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  经典的甲醛、甲醇和氯化氢为原料的MOMCl合成方法操作繁琐,且合成的产品中含有致癌性很强的二(氯甲基)醚^[2],不适合在实验室中大量制备,因此已经发展出一些改进的方法. 1984年,Jones^[3]以甲氧基乙酸和氯化亚砜为原料在回流条件下制备MOMCl,但该方法会产生大量有毒的二氧化硫和一氧化碳. 以二甲氧基甲烷(DMM)和酰氯为原料来制备MOMCl,原料易得,产率高,后处理简单,已经成为实验室制备MOMCl的主流方法^[4]. 1986年,Harris报道使用高活性的乙酰氯和DMM在Lewis酸如ZnCl₂^[4a,4b]或BCl₃^[4a]催化下可以合成MOMCl,但是由于副产物乙酸甲酯和产品沸点接近,无法通过蒸馏获得纯品. 1994年,Linderman等^[4c]报道使用DMM和高沸点的已酰氯反应制备纯的MOMCl,但反应需要回流18 h. 1998年,Chong等^[4d]发现使用浓硫酸作为催化剂时,反应时间可缩短到2～4 d. 由于长链的脂肪酰氯价格较贵,可使用价格便宜的苯甲酰氯作为替代物,但芳香酰氯的活性低得多,反应速度慢. 2004年,Reggelin等^[4e]报道以浓硫酸催化苯甲酰氯与DMM的反应,需要回流4 d才能完全转化. 2006年,Viswanathan^[4f]以杂多酸代替浓硫酸为催化剂,将反应时间缩短到4 h,但是反应收率不高.

  甲氧甲基(MOM)是一种重要的保护基团(可用于醇、苯酚、硫醇的保护)^[1],对强碱、氧化剂和还原剂都非常稳定,在弱酸性条件下可以方便地脱除. 在酸性条件下,醇的甲氧甲基保护可与P₂O₅和二甲氧基甲烷(DMM)反应获得^[1c]. 甲氧基氯甲基甲醚(MOMCl)是在碱性条件下在羟基上引入甲氧甲基最常用的试剂,与大位阻的弱碱N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)配合,在室温下即可完成羟基的保护,产率接近定量. 该试剂一般使用甲醛,甲醇和盐酸为原料制备,价格非常便宜. 但是由于沸点低,且具有强的腐蚀性,2002年以来,在国内已经禁止试剂公司将其作为商品化试剂销售. 如需使用此试剂,只能在实验室中合成.

  已报道的MOMCl制备方法一般需要长时间回流,具有一定的危险性,同时反应速度较慢,浪费了大量时间. 本文发展了一种快速合成MOMCl的方法,可使用便宜的苯甲酰氯为原料合成纯的MOMCl试剂. 在此基础上,使用乙酰氯制备MOMCl,衍生出一种更为快速的一锅法羟基保护过程.

  1    结果与讨论

  使用微连续流反应器获得一锅法羟基保护的优化反应条件后,在普通的反应瓶中测试了此方法对不同底物的适用性(表 3). 苄醇和甲基苄醇以几乎定量的分离收率得到目标产物(表 3,Entries 1,2). 对于结构复杂的甾体化合物,一锅法的策略同样有效,两步反应总产率都大于90% (Entries 3～6). 值得注意的是,对于含有酸敏感的烯醇醚结构的化合物13,制备MOMCl时残留的催化量三氟甲磺酸对反应没有影响(Entry 7).

  上述结果提供了一种快速制备MOMCl纯品的方法,但是产品需要蒸馏,仍然比较耗时. 同时,大量制备的MOMCl如保存不好,在使用过程中会逐渐吸水而变质,在使用前经常需要重新蒸馏. 我们尝试将合成的MOMCl混合物直接与醇反应,使用一锅法的策略避免分离和保存中的问题. 由于无需分离,使用活性更高的乙酰氯代替苯甲酰氯,进一步加快反应速度,降低反应温度. 实验发现,室温下的反应由于剧烈放热导致溶液沸腾,加料完毕反应即结束. 为了获得准确的实验结果,使用可严格控制温度的微连续流反应器对反应进行了优化. 最后发现2 mol%的催化剂量最为合适,室温5 min即可完全反应(表 1,Entries 9,10). 基于此优化条件,使用微连续流反应器对一锅法的羟基保护过程进行了研究(表 2). 以苯甲醇为底物时,使用2 equiv.保护试剂和3 equiv.碱,25 ℃下30 min反应转化率即可达95%. 温度升高到40 ℃时,反应30 min可以进行完全(表 2,Entries 1,2). 对仲醇底物的反应比伯醇慢,但增加试剂量后,反应同样可在0.5 h内结束(Entries 3,4). 2005年,Berliner等^[4b]报道了类似的使用ZnCl₂催化的一锅法制备MOMCl并保护羟基的方法,但是使用的催化剂遇水分解,因此需要无水的反应试剂,反应过程需要严格保持无水. 本文的方法可直接使用购买的试剂,避免了耗时的干燥纯化过程,而且反应过程无需严格的密闭.

  酰氯和二甲氧基甲烷制备MOMCl的反应中,酸催化剂对反应的影响最为显著. 我们首先对酸催化剂进行了筛选(表 1,Entries 1～6). 为了避免高温下MOMCl挥发对实验结果的影响,反应在密封的反应管中进行. 60 ℃的条件下,反应2 h后,使用¹H NMR监控转化率,发现樟脑磺酸(CSA)催化效果最差(Entry 1),对甲苯磺酸(TsOH·H₂O)和浓盐酸可能由于本身含水,与苯甲酰氯反应产生额外的盐酸,导致反应速度加快(Entries 2,3). 而常用的浓硫酸仅有41%转化(Entry 4). 酸性更强的高氯酸(HClO₄)和三氟甲磺酸(CF₃SO₃H)显示了非常好的催化效果,30 min转化率就达到90%以上(Entries 5,6). 由于高氯酸具有强氧化性且含有30%的水,考虑安全性和后继反应的底物兼容性,三氟甲磺酸是更适合的催化剂. 时间延长至1 h后,三氟甲磺酸催化的反应可进行完全(Entry 7). 进一步的优化显示温度降到50 ℃时,反应也可在1 h内进行完全(Entry 8). 使用优化的反应条件,在0.8 mol的规模进行了放大反应,反应1 h后,混合物经过简单的蒸馏以91%的收率获得纯的MOMCl.

  表2 一锅法保护羟基^a Table2. One-pot protection strategy

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  Entry	R	Base/MOMCl (equiv.)	T/℃	Time/min	Yieldb/%
  1	PhCH2	2/3	25	15	88
  				30	95
  2	PhCH2	2/3	40	30	＞98
  3	PhCH(CH3)	2/3	40	30	95
  4	PhCH(CH3)	3/4	40	30	＞98
  a微连续流反应器,第一步流动池为250 μL,第二步流动池为2.0 mL,总流速为2 mL/反应时间,反应底物溶于二氯甲烷,其余试剂无溶剂; b HPLC收率.

  表2 一锅法保护羟基^a
  Table2. One-pot protection strategy
  表1 反应条件的优化^a Table1. Optimization of reaction condition

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  Entry	R	催化剂	T/℃	t/min	转化率b/%
  1	Ph	CSA (5 mol%)	60	120	9
  2	Ph	TsOH•H2O (5 mol%)	60	120	30
  3	Ph	HCl (5 mol%)	60	120	63
  4	Ph	H2SO4 (5 mol%)	60	120	41
  5	Ph	HClO4 (5 mol%)	60	30	94
  6	Ph	CF3SO3H (5 mol%)	60	30	98
  7	Ph	CF3SO3H (5 mol%)	60	60	100
  8	Ph	CF3SO3H (5 mol%)	50	60	100 (91c)
  9d	Me	CF3SO3H (1 mol%)	25	5	85
  10d	Me	CF3SO3H (2 mol%)	25	5	100
  a 22.5 mmol规模,苯甲酰氯2.6 mL,二甲氧基甲烷2.0 mL,密封反应瓶;b 1H NMR收率; c分离收率; d微连续流反应器,流动池1250 μL,总流速250 μL/min.

  表1 反应条件的优化^a
  Table1. Optimization of reaction condition
  表3 原位产生氯甲基甲醚的羟基保护^a Table3. Hydroxy protection with in-stiu generated chloromethyl methyl ether

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  表3 原位产生氯甲基甲醚的羟基保护^a
  Table3. Hydroxy protection with in-stiu generated chloromethyl methyl ether

  2    结论

  我们报道了一种以三氟甲磺酸为催化剂,催化酰氯和二甲氧基甲烷合成氯甲基甲醚(MOMCl)的方法,并发展出一种高效、快速的一锅法甲氧甲基保护羟基的过程. 该方法操作简单,安全可靠,反应速度快,试剂易得,产率高,不仅可用于实验室快速小量的合成,也非常容易进行大规模制备.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  ¹H NMR和¹³C NMR由Bruker-AM 400型或Bruker-AM 300型核磁共振仪测定,若无特别注明,均以CDCl₃作溶剂,CHCl₃为内标(δ 7.26); EI-MS是由AGILENT 5973N低分辨质谱仪测定; ESI-LRMS是由美国Agilent 1100 LCMSD SL液相色谱-质谱联用仪和Agilent 1200/G6100A液质联用仪测定; EI-HRMS由Waters Micromass GCT Premier质谱仪测定; ESI-HRMS由Thermo Fisher Scientific LTQ FT Ultra质谱仪测定; 旋光是由PERKIN ELMER Polarimeter 1030旋光仪测定; 固体化合物熔点由SWG X-4显微熔点仪测定,所测熔点均未经温度计校正; 微连续流反应使用Syrris Asia Flow Chemistry System完成.

  试剂纯化参照Purification of Laboratory Chemicals (Fifth edition); 薄层色谱(TLC)采用GF₂₅₄高效板,显色剂为紫外灯照射、碘缸显色或10%磷钼酸乙醇溶液; 柱层析用硅胶H (100～200目和200～300目). 化合物1和3从安耐吉化学购买,化合物11从TCI化学购买,化合物5,7,ADD,4-AD由仙琚制药有限公司提供.

  3.2    实验方法

  3.2.8    3-甲氧雄甾-3,5-二烯-17β-甲氧甲氧基(14)的合成

  辅助材料(Supporting Information) 中间体和产物的核磁谱图. 这些可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

  3-甲氧雄甾-3,5二烯-17β-羟基(1) (605 mg,2 mmol)为底物,采用与化合物2相同的合成方法,得到632 mg白色固体化合物14,产率91%. m.p. 130～133°C; -153.3 (c 1,CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 5.22 (t,J=8.0 Hz,1H),5.13 (d,J=1.3 Hz,1H),4.64 (dd,J=12.0,8.0 Hz,2H),3.57 (s,3H),3.54 (t,J=8.0,1H),3.35 (s,3H),0.98 (s,3H),0.82 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 155.3,140.9,118.0,98.5,96.0,86.6,55.1,54.3,51.5,48.4,42.6,37.2,35.3,33.8,31.8,31.4,28.0,25.3,23.3,20.8,19.0,11.8; ESI-HRMS calcd for C₂₂H₃₅O₃ [M+H]⁺: 347.2508,found 347.2577.

  3.2.7    猪去氧胆酸甲酯二甲氧甲基醚(12)的合成

  猪去氧胆酸甲酯(11) (813 mg,2 mmol)为底物,采用与化合物2相同的合成方法,得到940 mg无色油状液体 12,产率95%. +10.2 (c 1,CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 4.68 (dd,J=16.0,6.8 Hz,2H),4.62 (dd,J=8.8,6.8 Hz,2H),3.90 (dt,J=12.0,4.7 Hz,1H),3.66 (s,3H),3.55～3.46 (m,1H),3.36 (s,3H),3.35 (s,3H),2.39～2.31 (m,1H),2.25～2.17 (m,1H),0.91 (d,J=8.0 Hz,3H),0.90 (s,3H),0.63 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 174.7,94.5,94.4,76.3,73.3,56.2,55.9,55.3,55.2,51.5,46.4,42.8,39.9,39.9,36.0,35.6,35.3,34.8,32.3,31.0,30.9,28.1,27.7,26.8,2 4.2,23.5,20.8,18.2,12.0; ESI-HRMS calcd for C₂₉H₅₁O₆ [M+H]⁺: 495.3607,found 495.3679.

  3.2.4    9-甲氧甲氧基-4-烯-3,17二酮雄甾(6)的合成

  19-羟基-4-烯-3,17二酮雄甾(5) (601 mg,2 mmol)为底物,采用与化合物2相同的合成方法,得到638 mg白色固体化合物6,产率92%. m.p. 112～114℃; +196.0 (c 1,CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 5.88 (s,1H),4.57 (ddd,J=17.0,6.7,0.8 Hz,2H),3.87 (d,J=9.5 Hz,1H),3.75 (d,J=9.5 Hz,1H),3.32 (d,J=0.9 Hz,3H),0.90 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 220.1,199.8,166.5,126.1,96.7,70.9,55.5,54.1,51.1,47.5,42.4,35.7,35.6 34.7,33.6,33.1,31.5,30.9,21.6,20.8,13.8; ESI-HRMS calcd for C₂₁H₃₁O₄ [M+H]⁺: 347.2244,found 347.2216.

  3.2.5    3β-甲氧甲氧基孕甾-5,16-二烯-20-酮(8)的合成

  3β-羟基孕甾-5,16-二烯-20-酮(7) (626 mg,2 mmol)为底物,采用与化合物2相同的合成方法,得到695 mg白色固体化合物8,产率97%. m.p. 130～133 ℃; -31.8 (c 1,CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 6.70 (dd,J=3.2,1.8 Hz,1H),5.36～5.35 (m,1H),4.68 (s,2H),3.45～3.37 (m,1H),3.36 (s,3H),2.25 (s,3H),1.04 (s,3H),0.91 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 196.8,155.3,144.4,14 1.3,121.1,94.7,76.8,56.4,55.2,50.5,46.1,39.6,37.1,36.9,34.6,32.2,31.6,30.2,28.9,27.1,20.6,19.3,15.7; ESI-HRMS calcd for C₂₃H₃₅O₃ [M+H]⁺: 359.2541,found 359.2579.

  3.2.3    1-甲氧甲氧基乙基苯(4)的合成

  化合物1-苯乙醇(3) (489 mg,4 mmol)为底物,采用与化合物2相同的合成方法,得到651 mg淡黄色液体化合物4^[5],产率98%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.35～7.27 (m,5H),4.76 (q,J=6.6 Hz,1H),4.57 (q,J=6.7 Hz,2H),3.38 (s,3H),1.49 (d,J=6.6 Hz,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 143.2,128.4,127.5,126.3,94.0,73.7,55.3,23.6; EI-HRMS calcd for C₁₀H₁₄O₂: 166.0094,found 166.0090.

  3.2.1    氯甲基甲醚(MOMCl)

  将苯甲酰氯(92.2 mL,0.8 mol)和三氟甲磺酸(3.6 mL,0.04 mol)的混合物缓慢滴加到盛有二甲氧基甲烷(70.8 ml,0.8 mol)的250 mL蛋瓶中,在50 ℃反应1 h,蒸馏(沸点56～58 ℃/760 mmHg)得到无色液体氯甲基甲醚58.6 g,产率91%^[4e]. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 5.44 (s,2H),3.49 (s,3H). 注意！该反应为放热反应,大量制备时,必须保持良好的冷却和气路畅通以免冲出. 或将二甲氧基甲烷滴加至苯甲酰氯和三氟甲磺酸的混合液中.

  3.2.2    甲氧甲基苄醚(2)的合成

  将乙酰氯(566 μL,8 mmol)和三氟甲磺酸(24 mg,0.16 mmol)的混合物慢慢加入到盛有二甲氧基甲烷(708 μL,8 mmol) 8 mL反应瓶中,在25 ℃下反应5 min,此时反应已完全. 化合物1 (432 mg,4 mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.2 mL,12 mmol)溶在4 mL二氯甲烷溶液中,缓慢加入到上述体系. 在40 ℃下反应30 min,薄层色谱法(TLC)监控反应完毕. 将反应体系倒入到20 mL饱和碳酸氢钠溶液中,加入二氯甲烷 10 mL,充分搅拌10 min,分液,每次用10 mL二氯甲烷萃取水相两次,合并有机相,然后水洗,饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,滤液旋干后柱层析,得到585 mg淡黄色液体化合物2^[4b],产率96%. ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.38～7.29 (m,5H),4.72 (s,2H),4.61 (s,2H),3.43 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 137.8,128.4,127.9,127.7,95.6,69.2,55.3; EI-HRMS calcd for C₉H₁₂O₂: 152.0837,found 152.0840.

  3.2.6    去氢睾酮甲氧甲基醚(10)的合成

  去氢睾酮(9) (573 mg,2 mmol)为底物,采用与化合物2相同的合成方法,得到625 mg白色固体化合物10,产率95%. m.p. 96～99 ℃; +23.8 (c 1,CHCl₃); ¹H NMR (400 MHz,CDCl₃) δ: 7.03 (d,J=10.1 Hz,1H),6.20 (dd,J=10.1,1.9 Hz,1H),6.04 (t,J=1.4 Hz,1H),4.60 (q,J=6.6 Hz,2H),3.49 (t,J=8.4 Hz,1H),3.32 (s,3H),1.22 (s,3H),0.83 (s,3H); ¹³C NMR (101 MHz,CDCl₃) δ: 186.3,169.0,155.8,127.4,123.8,96.0,86.2,55.1,52.4,50.0,43.5,42.8,36.8,35.3,33.1,32.7,27.9,23.5,22.4,18.7,11.8; ESI-HRMS calcd for C₂₁H₃₁O₃ [M+H]⁺: 331.2195,found 331.2267.

• 1. [1]

     (a) Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. In Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley and Sons, Weinheim, 1999, p. 27. (b) Wuts, P. G. M. In Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Ed.: Paquette, L. A.; Wiley, New York, 1995, p. 265. (c) Fuji, K.; Nakano, S.; Fujita, E., Synthesis1975, p. 276.

  2. [2]

     Marvel, C. S.; Porter, P. K. Org. Synth. Coll. 1941, 1, 377. (b) Van Duuren, B. L.; Goldschmidt, B. M.; Katz, C.; Langseth, L.; Mercado, G.; Sivak, A. Arch.Environ. Health 1968, 16, 472.

  3. [3]

     Jones, M. Synth. Commun.1984, 14, 729.

  4. [4]

     Goff, D. A.; Harris, R. N.; Bottaro, J. C.; Bedford, C. D. J. Org. Chem.1986, 51, 4711. (b) Berliner, M. A.; Belecki, K., J. Org. Chem.2005, 70, 9618. (c) Linderman, R. J.; Jaber, M.; Griedel, B. D. J. Org.Chem. 1994, 59, 6499. (d) Chong, J. M.; Shen, L. Synth.Commun. 1998, 28, 2801. (e) Reggelin, M.; Doerr, S. Synlett2004, 6, 1117. (f) Kishore, P. J.; Viswanathan, P.; Varadarajan, T. K. Tetrahedron Lett.2006, 47, 429. doi: 10.1021/jo00374a040

  5. [5]

     Mitchell, T. A.; Bode, J. W. J. Am. Chem. Soc.2009, 131, 18507. http://www.mdpi.com/1660-3397/8/4/835/xml

• 表 1  反应条件的优化^a

  Table 1.  Optimization of reaction condition

  Entry	R	催化剂	T/℃	t/min	转化率b/%
  1	Ph	CSA (5 mol%)	60	120	9
  2	Ph	TsOH•H2O (5 mol%)	60	120	30
  3	Ph	HCl (5 mol%)	60	120	63
  4	Ph	H2SO4 (5 mol%)	60	120	41
  5	Ph	HClO4 (5 mol%)	60	30	94
  6	Ph	CF3SO3H (5 mol%)	60	30	98
  7	Ph	CF3SO3H (5 mol%)	60	60	100
  8	Ph	CF3SO3H (5 mol%)	50	60	100 (91c)
  9d	Me	CF3SO3H (1 mol%)	25	5	85
  10d	Me	CF3SO3H (2 mol%)	25	5	100
  a 22.5 mmol规模,苯甲酰氯2.6 mL,二甲氧基甲烷2.0 mL,密封反应瓶;b 1H NMR收率; c分离收率; d微连续流反应器,流动池1250 μL,总流速250 μL/min.

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  表 2  一锅法保护羟基^a

  Table 2.  One-pot protection strategy

  Entry	R	Base/MOMCl (equiv.)	T/℃	Time/min	Yieldb/%
  1	PhCH2	2/3	25	15	88
  				30	95
  2	PhCH2	2/3	40	30	＞98
  3	PhCH(CH3)	2/3	40	30	95
  4	PhCH(CH3)	3/4	40	30	＞98
  a微连续流反应器,第一步流动池为250 μL,第二步流动池为2.0 mL,总流速为2 mL/反应时间,反应底物溶于二氯甲烷,其余试剂无溶剂; b HPLC收率.

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  表 3  原位产生氯甲基甲醚的羟基保护^a

  Table 3.  Hydroxy protection with in-stiu generated chloromethyl methyl ether

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