取代吲哚衍生物的底物范围进行了研究.首先, 以色胺为骨架为研究对象, 对色胺中吲哚环上的不同取代基进行考察(表 3).从表 3中可以看出, 当吲哚上带有推电子取代基, 如甲基(3m、3q、3r)、甲氧基(3n、3s)、苄氧基(3o)时, 反应均能完全转化, 得到较高产率; 而带吸电子取代基时则产率更低(3l、3p).另外, 色醇同样是反应的良好底物, 在最佳条件下能够以86%的产率得到目标产物(3t); 而以3-甲基吲哚为原料时, 反应同样能够正常进行, 只是产率有所降低(68%, 3u).产物3s的结构还得到了X射线单晶衍射的表征, 证明产物结构正确无误^[16].同时发现2-呋喃基二苯基甲醇(4)也可以和N-叔丁氧羰基-2-吲哚-3-基乙胺(2a)发生类似的加成反应, 以较好的产率(50%)生成2-呋喃取代的色胺衍生物3v (Eq. 1).

(1)

表 3

表 3 底物拓展^a

Table 3. Substrate scope

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1.4 机理研究

首先对1a和2a底物中吲哚的保护基团进行了研究.当1a或2a中吲哚的NH被甲基、苄基或对甲苯磺酰基等保护基团保护时, 反应完全不能发生(Scheme 3).结合前人的相关研究工作, 我们推测反应中二芳基吲哚甲醇(1)的N—H被保护后, 底物在质子酸作用下脱水后无法形成大π体系, 使反应无法进行; 同时, 3-取代吲哚(2)方面, 质子酸通过吲哚的N—H键对2进行活化也是反应的关键, 二者协同进行且缺一不可.

图式 3

图式 3. 对照实验

Scheme 3. Control experiments

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2. 结论

发展了一种三氟甲磺酸催化的3-取代吲哚和(1H-吲哚-2-基)二苯基甲醇的加成反应, 高效地合成了一系列的具有潜在生物活性的2, 3-二吲哚衍生物.本反应条件温和, 操作简单, 唯一的副产物为水, 符合绿色化学的发展方向; 且底物的适用范围广, 无论色胺、色醇或3-甲基吲哚都能够很好地适用于反应当中, 且反应中取代基的电子效应影响不明显, 均能以中等到高的产率得到目标产物.而且2-呋喃基二苯基甲醇也能够与3-取代吲哚在TfOH的催化下发生加成反应, 得到类似的产物, 进一步拓宽了反应的底物范围.

3. 实验部分

3.1 仪器与试剂

¹H NMR和¹³C NMR谱采用Bruker AMX500 (500 MHz)超导核磁共振仪测定(TMS为内标物), 溶剂为CDCl₃和DMSO-d₆; HRMS采用高分辨质谱仪(安捷伦Agilent 5975)测定; 熔点是用数字化熔点测定仪(SGWX-4A)测定.单晶数据由Bruker D8 VENTURE PHOTON仪器测定.柱层析使用200~300目硅胶, 洗脱剂为石油醚(60~90 ℃)和乙酸乙酯.试剂均为市售分析纯试剂, 使用时不需要进一步纯化处理.

3.2 实验方法

3.2.1 (1H-吲哚-2-基)二苯基甲醇衍生物与3-取代吲哚的反应

在干燥的圆底烧瓶中, 加入3-取代吲哚衍生物1 (0.2 mmol), (1H-吲哚-2-基)二苯基甲醇衍生物2 (0.22 mmol)和三氟甲磺酸(0.01 mmol), 再加入1, 2-二氯乙烷(2.0 mL), 然后将反应置于室温下搅拌15 h.薄层色谱(TLC)检测指示反应结束后, 将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-石油醚)纯化, 分离得到目标产物.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3a):白色固体, 产率89%. m.p. 216~217 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.10 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29~7.22 (m, 6H), 7.19~7.07 (m, 10H), 5.68 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.9, 138.9, 136.1, 135.5, 129.0, 128.9, 128.7, 128.6, 127.2, 122.4, 121.7, 120.6, 119.6, 119.4, 119.1, 111.3, 110.7, 106.2, 78.8, 48.7, 41.0, 28.4, 27.0. HRMS (ESI+) calcd for C₃₆H₃₆N₃O₂ (M+H)⁺ 542.2802, found 542.2805.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二对甲苯基甲基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3b):白色固体, 产率86%. m.p. 177~178 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.90 (s, 1H), 7.62 (d, J=6.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.9Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.1Hz, 1H), 7.12~7.02 (m, 9H), 6.93~6.95 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.27 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 139.2, 136.8, 136.0, 135.4, 129.6, 128.7, 124.4, 122.2, 121.7, 120.5, 119.6, 119.3, 119.1, 112.0, 111.1, 110.6, 105.9, 78.8, 48.0, 41.0, 29.7, 28.4, 21.1. HRMS (ESI+) calcd for C₃₈H₄₀N₃O₂ (M+H)⁺ 570.3115, found 570.3107.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二间氟苯基甲基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3c):白色固体, 产率67%. m.p. 203~204 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.4 Hz 2H), 7.36~7.20 (m, 4H), 7.18~7.12 (m, 3H), 7.10~7.04 (m, 2H), 6.93~6.75 (m, 6H), 5.62 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.75 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 162.2 (d, J=248.7 Hz), 154.7, 136.2, 135.1, 134.6, 129.6 (d, J=8.3 Hz), 127.5, 127.1, 123.4, 121.8, 120.9, 119.9, 118.7, 118.5, 118.1, 114.7 (d, J=22.2 Hz), 113.5 (d, J=21.2 Hz), 110.2, 109.7, 105.8, 77.8, 47.0, 39.9, 28.7, 27.3. HRMS (ESI+) calcd for C₃₆H₃₄F₂N₃O₂ (M+H)⁺ 578.2614, found 578.2607.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二对氟苯基甲基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3d):白色固体, 产率78%. m.p. 150~151 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.99 (s, 1H), 7.68~7.64 (m, 2H), 7.41 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.24~7.17 (m, 3H), 7.15~7.07 (m, 6H), 7.02~6.99 (m, 4H), 5.67 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.32 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 161.9 (d, J=247.5 Hz), 155.8, 138.3, 136.1, 135.5, 130.3 (d, J=6.2 Hz), 128.5, 128.3, 122.6, 121.9, 120.8, 119.6, 119.5, 119.1, 115.9 (d, J=21.3 Hz), 111.2, 110.7, 106.4, 78.9, 47.2, 40.9, 29.7, 28.3. HRMS (ESI+) calcd for C₃₆H₃₄F₂N₃O₂ (M+H)⁺ 578.2614, found 578.2605.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二间甲苯基甲基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3e):白色固体, 产率73%. m.p. 121~122 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.93 (s, 1H), 7.62 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16~7.12 (m, 2H), 7.10~7.09 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 5H), 6.86~6.85 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.77 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.27 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 139.1, 138.7, 136.0, 135.3, 129.2, 128.8, 128.6, 128.5, 128.0, 125.9, 122.2, 121.7, 120.6, 119.6, 119.3, 119.1, 111.2, 110.6, 106.0, 78.7, 48.7, 41.0, 29.7, 28.4, 21.5. HRMS (ESI+) calcd for C₃₈H₄₀N₃O₂ (M+H)⁺ 570.3115, found 570.3113.

N-叔丁氧羰基-(2-(2'-二苯基甲基)-5-溴-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3f):白色固体, 产率61%. m.p. 110~111 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.98 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27~7.18 (m, 7H), 7.13~7.04 (m, 8H), 5.62 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.75 (s, 2H), 1.26 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 154.7, 139.1, 135.0, 132.9, 129.3, 128.0, 127.7, 127.4, 126.6, 126.3, 124.2, 121.1, 121.0, 120.9, 118.5, 118.1, 112.9, 111.6, 111.4, 109.7, 104.7, 77.8, 47.6, 39.9, 28.7, 27.3. HRMS (ESI+) calcd for C₃₆H₃₅- BrN₃O₂ (M+H)⁺ 620.1907, found 620.1899.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基)-6'-溴-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3g):白色固体, 产率60%. m.p. 149~150 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.34~7.27 (m, 7H), 7.22~7.20 (m, 1H), 7.17~7.16 (m, 2H), 7.14~7.11 (m, 5H), 5.68 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.81 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 139.5, 136.1, 136.0, 129.0, 128.8, 128.4, 128.2, 127.7, 127.3, 127.2, 123.9, 121.9, 120.8, 119.5, 119.1, 115.7, 114.1, 110.7, 106.3, 100.0, 78.9, 48.7, 40.9, 28.3, 26.9. HRMS (ESI+) calcd for C₃₆H₃₅BrN₃O₂ (M+H)⁺ 620.1907, found 620.1906.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基)-7'-溴-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3h):白色固体, 产率58%. m.p. 173~174 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.98 (s, 1H), 7.29 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.30~7.17 (m, 8H), 7.11~7.04 (m, 7H), 6.93 (t, J=9.7 Hz 1H), 5.63 (s, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.76 (t, J=9.7 Hz 2H), 1.26 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 154.7, 138.5, 135.0, 133.1, 128.6, 128.0, 127.9, 127.7, 127.4, 126.8, 126.4, 123.7, 120.9, 120.8, 118.5, 118.1, 117.8, 111.5, 109.7, 106.4, 103.7, 77.8, 47.8, 40.0, 28.7, 27.3. HRMS (ESI+) calcd for C₃₆H₃₅BrN₃O₂ (M+H)⁺ 620.1907, found 620.1913.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基)-5-氯-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3i):白色固体, 产率64%. m.p. 84~85 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.03 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37~7.29 (m, 7H), 7.25~7.23 (m, 1H), 7.18~7.12 (m, 8H), 5.69 (s, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 140.3, 136.0, 133.7, 129.7, 129.0, 128.8, 128.4, 127.7, 127.4, 126.5, 122.7, 122.0, 119.5, 119.1, 119.0, 112.4, 112.2, 110.7, 105.9, 78.9, 48.7, 40.9, 29.7, 28.4. HRMS (ESI+) calcd for C₃₆H₃₅ClN₃O₂ (M+H)⁺ 576.2412, found 576.2413.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基)-4'-甲氧基- 1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3j):白色固体, 产率66%. m.p. 125~126 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.94 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19~7.12 (m, 7H), 7.10~7.02 (m, 5H), 6.95~6.88 (m, 3H), 6.45 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.19 (s, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.55 (s, 1H), 1.21 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 155.0, 152.6, 137.1, 136.0, 134.9, 129.0, 127.7, 127.3, 126.0, 124.5, 122.0, 120.3, 118.0, 117.9, 117.5, 111.3, 109.6, 103.7, 103.5, 99.9, 96.3, 77.5, 66.9, 54.3, 47.2, 28.7, 27.4, 24.6. HRMS (ESI+) calcd for C₃₇H₃₈N₃O₃ (M+H)⁺ 572.2908, found 572.2899.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基)-5'-乙氧基- 1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3k):白色固体, 产率69%. m.p. 87~88 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J=3.7 Hz 1H), 7.56 (s, 1H), 7.34~7.26 (m, 6H), 7.21~7.12 (m, 8H), 6.86~6.82 (m, 2H), 5.67 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.9 (q, J=6.9 Hz 2H), 3.22 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.36 (m, 12H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 154.2, 139.4, 136.0, 130.3, 129.0, 128.8, 128.6, 127.2, 122.1, 121.7, 119.4, 119.4, 119.0, 113.2, 112.1, 111.9, 111.1, 110.7, 106.0, 102.0, 78.8, 64.1, 48.8, 41.1, 29.72, 28.4, 15.0. HRMS (ESI+) calcd for C₃₈H₄₀- N₃O₂ (M+H)⁺ 586.3064, found 586.3066.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基-5-氯)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3l):白色固体, 产率65%. m.p. 150~151 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.33~7.11 (m, 9H), 7.07~7.00 (m, 7H), 5.61 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 2.73 (t, J=8.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.7, 139.4, 139.0, 135.3, 134.2, 130.1, 129.7, 129.0, 128.8, 128.3, 127.3, 125.1, 122.5, 121.9, 120.8, 119.5, 118.4, 112.1, 111.6, 111.2, 105.6, 79.0, 48.8, 41.1, 29.7, 28.4. HRMS (ESI+) calcd for C₃₆H₃₅ClN₃O₂ (M+H)⁺ 576.2412, found 576.2407.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基-5-甲基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3m):白色固体, 产率71%. m.p. 111~112 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 8.00 (s, 1H), 7.47 (d, J=15.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.23~7.33 (m, 7H), 7.16~7.20 (m, 1H), 7.06~7.13 (m, 6H), 6.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.23 (s, 2H), 2.81 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 138.8, 135.4, 134.3, 129.0, 128.8, 128.7, 128.6, 128.5, 127.2, 123.3, 122.3, 120.6, 119.6, 118.7, 111.7, 111.1, 110.4, 106.3, 78.8, 48.7, 41.2, 28.1, 27.0, 21.6. HRMS (ESI+) calcd for C₃₇H₃₈-N₃O₃ (M+H)⁺ 556.2959, found 556.2943.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基-5-甲氧基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3n):白色固体, 产率89%. m.p. 157~158 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.07 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.33~7.24 (m, 7H), 7.18~7.05 (m, 8H), 6.82 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.33 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 154.1, 138.8, 135.5, 131.2, 129.5, 128.9, 128.8, 128.5, 127.2, 122.3, 120.6, 119.6, 112.0, 111.9, 111.4, 111.2, 103.6, 101.0, 100.0, 78.8, 56.1, 48.7, 40.9, 29.7, 28.4. HRMS (ESI+) calcd for C₃₇H₃₈N₃O₃ (M+H)⁺ 572.2908, found 572.2903.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基-5-苄氧基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3o):白色固体, 产率88%. m.p. 103~104 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.95 (s, 1H), 7.42 (d, J=7.4 Hz 3H), 7.34~7.29 (m, 3H), 7.25~7.15 (m, 8H), 7.10~6.97 (m, 8H), 6.82 (dd, J=8.7, 2.4 Hz 1H), 5.62 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.13 (s, 2H), 2.73 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.25 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 153.3, 138.8, 137.8, 135.4, 131.4, 129.6, 129.5, 129.0, 128.9, 128.5, 127.8, 127.7, 127.2, 122.4, 120.6, 119.7, 112.5, 112.0, 111.9, 111.4, 111.2, 106.3, 102.7, 78.8, 71.2, 48.7, 40.9, 29.7, 28.4. HRMS (ESI+) calcd for C₄₃H₄₂N₃O₃ (M+H)⁺ 648.3221, found 648.3217.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基-6-氟)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3p):白色固体, 产率67%. m.p. 102~103 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.02 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35~7.28 (m, 7H), 7.20~7.11 (m, 6H), 6.92~6.81 (m, 2H), 5.69 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.80 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.34 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 159.8 (d, J=237.8 Hz), 155.8, 138.9, 135.9 (d, J=12.4 Hz), 135.4, 128.9 (d, J=15.3 Hz), 128.5, 127.3, 125.2, 122.4, 120.7, 119.8, 119.7, 119.6, 112.2, 111.2, 107.9 (d, J=24.5 Hz), 106.8, 105.9, 97.1, 96.9, 78.9, 48.8, 41.0, 29.7, 28.4. HRMS (ESI+) calcd for C₃₆H₃₅FN₃O₂ (M+H)⁺ 560.2708, found 560.2710.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二对氟苯基甲基-5-甲基)- 1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3q):白色固体, 产率86%. m.p. 101~102 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.96 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25~7.19 (m, 2H), 7.14~7.07 (m, 6H), 7.03~6.99 (m, 4H), 5.66 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.24 (s, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 161.9 (d, J=248.0 Hz), 155.8, 138.3, 135.6, 134.4, 130.3 (d, J=7.8 Hz), 129.3, 129.2, 128.8, 128.7, 128.5, 123.5, 122.6, 120.8, 119.6, 118.7, 115.8 (d, J=21.4 Hz), 111.9, 111.2, 110.4, 106.6, 78.9, 47.2, 41.0, 29.7, 28.3, 21.5. HRMS (ESI+) calcd for C₃₇H₃₆F₂N₃O₂ (M+H)⁺ 592.277, found 592.2768.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基-6'-溴-5-甲基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3r):白色固体, 产率68%. m.p. 80~81 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.94 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.6 Hz 3H), 7.28~7.21 (m, 5H), 7.19~7.13 (m, 3H), 7.05~6.99 (m, 5H), 6.94~6.92 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.23 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.72 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 139.5, 136.1, 134.4, 130.9, 129.0, 128.8, 128.7, 128.3, 128.2, 127.9, 127.4, 127.3, 123.9, 123.5, 120.8, 118.7, 115.7, 114.1, 110.4, 106.5, 78.8, 48.7, 29.7, 28.5, 28.4, 21.5. HRMS (ESI+) calcd for C₃₇H₃₇BrN₃O₂ (M+H)⁺ 634.2064, found 634.2062.

N-叔丁氧羰基-2-(2'-二苯基甲基-6'-溴-5-甲氧基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙胺(3s):白色固体, 产率71%. m.p. 142~143 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.11 (s, 1H), 7.52 (d, J=1.5 Hz 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34~7.25 (m, 7H), 7.19~7.06 (m, 7H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.3 Hz 1H), 5.69 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 155.8, 154.1, 140.1, 134.0, 131.3, 130.3, 130.2, 129.0, 128.8, 128.5, 127.3, 125.2, 122.1, 113.9, 112.6, 112.2, 112.1, 111.5, 105.9, 101.0, 78.9, 56.1, 48.7, 40.9, 29.7, 28.4. HRMS (ESI+) calcd for C₃₇H₃₇BrN₃O₃ (M+H)⁺ 650.2013, found 650.2013.

2-(2'-二苯基甲基)-1H, 1'H-[2, 3'-双吲哚-3-基]乙醇(3t):白色固体, 产率86%. m.p. 101~102 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.01 (s, 1H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.35~7.28 (m, 7H), 7.20~7.13 (m, 9H), 5.71 (s, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.98 (t, J=8.6 Hz, 2H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 138.9, 136.0, 135.4, 129.0, 128.8, 128.7, 128.4, 127.2, 122.4, 121.8, 119.7, 119.4, 118.8, 111.2, 110.8, 106.2, 63.1, 48.7, 28.62. HRMS (ESI+) calcd for C₃₁H₂₇N₂O (M+H)⁺ 443.2118, found 443.2119.

2'-二苯基甲基-3-甲基-1H, 1'H-2, 3'-双吲哚(3u):白色固体, 产率68%. m.p. 57~58 ℃; ¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ: 7.92 (s, 1H), 7.61~7.59 (m, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33~7.28 (m, 7H), 7.25~7.18 (m, 2H), 7.15~7.08 (m, 7H), 5.75 (s, 1H), 2.24 (s, 3H); ¹³C NMR (125 MHz, CDCl₃) δ: 141.2, 137.4, 134.8, 134.3, 127.9, 127.8, 126.9, 126.1, 121.2, 120.4, 119.4, 119.0, 118.0, 117.5, 110.0, 109.4, 105.7, 47.7, 8.8. HRMS (ESI+) calcd for C₃₀H₂₅N₂ (M+H)⁺ 413.2012, found 413.2005.

N-叔丁氧羰基-2-(2-(5-二苯基甲基-2-呋喃基)-1H-3-吲哚基)乙胺(3v):白色固体, 产率50%. m.p. 56~57 ℃; ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.35 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34~7.21 (m, 11H), 7.17~7.07 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.01 (d, J=2.8 Hz 1H), 5.53 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.34 (d, J=6.3 Hz 2H), 3.06 (t, J=6.8 Hz 2H), 1.42 (s, 9H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ: 156.0, 155.9, 146.7, 141.5, 135.5, 129.1, 128.8, 128.6, 127.0, 126.1, 122.6, 119.9, 118.8, 111.0, 110.7, 109.6, 107.0, 79.0, 51.0, 40.7, 28.5, 25.4. HRMS (ESI+) calcd for C₃₂H₃₃N₂O₃ (M+H)⁺ 493.2486, found 493.2486.

辅助材料(Supporting Information) 产物的核磁共振氢谱和碳谱.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

1. [1]
  (a) Humphrey, G. -R. ; Kuethe, J. -T. Chem. Rev. 2006, 106, 2875.
  (b) Bandini, M. ; Eichholzer, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2009, 48, 9608.
  (c) Kochanowska-Karamyan, A. -J. ; Hamann, M. -T. Chem. Rev. 2010, 110, 4489.
2. [2]
  (a) Xiao, Z. J. ; Hao, Y. S. ; Liu, B. C. ; and Qian, L. S. Leuk. Lymphoma 2002, 43, 1763.
  (b) Kritsanida, M. ; Magiatis, P. ; Skaltsounis, A. L. ; Peng, Y. Y. ; Li, P. ; Wennogle, L. P. J. Nat. Prod. 2009, 72, 2199.
3. [3]
  Rottmann, M.; McNamara, C.; Yeung, B. K. S.; Lee, M. C. S.; Zou, B.; Russell, B.; Seitz, P.; Plouffe, D. M.; Dharia, N. V.; Tan, J.; Cohen, S. B.; Spencer, K. R.; Gonzalez-Paez, G. E.; Lakshminarayana, S. B.; Goh, A.; Suwanarusk, R.; Jegla, T.; Schmitt, E. K.; Beck, H. P.; Brun, R.; Nosten, F.; Renia, L.; Dartois, V.; Keller, T. H.; Fidock, D. A.; Winzeler, E. A., Diagana, T. T. Science. 2010, 329, 1175. doi: 10.1126/science.1193225
4. [4]
  Huang, P. P.; Peng, X. J.; Hu, D.; Liao, H. W.; Tang, S. B.; Liu, L. X. Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 9622. doi: 10.1039/C7OB02312J
5. [5]
  Guo, T.; Han, S.-L.; Liu, Y.-C.; Liu, Y.; Liu, H. M. Tetrahedron Lett. 2016, 57, 1097. doi: 10.1016/j.tetlet.2016.01.093
6. [6]
  Ansari, N. N.; Dacko, C. A.; Akhmedov, N. G.; Söderberg, B. C. G. J. Org. Chem. 2016, 81, 9337. doi: 10.1021/acs.joc.6b01987
7. [7]
  Seetham, N.; Sinki, K.; Meenakshi, S.; Pulak, J. B. J. Org. Chem. 2015, 80, 6381. doi: 10.1021/acs.joc.5b00533
8. [8]
  (a) Qi, S. ; Liu, C. -Y. ; Ding, J. -Y. ; Han, F. -S. Chem. Commun. 2014, 50, 8605.
  (b) He, Y. Y. ; Sun, X. X. ; Li, G. -H. ; Mei, G. -J. ; Shi, F. J. Org. Chem. 2017, 82, 2462.
  (c) Banerjee, A. ; Sahu, S. ; Maji, M. S. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 1860.
  (d) Gong, Y. -X. ; Wu, Q. ; Zhang, H. -H. ; Zhu, Q. -N. ; Shi, F. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 7993.
9. [9]
  Li, C.; Zhang, H.-H.; Fan, T.; Shen, Y.; Wu, Q.; Shi, F. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 6932. doi: 10.1039/C6OB01282E
10. [10]
  Shen, Y.; Zhu, Z.-Q.; Liu, J.-X.; Yu, L.; Du, B.-X.; Mei, G.-J.; Shi, F. Synthesis. 2017, 49, 4025. doi: 10.1055/s-0036-1589036
11. [11]
  (a) Xu, M. -M. ; Wang, H. -Q. ; Wan, Y. ; Wang, S. -L. ; Shi, F. J. Org. Chem. 2017, 82, 10226.
  (b) Zhu, Z. -Q. ; Shen, Y. ; Sun, X. -X. ; Tao, J. -Y. ; Liu, J. -X. ; Shi, F. Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3797.
12. [12]
  Sun, X.-X.; Zhang, H.-H.; Li, G.-H.; He, Y.-Y.; Shi, F. Chem. Eur. J. 2016, 22, 17526. doi: 10.1002/chem.v22.49
13. [13]
  Cao, K.-S.; Bian, H.-X.; Zheng, W.-H. Org. Biomol. Chem. 2015, 13, 6449. doi: 10.1039/C5OB00653H
14. [14]
  (a) Zhu, Z. -Q. ; Shen, Y. ; Liu, J. -X. ; Tao, J. -Y. ; Shi, F. Org. Lett. 2017, 19, 1542.
  (b) Zhang, H. -H. ; Wang, C. -S. ; Li, C. ; Mei, G. -J. ; Li, Y. X. ; Shi, F. Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 116.
15. [15]
  Wan, Y.; Wang, H.-Q.; Xu, M.-M.; Mei, G.-J.; Shi, F. Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 1536. doi: 10.1039/C7OB03182C
16. [16]
  CCDC: 1831743; C₃₇H₃₆BrN₃O₃; (M_r) 650. 60; monoclinic; a=30. 9350(19) Å, b=15. 8900(8) Å, c=20. 1310(10) Å, α=90. 00°, β=128. 7120(10)°, γ=90. 00°, D_m=1. 119 g/cm³, D_c=1. 099 g/cm³; 2; F(000)=2704, μ=3. 127, space group P-1(no. 2)

图 1 含2, 3'-双吲哚骨架的天然产物和药物

Figure 1 Natural products and drugs containing 2, 3'-bisindoles

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图式 1 2, 3'-双吲哚骨架的合成

Scheme 1 Synthesis of 2, 3'-bisindoles

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Scheme 2 (1H-2-吲哚基)二芳基甲醇的反应

Scheme 2 Reactions of (1H-indol-2-yl)diphenylmethanol

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图式 3 对照实验

Scheme 3 Control experiments

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表 1 反应条件优化^a

Table 1. Optimization of reaction conditions


Entry	Catal.	Solvent	Temp./℃	Yield^b/%
1	p-TsOH	Toluene	r.t.	62
2	CF₃COOH	Toluene	r.t.	59
3	HCl	Toluene	r.t.	61
4	TfOH	Toluene	r.t.	65
5	Yb(OTf)₃	Toluene	r.t.	27
6	Sc(OTf)₃	Toluene	r.t.	25
7	CH₃COOH	Toluene	r.t.	48
8	TfOH	THF	r.t.	n.r.
9	TfOH	DCM	r.t.	31
10	TfOH	DCE	r.t.	89
11	TfOH	CCl₄	r.t.	39
12	TfOH	CHCl₃	r.t.	64
13	TfOH	CH₃CN	r.t.	70
14	TfOH	Aceone	r.t.	44
15	TfOH	DCE	40	88
16	TfOH	DCE	0	61
17^c	TfOH	DCE	r.t.	74
18^d	TfOH	DCE	r.t.	85
^a Unless otherwise indicated, the reaction was carried out at a 0.1 mmol scale in a solvent (1 mL) at r.t. for 15 h, and the molar ratio of 1a: 2a was 1: 1.1. ^b Isolated yield. ^c 5 mol% of TfOH was used. ^d 15 mol% of TfOH was used.

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表 2 底物拓展^a

Table 2. Substrate scope


Entry	3	R¹	Ar	Yield/%
1	3a	H	C₆H₅	89
2	3b	H	p-MeC₆H₄	86
3	3c	H	m-FC₆H₄	67
4	3d	H	p-FC₆H₄	78
5	3e	H	m-MeC₆H₄	73
6	3f	5-Br	C₆H₅	61
7	3g	6-Br	C₆H₅	60
8	3h	7-Br	C₆H₅	58
9	3i	5-Cl	C₆H₅	64
10	3j	4-OMe	C₆H₅	66
11	3k	5-OEt	C₆H₅	69
^a Reaction conditions: 1a (0.2 mmol), 2a (0.22 mmol, 1.1 equiv), TfOH (0.02 mmol, 10 mol%) in DCE (2 mL) at r.t. for 15 h, . ^b Isolated yield.

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表 3 底物拓展^a

Table 3. Substrate scope

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通讯作者: 陈斌, bchen63@163.com

1.
沈阳化工大学材料科学与工程学院沈阳 110142