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  本文从3,5-二甲氧基苯胺出发,经过碘代反应和脱甲基反应后得3,5-二羟基碘苯(1). 从间苯二酚出发,经过碘化反应后得2,4-二羟基碘苯(2),然后与丙烯酸在钯催化剂的作用下发生Heck反应和脱羧反应,得到原位生成的中间体2,4-二羟基苯乙烯(3). 3在钯催化下与3,5-二羟基碘苯(1)发生第二次Heck反应,得到目标产物氧化芪三酚. 合成路线如Scheme 1所示.

  

  图图式1 目标化合物的合成路线

  Figure 图式1. The synthetic route of target compound

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  目前合成氧化芪三酚的方法鲜有报道. 2004年,Kim等^[6]运用3,5-二甲氧基苄基溴与三苯基膦反应后,再与2,4-二甲氧基苯甲醛发生Witing反应,然后在碘的作用下生成反式烯烃,最后在格氏试剂的作用下脱去甲基得目标产物. 2010年,邹永等^[7]以3,5-二羟基苯乙酮为原料,经甲基化、Willgerodt-Kindler重排以及Perkin反应构建二苯乙烯骨架,再经脱羧及脱甲基异构化得目标产物. 2013年,郑群怡等^[8]运用3,5-二甲氧基苄溴与亚磷酸三乙酯反应后,再与2,4-二甲氧基苯甲醛发生Witting-Horner反应得E-2,3´,4,5´-四甲氧基二苯乙烯. 最后在格氏试剂的作用下脱去甲基得目标产物. 但是这几种方法存在合成路线比较长、总收率比较低和操作危险性大等缺点. 因此,研究一种简单和高效地制备氧化芪三酚的方法具有非常重要的意义.

  氧化芪三酚(又叫氧化白藜芦醇,英文名: Oxyresveratrol,E-2,3´,4,5´-tetra-hydroxystilbene)是多羟基反式苯乙烯类天然产物芪三酚的2´-位羟基化派生物. 已有研究表明,氧化芪三酚具有高效的抑制酪氨酸酶活性和皮肤色素沉淀作用,能抵抗疱疹、防御病毒、减轻氧化、守护神经以及发生脑缺血时减少细胞凋亡的作用. 加上该化合物具有低毒性和较高的水溶性,因此它有着优良的药物开发潜力,如美白抗氧化、抗炎、抗血栓、抗癌、抗高血脂症和抗菌等. 随着研究开发的不断深入,氧化芪三酚有望在保健品、医学以及果蔬保鲜等领域获得广泛应用^[1～3]. 在自然界中,氧化芪三酚主要存在于桑科中的波罗蜜属、桑属、橙桑属、菝葜属、藜芦属及买麻藤属等珍稀植物中^{[4, 5]},含量非常低,提取困难,从而导致其天然来源十分有限. 因此,用化学合成的方法来获取氧化芪三酚是解决其来源的有效途径.

  钯催化的Heck反应^{[9, 10]}和脱羧反应^{[11, 12]}在有机合成中得到了广泛的应用. 由于烯烃存在难以合成、纯化困难且容易聚合等问题^[13],所以原位合成烯烃并运用于Heck反应的方法也得到了广泛的研究和应用^[14].

  1    结果与讨论

  1.1    合成讨论

  在目标产物路线设计时,我们考虑到,如果三组分(3,5-二羟基碘苯、2,4-二羟基碘苯和丙烯酸)在钯催化剂存在下采用一锅煮的方法,3,5-二羟基碘苯将与丙烯酸反应，生成的3,5-二羟基苯乙烯再与未反应的3,5-二羟基碘苯反应而生成副产物. 因此,我们设计分步反应的方法: 先用2,4-二羟基碘苯与丙烯酸在钯催化剂的作用下发生Heck反应和脱羧反应,原位生成中间体2,4-二羟基苯乙烯后,再加入3,5-二羟基碘苯发生第二次Heck反应得目标产物.

  表2 反应条件对产率的影响^a Table2. Effect of reaction conditions on the yield of the product

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  Entry	Air/N2	Cat. loading/%	Temp./℃	t/h	Yieldb/%
  1	Air	7.0	140	14	57.1
  2	N2	7.0	140	14	60.5
  3	N2	3.5	140	14	56.3
  4	Air	3.5	140	14	40.8
  5	Air	7.0	140	8	48.3
  6	Air	7.0	100	14	42.3
  7c	Air	7.0	140	14	59.2
  a Unless stated otherwise,all reactions were performed as follows: acrylic acid (4.16 mmol),4-iodobenzene-1,3-diol (3.74 mmol),Pd(PPh3)4 (4.0 mol%),LiCl (8.0 mol%),KOH (12.48 mmol) and water (3 mL) were stirred at 85 ℃ for 3 h,then 5-iodobenzene-1,3-diol (3.74 mmol),piperidine (8.32 mmol),Pd(PPh3)4 (3.0 mol%),LiCl (3.0 mol%),DMA (12.0 mL) were added and stirred at 140 ℃ for further 14 h; b Isolated yield; c 10 equiv. of the starting material.

  表2 反应条件对产率的影响^a
  Table2. Effect of reaction conditions on the yield of the product

  研究了碱、溶剂、钯催化剂以及添加剂等对合成目标产物的影响. 首先研究了碳酸钾、三乙胺和哌啶等碱对反应的影响. 发现该反应在碳酸钾和三乙胺的作用下,产率有较大的下降(表 1,Entries 2,3); 而在哌啶的作用下,产率有较大的提高(表 1,Entry 4). 以哌啶为碱,研究了N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮等其它溶剂对反应的影响. 发现该反应在N,N-二甲基乙酰胺中,产率有较大的提高(表 1,Entry 5). 紧接着研究了不同钯催化剂如氯化钯、三氟乙酸钯以及四（三苯基膦）钯等对反应的影响. 发现该反应在氯化钯和三氟乙酸钯的催化下产率均有较大的下降(表 1,Entries 7,8),而在四（三苯基膦）钯的催化下产率有较大的提高(表 1,Entry 9). 还研究了添加剂对反应的影响,发现氯化锂的加入能使产率有小幅的提高(表 1,Entry 10),而碳酸铯的加入使产率有小幅的下降(表 1,Entry 11). 研究结果如表 1所示.

  首先以醋酸钯为催化剂,氢氧化钾为碱,N,N-二甲基甲酰胺为溶剂,2,4-二羟基碘苯与丙烯酸在120 ℃下反应12 h后,发现反应很慢. 通过改变溶剂体系,发现该反应在水中回流反应3 h就可完成. 降低反应温度到85 ℃,反应也能较好地进行; 继续降低反应温度至60 ℃,反应进行得很慢. 因此,我们选择2,4-二羟基碘苯与丙烯酸在85 ℃下反应3 h后再往反应体系中加入3,5-二羟基碘苯,并继续在85 ℃下反应,发现反应进行得很慢. 提高反应温度至100 ℃,效果仍然不理想. 当往体系中加入N,N-二甲基甲酰胺后发现反应能较好地进行. 通过优化N,N-二甲基甲酰胺的用量以及反应温度,发现在4 equiv.的N,N-二甲基甲酰胺和140 ℃下反应能较好地进行,目标产物收率为22.3%.

  表1 筛选不同的碱、溶剂、钯催化剂以及添加剂^a Table1. Screening of different bases,solvents,palladium catalysts and additives

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  Entry	Base	Solvent	Pd catalyst	Additive	Yieldb/%
  1	KOH	DMF	Pd(OAc)2	—	22.3
  2	K2CO3	DMF	Pd(OAc)2	—	10.5
  3	Et3N	DMF	Pd(OAc)2	—	12.4
  4	Piperidine	DMF	Pd(OAc)2	—	31.2
  5	Piperidine	DMA	Pd(OAc)2	—	38.6
  6	Piperidine	NMP	Pd(OAc)2	—	24.5
  7	Piperidine	DMA	PdCl2	—	22.4
  8	Piperidine	DMA	Pd(CF3COO)2	—	25.6
  9	Piperidine	DMA	Pd(PPh3)4	—	54.5
  10c	Piperidine	DMA	Pd(PPh3)4	LiCl	57.1
  11c	Piperidine	DMA	Pd(PPh3)4	Cs2CO3	50.3
  a Unless stated otherwise,all reactions were performed as follows: acrylic acid (2.0 mmol),4-iodobenzene-1,3-diol (1.8 mmol),palladium catalysts (4.0 mol%),KOH (6.0 mmol) and water (2.0 mL) were stirred at 85 ℃ for 3 h,then 5-iodobenzene-1,3-diol (1.8 mmol),base (4.0 mmol),palladium catalyst (3.0 mol%),solvent (8.0 mL) were added and stirred at 140 ℃ for further 14 h; b Isolated yield; c 8 mol% additive was added at the first step and 3 mol% at the second step.

  表1 筛选不同的碱、溶剂、钯催化剂以及添加剂^a
  Table1. Screening of different bases,solvents,palladium catalysts and additives

  以四(三苯基膦)钯为催化剂、哌啶为碱、氯化锂为添加剂和N,N-二甲基乙酰胺为溶剂,研究了氧气、催化剂用量、反应温度和反应时间对产率的影响. 结果表明,该反应在氮气下能更好地进行,产率有所提高,达到60.5%(表 2,Entry 2),但是操作非常繁琐. 在氮气氛围中,将钯催化剂的用量降低到3.5%,产率只有少量的降低(表 2,Entry 3). 但是在空气中将钯催化剂的用量降低到3.5%,产率降低显著(表 2,Entry 4). 缩短反应时间和降低反应温度,产率均出现较大的下降(表 2,Entries 5,6). 另外,还考察了该反应放大后的效果,发现反应规模放大10倍以后,产率还有少量提高(表 2,Entry 7). 该反应有望实现工业化生产. 结果如表 2所示.

  1.2    目标化合物的图谱解析

  分析目标产物的¹H NMR谱图可以得知,在δ 6.06,6.23,6.31,6.33,6.76,7.14,7.34,9.17,9.41,9.60共有10组峰12个氢,其中δ 9.17,9.41,9.60的三组峰共四个氢归属为羟基上的氢; δ 6.76 和7.14的两组峰归属为烯烃上的两个氢,且这两组峰为典型的AB体系dd峰,经过计算这两个氢之间的偶合常数为16.4,是典型的碳碳双键反式烯烃上的氢. ¹H NMR谱中的峰的种类、个数和峰形与氧化芪三酚的结构以及文献^[7]报道相符. 分析目标产物的¹³C NMR谱图可以得知,在δ 101.5,102.8,104.7,107.6,116.4,123.5,125.5,127.4,140.8,156.0,158.2,158.6共12种碳,与氧化芪三酚的结构相符. 分析目标产物ESI 质谱图可以得知,该化合物的分子量是244,与氧化芪三酚的分子量相符. 由此可以判断,得到的是目标产物氧化芪三酚.

  1.3    合成目标产物可能的反应机理

  

  图1 合成氧化芪三酚的可能机理

  Figure 1. Proposed mechanism for the synthesis of oxyresveratrol

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  我们推测合成目标产物的反应机理如图 1所示. 2,4-二羟基碘苯在钯催化下与丙烯酸发生第一次Heck反应,生成肉桂酸衍生物中间体I1,I1可能在碱的作用下转换为醌式结构的中间体I2,I2发生脱羧反应得到中间体1. I1也有可能在钯催化剂的作用下直接发生脱羧反应生成中间体1^{[11, 12]}. 3,5-二羟基碘苯在钯催化剂的作用下生成中间体I3,I3与中间体1发生第二次Heck反应: 氧化加成生成中间体I4,然后还原消除得目标产物氧化芪三酚,同时钯催化剂得以循环.

  2    结论

  从3,5-二甲氧基苯胺和间苯二酚出发,分别合成中间体3,5-二羟基碘苯和2,4-二羟基碘苯,然后在钯催化剂的作用下依次发生Heck反应、脱羧反应和Heck反应,得到目标产物氧化芪三酚. 该方法具有合成步骤少、产率高和操作简单等特点,为合成氧化芪三酚提供了一个新的方法.

  3    实验部分

  3.1    仪器与试剂

  柱层析采用200～300目层析硅胶粉(青岛海洋化工厂); 薄层色谱采用GF254硅胶板(青岛海洋化工厂); 四（三苯基膦）钯和苄基三苯基高氯酸鏻(BTPPC)自制; 其它所用化学试剂均为市售分析纯,使用前未进一步纯化.

  核磁共振谱采用德国Brucker 400 MHz ADVANCE DMX 500型核磁共振仪测定,TMS为内标; ESI质谱采用德国Brucker Esquire 600型质谱仪测定; 熔点采用X-4数字显示显微熔点测定仪测定,温度未加校正.

  3.2    实验方法

  3.2.1    中间体的合成

  3,5-二羟基碘苯参考文献[15]合成,m.p. 94～96 ℃(文献值^[15] m.p. 95～96 ℃); ESI-MS,m/z: 237.1 [M+ H]⁺.

  2,4-二羟基碘苯参考文献^[16]合成,m.p. 66～68 ℃(文献值^[16] m.p. 67～70 ℃); ESI-MS m/z: 237.2 [M+ H]⁺.

  3.2.2    目标化合物的合成

  辅助材料(Supporting Information) 目标化合物氧化芪三酚的¹H NMR、¹³C NMR和ESI-MS图谱. 这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载

  在配有磁力搅拌器和回流冷凝管的50 mL圆底烧瓶中加入0.014 g氯化锂(0.332 mmol)、0.192 g四(三苯基膦)钯(0.166 mmol)、0.698 g氢氧化钾(12.48 mmol)、0.883 g 2,4-二羟基碘苯(3.74 mmol)、0.300 g丙烯酸(4.16 mmol)和3 mL蒸馏水,在85 ℃的油浴中加热搅拌反应3 h. 将反应体系冷却至室温后,再加入0.005 g氯化锂 (0.124 mmol)、0.144 g四(三苯基膦)钯(0.124 mmol)、0.882 g 3,5-二羟基碘苯(3.74 mmol)、0.82 mL哌啶(8.32 mmol)和12 mL N,N-二甲基乙酰胺,在140 ℃油浴中反应14 h. 反应完成后将体系冷却至室温,过滤. 滤液中加入稀盐酸使呈酸性(pH=5). 倒入分液漏斗中,用乙酸乙酯萃取(20 mL×3). 合并有机相,有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,旋除溶剂后得黄色油状液体,柱层析[洗脱剂: V(乙酸乙酯)︰V(石油醚)=1︰2]后,得0.521 g浅黄色固体,产率57.1%. m.p. 201～203 ℃(文献值^[7] m.p. 202～205 ℃; 文献值^[17] m.p. 199～200 ℃); ¹H NMR (DMSO-d₆,400 MHz) δ: 6.06 (t,J=2.0 Hz,1H),6.23 (dd,J=2.4,8.4 Hz,1H),6.31 (d,J=2.0 Hz,1H),6.33 (d,J=1.6 Hz,2H),6.76 (d,J=16.4 Hz,1H),7.14 (d,J=16.4 Hz,1H),7.34 (d,J=8.8 Hz,1H),9.17 (s,2H),9.41 (s,1H),9.60 (s,1H); ¹³C NMR (DMSO-d₆,100 MHz) δ: 101.4,102.6,104.0,107.3,115.3,123.2,124.6,127.2,140.1,156.6,158.2,158.6; ESI-MS m/z: 245.3 [M+H]⁺.

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  图式1  目标化合物的合成路线

  Scheme 1  The synthetic route of target compound

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  图 1  合成氧化芪三酚的可能机理

  Figure 1  Proposed mechanism for the synthesis of oxyresveratrol

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  表 1  筛选不同的碱、溶剂、钯催化剂以及添加剂^a

  Table 1.  Screening of different bases,solvents,palladium catalysts and additives

  Entry	Base	Solvent	Pd catalyst	Additive	Yieldb/%
  1	KOH	DMF	Pd(OAc)2	—	22.3
  2	K2CO3	DMF	Pd(OAc)2	—	10.5
  3	Et3N	DMF	Pd(OAc)2	—	12.4
  4	Piperidine	DMF	Pd(OAc)2	—	31.2
  5	Piperidine	DMA	Pd(OAc)2	—	38.6
  6	Piperidine	NMP	Pd(OAc)2	—	24.5
  7	Piperidine	DMA	PdCl2	—	22.4
  8	Piperidine	DMA	Pd(CF3COO)2	—	25.6
  9	Piperidine	DMA	Pd(PPh3)4	—	54.5
  10c	Piperidine	DMA	Pd(PPh3)4	LiCl	57.1
  11c	Piperidine	DMA	Pd(PPh3)4	Cs2CO3	50.3
  a Unless stated otherwise,all reactions were performed as follows: acrylic acid (2.0 mmol),4-iodobenzene-1,3-diol (1.8 mmol),palladium catalysts (4.0 mol%),KOH (6.0 mmol) and water (2.0 mL) were stirred at 85 ℃ for 3 h,then 5-iodobenzene-1,3-diol (1.8 mmol),base (4.0 mmol),palladium catalyst (3.0 mol%),solvent (8.0 mL) were added and stirred at 140 ℃ for further 14 h; b Isolated yield; c 8 mol% additive was added at the first step and 3 mol% at the second step.

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  表 2  反应条件对产率的影响^a

  Table 2.  Effect of reaction conditions on the yield of the product

  Entry	Air/N2	Cat. loading/%	Temp./℃	t/h	Yieldb/%
  1	Air	7.0	140	14	57.1
  2	N2	7.0	140	14	60.5
  3	N2	3.5	140	14	56.3
  4	Air	3.5	140	14	40.8
  5	Air	7.0	140	8	48.3
  6	Air	7.0	100	14	42.3
  7c	Air	7.0	140	14	59.2
  a Unless stated otherwise,all reactions were performed as follows: acrylic acid (4.16 mmol),4-iodobenzene-1,3-diol (3.74 mmol),Pd(PPh3)4 (4.0 mol%),LiCl (8.0 mol%),KOH (12.48 mmol) and water (3 mL) were stirred at 85 ℃ for 3 h,then 5-iodobenzene-1,3-diol (3.74 mmol),piperidine (8.32 mmol),Pd(PPh3)4 (3.0 mol%),LiCl (3.0 mol%),DMA (12.0 mL) were added and stirred at 140 ℃ for further 14 h; b Isolated yield; c 10 equiv. of the starting material.

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