图2 (a) 烯丙位C—H烷基化和(b) Tsuji-Trost烯丙位烷基化
Figure 2. (a) Allylic C—H alkylation and (b) Tsuji-Trost reaction
引用本文:
汤淏溟, 霍小红, 孟庆华, 张万斌. 钯催化的烯丙位C—H键官能团化:新催化体系的发展[J]. 化学学报,
2016, 74(3): 219-233.
doi:
10.6023/A16020078
Citation: Tang Haoming, Huo Xiaohong, Meng Qinghua, Zhang Wanbin. Palladium-Catalyzed Allylic C—H Functionalization: The Development of New Catalytic Systems[J]. Acta Chimica Sinica, 2016, 74(3): 219-233. doi: 10.6023/A16020078
Citation: Tang Haoming, Huo Xiaohong, Meng Qinghua, Zhang Wanbin. Palladium-Catalyzed Allylic C—H Functionalization: The Development of New Catalytic Systems[J]. Acta Chimica Sinica, 2016, 74(3): 219-233. doi: 10.6023/A16020078
钯催化的烯丙位C—H键官能团化:新催化体系的发展
English
Palladium-Catalyzed Allylic C—H Functionalization: The Development of New Catalytic Systems
Abstract:
Palladium-catalyzed allylic substitution is one of the most important methodologies for the construction of C—C and C—X bonds, and has been widely applied in the synthesis of bioactive natural and pharmaceutical products. Tremendous progress has been made towards the development of increasingly elaborate nucleophiles and catalysts to facilitate the aforementioned reaction. Despite significant advances, Pd-catalyzed allylic substitution reactions remain limited to substrates possessing a good leaving group such as a carboxylate, carbonate, phosphate, or other related derivatives on the allylic moiety. Allylic alcohols and amines have also gained attention for use as substrates for Pd-catalyzed allylic substitutions, because of their use in aiding waste minimization and sustainability. Allyl groups containing allylic C—H bond(s) widely are present in numerous commercially available organic compounds and various kinds of intermediates for chemical synthesis. There is no doubt that the transformation of allylic C—H bonds into new C—C and C—X bonds is an ideal method to introduce new functional groups into molecules to construct more complex structures. However, allylic C—H functionalizations catalyzed by transition-metals are more challenging than allylic alcohols and other related allyl substrates, due to the difficult cleavage of the C—H bond and the need for a suitable oxidant. Recently, some significant advances have been reported by chemists and so Pd-catalyzed allylic C—H activations for the construction of C—C and C—X bonds have become a hot topic in the chemical community. A series of novel reactions based on new catalytic systems have been developed to produce useful molecules and complex natural products. The control of branch/linear selectivity and enantioselectivity has also been realized in the latest reports. Related work in this field is reviewed in this paper from the viewpoint of alkene substrates and nucleophiles. Pd(Ⅱ)-catalyzed asymmetric allylic C—H functionalizations are also introduced. The advantages and disadvantages of different kinds of catalytic systems (including DMSO, bissulfoxide, PPh3 and phosphoramidate as ligands) are discussed. Finally, pathways for future developments have been proposed.
-
Key words:
- C—H functionalization
- / allylic
- / coupling reaction
- / palladium-catalyzed
- / atom economy
-
1 引言
在这篇文章中, 我们将对烯丙位C—H键官能团化进行综述. 文章总结了最近几年来钯催化的烯丙位C—H键活化官能化反应以及在不对称合成中的最新研究进展. 同时分析了各种催化体系在底物兼容性和亲核试剂范围上的优势和不足, 并对今后烯丙位C—H键活化的发展进行了展望.
最近碳氢活化领域得到了长足的发展, 尤其是惰性C—H键的直接官能团化, 可以有效减少化合物合成步骤、提高合成转化的原子经济性, 一直以来, 被誉为“化学的圣杯”[4]. 与烯丙基醇、烯丙基胺及其他烯丙基底物相比, 以简单的烯烃为底物, 利用烯丙基C—H键断裂无疑是最直接和最具原子经济的产生π-烯丙基钯物种的方法. 该反应机理与烯丙基取代的机理有所不同(图 2). 首先, Pd(Ⅱ)在合适的配体和添加剂的条件下实现C—H键断裂, 形成π-烯丙基钯物种. 然后, 亲核试剂捕获烯丙基钯物种, 形成取代产物, 同时产生Pd(0) 物种. 在氧化剂的条件下, 实现Pd(Ⅱ)的再生, 完成催化循环.
钯催化的烯丙基取代反应已经成为构建碳碳键, 碳杂原子键的重要手段, 并被广泛应用于合成具有生物活性的分子[1]. 对于过渡金属催化的烯丙基反应体系, 一个最普遍的特征是利用含有易离去基团的烯丙基醋酸酯、碳酸酯或者磷酸酯来产生π-烯丙基钯物种. 然而, 直接使用含有简单离去基团(羟基和氨基)的烯丙基底物却很少被应用于烯丙基取代反应中(图 1). 值得注意的是, 简单易得的烯丙基醇和烯丙基胺的使用一方面可以避免使用活性过高不太稳定的烯丙基底物, 另一方面也可以减少在合成步骤和取代反应中的试剂浪费. 目前通过使用路易斯酸、质子酸、特殊的配体以及与溶剂形成的氢键作用, 科学家们相继报道了钯催化的烯丙基醇和烯丙基胺的取代反应[2, 3].
图1 理想的烯丙基底物
Figure 1. Ideal allylic substrates
2 烯丙位C—H键活化初始研究
2.1 当量的金属Pd用于烯丙位C—H键活化
图3 当量的金属钯实现烯丙位C—H烷基化反应
Figure 3. Trost's stepwise allylic alkylation using a stoichiometric amount of palladium
1962年, Parshall和Wilkinson[5]报道了通过钯盐或者铂盐和亚异丙基丙酮合成π-烯丙基钯物种. 1973年, Trost和Fullerton[6]报道了第一例当量的非官能化烯烃的烯丙基烷基化反应(图 3). 在当量的PdCl2, 氯化钠和醋酸钠的条件下, 在醋酸溶剂中几乎定量的产生烯丙基钯二聚体, 该二聚体在PPh3配体的促进作用下, 通过加入软亲核试剂, 可以高产率和高选择性地得到直链的烯丙基烷基化产物.
2.2 Pd催化的烯丙位C—H键活化
随后, 该课题组用酞菁和分子氧作为终端氧化剂替代原体系中当量的苯醌氧化剂, 副产物只有水, 使得该反应更加经济环保[10].
图4 钯(Ⅱ)催化的烯丙位C—H氧化反应
Figure 4. Palladium(Ⅱ)-catalyzed allylic C—H oxidation
图5 钯(Ⅱ)催化的氧化环化反应
Figure 5. Palladium(Ⅱ)-mediated oxidative carbocyclization
从原子经济性和环保角度来看, 实现该类型反应的催化形式一直是化学家努力的方向. 但是要想实现催化形式的烯丙位C—H键活化反应却面临如下困难. 第一, 需要在同一催化体系中完成以下步骤: 1.需要合适的钯盐实现烯丙位C—H键断裂; 2.形成的烯丙基钯物种要有一定的亲电性质, 以接受亲核试剂的进攻; 3.需要合适的氧化剂实现二价钯的再生. 每一步的兼容性都是一个潜在的问题. 第二, 二价钯跟简单烯烃可以发生Wacker反应, 如何控制化学选择性是另外一个难点[7]. 第三, 在典型的烯丙基取代反应中, 膦配体对反应有很好的促进作用, 但膦配体对氧化条件很敏感, 如何解决配体和氧化条件的兼容性又是一个难点.
20世纪80年代初, Heumann和McMurry[8]报道了钯催化的烯丙基氧化反应(图 4). 但该反应的区域选择性较差. 另外底物往往局限于非末端烯烃, 末端烯烃往往生成Wacker氧化产物.
2003年, Franzén和Backvll[9]报道了钯催化的烯丙位氧化形成C—C键的反应(图 5). 通过Pd(CF3COO)2和苯醌的作用, 在回流的THF溶剂中实现了分子内联烯和烯烃的氧化环化. 该反应有可能先通过金属钯与烯烃形成烯丙基钯物种随后发生联烯的插入反应或者联烯亲核进攻烯丙基钯物种的钯.
3 烯丙位C—H键活化最新研究进展
3.1 烯丙位C—H氧化反应
3.2 烯丙位C—H胺基化反应
3.3 烯丙位C—H烷基化反应
3.1.1 分子间烯丙位C—H乙酰氧基化反应
图7 钯(Ⅱ)末端烯烃的C—H氧化制备大环内酯
Figure 7. Macrolactonization by palladium(Ⅱ)-catalyzed allylic C—H oxidation
图6 钯(Ⅱ)末端烯烃的Wacker氧化和C—H氧化过程
Figure 6. Pd(Ⅱ)-catalyzed Wacker oxidation vs C—H oxidation
早期的烯丙位C—H键活化的底物一般都是非末端烯烃. 主要是因为末端烯烃在该条件下一般生成Wacker氧化产物. 直到2004年, White小组[11]通过使用Pd(OAc)2作为催化剂, 二亚砜作为配体及2, 6-二甲基苯醌作为再氧化剂, 成功实现了末端烯烃的烯丙位乙酰氧基化反应(图 6). 同时发现改变催化剂和溶剂, 则可以选择性得到支链和直链产物. 这个反应表明通过选择合适的配体可以调控Wacker氧化过程和烯丙位氧化过程.
大环内酯是一类重要的结构单元, 广泛存在于含有生物活性或药物性质的小分子中. White小组[12]第一次通过烯丙位C—H氧化的方法合成大环内酯(图 7). 这一反应已经被用于水杨酸内酯和环羧酚酸肽的合成之中. 另外, 烯丙位C—H键氧化反应是在合成药物分子或者天然产物中引入氧原子最直接有效的方法. 这样就避免了碳氢化合物的预氧化过程. White小组[13]开发了利用C—H氧化的方法来快速组装聚醇类结构——半乳糖. 利用这一策略可以从可商业购买的非手性原料出发, 立体选择性地合成部分保护的半乳糖. 新引入的氧原子均可通过C—H键和C＝C键氧化得到(图 8).
图8 钯(Ⅱ)末端烯烃的C—H氧化制备部分保护的L-半乳糖
Figure 8. Total synthesis of differentially protected L-galactose
3.1.3 分子内烯丙位C—H醚化反应
图11 苯并吡喃的合成
Figure 11. Chroman formation
含氧杂环广泛存在于生物体和药物分子中. 例如苯并吡喃和异苯并吡喃是一类具有生物活性的小分子, 有抗高血压等作用. White小组[16]通过钯盐, 亚砜和路易斯酸共催化剂的体系, 实现了一系列苯并吡喃和吡喃的合成(表 3). 一系列酚或醇作为有效的亲核试剂顺利完成分子内烯丙基醚化(图 11, 12). 机理研究表明首先发生烯丙位C—H键断裂, 随后氧进攻金属钯, 还原消除得到目标产物.
表3
合成吡喃结构的条件优化
Table3.
Optimization of the reaction conditions for the synthesis of chromans
Entry Additives Solvent Time/h Yield/% 1 None THF 72 18 2 DIPEA THF 24 0 3 B(C5F6)3 THF 16 22 4 Cr(salen)Cl THF 16 48 5 Cr(salen)Cl DCE 16 79 6 Cr(salen)Cl DCE 16 47 7 Cr(TPP)Cl DCE 16 72 8 Mn(salen)Cl DCE 16 45 9 None DCE 16 24 10 Cr(salen)Cl DCE 16 9 11 Cr(salen)Cl DCE 72 67 12 Ag(OTf) THF 16 18 表3 合成吡喃结构的条件优化
Table3. Optimization of the reaction conditions for the synthesis of chromans
图12 异苯并吡喃和吡喃的合成
Figure 12. Isochroman and pyran formation
3.1.2 分子内烯丙位C—H酰氧基化反应
2014年, White小组[15]以Boc保护的胺作为O源, 将分子内的烯丙位C—H键活化用于合成噁唑烷酮(表 2). 所开发体系可以以高产率和高选择性地得到一系列噁唑烷酮. 机理研究表明磷酸用于生成Pd-亚砜-磷酸催化剂. 这一催化剂可以促进烯丙位C—H键断裂和弱的非质子氧亲核试剂的烯丙基化并帮助催化剂再生(图 10).
表1
优化分子内C—H氧化的条件
Table1.
Optimization of the intramolecular C—H oxidation
Entry Additive Quinone Pd catalyst Yield/% dr 1 None BQ 1 38 9:1 2 DIPEA BQ 1 46 7:1 3 Cr(salen)Cl BQ 1 83 9:1 4 None 2, 6-Me2BQ 1 0 ND 5 None BQ Pd(OAc)2 ＞5 ND 6 Cr(salen)Cl BQ None 0 ND 表1 优化分子内C—H氧化的条件
Table1. Optimization of the intramolecular C—H oxidation分子内烯丙位C—H键氧化反应可用于合成1, 2-二醇. White小组[14]报道了直接在Pd(Ⅱ)和亚砜类配体作用下合成烯丙位酰氧基化产物(表 1). 这类重要的合成中间体可以快速用于合成1, 2-二醇, 这些结构广泛存在于具有重要生物活性的天然产物中(图 9).
图9 通过烯丙位C—H氧化快速构建复杂结构
Figure 9. Rapid access to complex structures via allylic C—H oxidation
图10 Pd(Ⅱ)-二亚砜-布朗斯特酸共催化烯丙基氧化反应的可能机理
Figure 10. Plausible catalytic cycle of Pd(Ⅱ)/bis-sulfoxide/Brnsted acid co-catalyzed allylic C—H oxidation
表2
Pd(Ⅱ)-二亚砜-布朗斯特酸共催化烯丙基氧化反应
Table2.
Pd(Ⅱ)/bis-sulfoxide/Brnsted acid co-catalyzed allylic C—H oxidation
表2 Pd(Ⅱ)-二亚砜-布朗斯特酸共催化烯丙基氧化反应
Table2. Pd(Ⅱ)/bis-sulfoxide/Brnsted acid co-catalyzed allylic C—H oxidation3.2.3 C—H双胺化反应
图17 双胺化假设机理
Figure 17. Proposed mechanism for diamination
2007年, 史一安小组[23a]报道了末端烯烃的烯丙位和高烯丙位双胺化的反应(表 9). 这一反应通过Pd(0) 对N—N三元环的氧化加成, 接着跟烯烃配位, 然后通过分子内质子攫取形成烯丙基钯物种, 最后发生B—H消除形成相应的二烯, 二烯进而进行第二个催化循环实现双胺化(图 17). 之后不久, 该课题组[23b]即实现了末端烯烃的不对称双胺化反应.
表9
烯烃的双胺化
Table9.
Diamination of olefins
表9 烯烃的双胺化
Table9. Diamination of olefins3.2.2 分子间烯丙位C—H胺基化反应
表8
分子间的烯丙位C—H胺基化反应条件优化
Table8.
Palladium(Ⅱ)-catalyzed intermolecular allylic C—H amination
Entry R Cr(Ⅲ)Ln Yield/% L:B 1 Me — — — 2 Me CrCl3•3THF 17 — 3 Me (TPP)CrⅢCl 25 ＞100:1 4 Me (salen)CrⅢCl 53 ＞100:1 5 Me (salen)AlⅢCl 21 ＞100:1 6 Me (salen)CoⅢCl 17 ＞100:1 7 Me (salen)MnⅢCl 44 ＞100:1 表8 分子间的烯丙位C—H胺基化反应条件优化
Table8. Palladium(Ⅱ)-catalyzed intermolecular allylic C—H amination
图16 分子间的烯丙位C—H胺基化反应
Figure 16. Palladium(Ⅱ)-catalyzed intermolecular allylic C—H amination
接着, 刘国生小组[21]和White小组[22]相继报道了分子间的烯丙位C—H键活化的胺基化反应(图 16). 两个小组用的氮源都是对甲苯磺酰氨基甲酸酯的衍生物, 只是具体反应条件不一样. 刘国生小组利用醋酸钯, 外加马来酸酐和醋酸钠, 在0.6 MPa氧气条件下生成直链的胺基化产物, 同时伴有少量副产物(表 7). White小组使用之前开发的二亚砜钯催化剂, [CrⅢCl(salen)]路易斯酸催化剂, 苯醌作为氧化剂, 两当量的亲核试剂, 可以高产率和高选择性地得到线性的胺取代烯丙基产物. 这与之前乙酰氧基化反应形成支链的产物正好相反(表 8). 从结果来看, 路易斯酸和马来酸酐都能促进氮进攻烯丙基钯中间体, 顺利得到取代产物.
表7
分子间的烯丙位C—H胺基化反应
Table7.
Palladium(Ⅱ)-catalyzed intermolecular allylic C—H amination
表7 分子间的烯丙位C—H胺基化反应
Table7. Palladium(Ⅱ)-catalyzed intermolecular allylic C—H amination3.2.1 分子内烯丙位C—H胺基化反应
图15 末端烯烃烯丙位C—O和C—N官能化的可能机理
Figure 15. Proposed mechanism for the C—O versus C—N allylic functionalizations of terminal olefins
图14 通过烯丙位C—H胺基化制备顺式1, 3-氨基醇
Figure 14. Syn-1, 3-amino alcohols via diastereoselective allylic C—H amination
2009年, White小组[19]报道了通过烯丙位C—H氧化的方法合成顺式1, 3-氨基醇的方法(图 14). 通过使用强吸电性的氨基甲酸酯作为氮源, 在原位增加亲核试剂的浓度, 从而促进氨基化的进行(表 5).
表5
烯丙位胺基化反应条件优化
Table5.
Optimization of allylic C—H amination reaction
Entry R Time/h Yield/% dr 1 p-Tol 72 15 5.1:1 2 p-ClPh 24 38 3.7:1 3 p-NO2Ph (Ns) 24 67 4.4:1 4 o-NO2Ph 24 63 2.6:1 
Entry R' Yield/% dr 5 i-Pr 80 6.0:1 6 Et 87 4.3:1 7 t-Bu 84 6.3:1 表5 烯丙位胺基化反应条件优化
Table5. Optimization of allylic C—H amination reaction
表6
末端烯烃烯丙位C—O和C—N官能化的条件优化
Table6.
Optimization of the reaction conditions for the C—O versus C—N allylic functionalizations of terminal olefins
Entry Pd catalyst (10 mol%) L.A. co-catalyst Yield of A/% Yield of B/% 1 1 None 19 28 2 1 DIPEA 0 38 3 1 B(C6F5)3 50 7 4 1 AgOTf 76 9 5 1 Cr(salen)Cl 8 8 6 1 TfOH 64 28 7 None TfOH 0 0 8 None AgOTf 0 0 9 Pd(OAc)2 AgOTf 0 46 10 Pd(OAc)2 AgOTf 0 59 11 Pd(OAc)2 B(C6F5)3 0 62 12 Pd(OAc)2 None 0 32 13 None B(C6F5)3 0 0 表6 末端烯烃烯丙位C—O和C—N官能化的条件优化
Table6. Optimization of the reaction conditions for the C—O versus C—N allylic functionalizations of terminal olefinsWhite小组[20]在2013年报道了以普通末端烯烃为原料选择性合成顺式1, 2-氨基醇和顺式1, 2-二胺的方法. 钯和二亚砜配体加上三氟醋酸银作为共催化剂可以高产率地得到C—O键形成的产物. 简单的去掉二亚砜类配体就可以几乎以相同收率和很好的立体选择性形成含C—N键的产物(表 6). 机理研究表明C—O键和C—N键选择性生成是由于反应机理上的变化(从烯丙位C—H取代反应和官能化转变为烯烃异构化和氮杂Wacker-type反应)(图 15) .
图13 通过烯丙位C—H胺基化制备顺式1, 2-氨基醇
Figure 13. Syn-1, 2-amino alcohols via diastereoselective allylic C—H amination
表4
钯催化烯丙位C—H胺基化反应的底物范围
Table4.
Substrate scope of Pd-catalyzed allylic C—H amination
R Yield/% dr (anti:syn) 
76 6:1 
8 18:1 
86 1.6:1 
84 7:1 表4 钯催化烯丙位C—H胺基化反应的底物范围
Table4. Substrate scope of Pd-catalyzed allylic C—H aminationC—N键广泛存在于生命体中, 具有重要的生物活性. 因此利用烯丙位C—H键断裂合成烯丙位胺基化产物具有重要的意义. White小组[17]最早开发了分子内的烯丙位C—H键活化氨基化反应, 使用的N源为对甲苯磺酸氨基甲酸酯. 使用二亚砜类钯催化剂, 苯基取代的苯醌代替苯醌, 可以顺利得到反式的烯丙位胺基化产物(表 4). 胺基化产物进一步转化得到顺式的氨基醇结构(图 13). 这一结构单元大量存在于重要的小分子中, 例如天然产物、药物和不对称催化剂中. 最近刘国生小组[18]也报道了合成五元环和七元环的方法.
3.3.1 亚砜作为配体的催化体系
图18 分子内烯丙基C—H烷基化反应举例
Figure 18. Intramolecular direct allylic alkylation via Pd(Ⅱ)-catalyzed allylic C—H activation
表13
通过烯丙位C—H键活化构建季碳中心
Table13.
General allylic C—H alkylation with tertiary nucleophiles
Entry Olefin Tertiary nucleophile Catalyst Yield/% 1 S1a S2a 2 61 2 S1b S2a 2 35 3 S1a S2a 2 83 4 S1b S2a 2 58 5 S1a S2a 2 74 6 S1b S2a 1 41 7 S1a S2a Pd(OAc)2 11 8 S1a S2b 2 78 表13 通过烯丙位C—H键活化构建季碳中心
Table13. General allylic C—H alkylation with tertiary nucleophiles北京大学施章杰小组[24]报道了通过烯丙位C—H键活化实现了分子内/间软亲核试剂的烯丙化反应(表 10). 以双亚砜钯物种作为催化剂, 在甲苯和氧气氛围下合成了一系列五元环和六元环的烯丙基产物(图 18). 该反应中大大拓展了烯丙基C—H键活化的底物范围. 同时对整个催化过程也进行了较为系统的研究, 并给出了可能的反应历程.
表12
非活化烯烃的烯丙位烷基化反应
Table12.
Pd(Ⅱ)-catalyzed alkylations of unactivated alkenes
Entry Catalyst Yield/% L:B 1 R＝Ph, 1 ＜5 — 2 1 25 12:1 3 1 ＜5 — 4 R＝Bn, 2 ＜5 — 5 2 59 12:1 6 2 ＜5 — 7 Pd(OAc)2 6 — 8 R＝n-Pr 62 10:1 9 R＝Cy 57 12:1 10 R＝t-Bu 40 10:1 表12 非活化烯烃的烯丙位烷基化反应
Table12. Pd(Ⅱ)-catalyzed alkylations of unactivated alkenes同时, White小组[25]利用之前开发的烯丙基氧化的催化体系实现分子间的烯丙位C—H烷基化反应. 他们发现苯醌不适合作为氧化剂, 原因是反应体系中的软亲核试剂很容易跟苯醌反应. 为了确定该反应的最佳反应条件, 他们推测这个反应过程中涉及到烯丙基钯物种的产生. 于是他们用苯丙烯作为底物在双亚砜钯物种的条件很快发生C—H键断裂, 高产率地生成烯丙基钯二聚体. 然后用一系列软的碳亲核试剂与烯丙基钯二聚体反应, 都能高产率和高区域选择性的得到烯丙基烷基化产物(表 11). 接下来, 又考察了一系列氧化剂, 发现大位阻的2, 6-二甲基取代的苯醌在醋酸的条件下是一个很好的氧化剂. 在最优的反应条件下, 该课题组对烯烃的底物进行了拓展. 实验数据表明该反应条件对在零价钯条件下不兼容的官能团(如-Cl, Br, OTf等)有很好的普适性(图 19).
表14
以叔碳为亲核试剂的烯丙基C—H烷基化反应底物范围
Table14.
Substrate scopes of allylic C—H alkylation with tertiary nucleophiles
表14 以叔碳为亲核试剂的烯丙基C—H烷基化反应底物范围
Table14. Substrate scopes of allylic C—H alkylation with tertiary nucleophiles钯催化的分子间非活化烯烃的烷基化反应直到2011年才由White小组[26]报道. 在以前的报道中, 尽管使用了各种反应条件(DMSO和没有DMSO)和改变亲核试剂, 发现分子间的反应都局限于使用活化的烯丙基苯及其衍生物. 该小组详细研究了该反应机理, 发现竞争性配位可能是影响底物范围的原因. 这一机理研究也第一次实现了分子间非活化烯烃的烷基化反应(表 12).
含有两个吸电子取代基的亚甲基亲核试剂已经被广泛用于烯丙位C—H键活化的烷基化反应中. 但叔碳亲核试剂却很少报道或者局限于特殊的烯烃底物(1, 3-二烯类底物)或者有限的亲核试剂(四氢萘酮). White小组[27]报道了第一例通过烯丙位C—H键活化的叔碳亲核试剂的烯丙基化反应(表 13, 14). 相对于先前报道的烯丙位C—H烷基化反应, 这一反应利用两个复杂的有价值的分子偶联, 直接合成目标产物. 例如, Pd(Ⅱ)/二亚砜类配体催化烯丙位烷基化反应用于产生活性中间体, 该中间体直接用于分子内D-A环加成, 得到高官能化的十氢萘核心结构(图 20). 该结构广泛存在于白木兰生物碱中.
表10
分子间烯丙基C—H烷基化反应举例
Table10.
Intermolecular direct allylic alkylation via Pd(Ⅱ)-catalyzed allylic C—H activation
Entry R1 R2 Yield/% 1 Ph Me 82 2 Ph Ph 69 3 Et Et 64 4 Me Me 55 5 Me OEt 25 6 Oet OEt ＜5 表10 分子间烯丙基C—H烷基化反应举例
Table10. Intermolecular direct allylic alkylation via Pd(Ⅱ)-catalyzed allylic C—H activation
图19 钯催化的分子间烯丙位C—H烷基化反应
Figure 19. Substrate scope of Pd(Ⅱ)-catalyzed intermolecular allylic C—H alkylation reaction
图20 利用烯丙位C—H键活化和D-A反应构建并环结构
Figure 20. Tandem allylic C—H alkylation/Diels-Alder reaction cascade
表11
剂量钯条件下的烯丙位C—H烷基化反应
Table11.
Allylic C—H alkylation reaction under stoichiometric conditions
Entry NuH Yield (L+B) (%) L:B 1 PhSO2CH2CO2Me 9 — 2 NO2CH2COPh 82 8:1 3 NO2CH2CO2Me 86 4:1 4 NO2CH2SO2Ph 89 16:1 5 (no DMSO) 0 — 表11 剂量钯条件下的烯丙位C—H烷基化反应
Table11. Allylic C—H alkylation reaction under stoichiometric conditions3.3.2 有机膦作为配体的催化体系
2012年, Trost小组[28]在烯丙位C—H键活化方面开创性地使用了膦配体. 由于膦配体在其他偶联反应和不对称催化方面的广泛应用, 为烯丙位C—H键活化在底物范围及化学、区域和立体选择性方面提供了更多的调控空间. 从最开始Tsuji发现当量的烯丙基烷基化反应, 到最近White开发的以亚砜类作为配体, DMSO起到了重要的作用. Trost小组结合自己实验室的研究经验, 发现膦配体对提高烯丙基钯物种对亲核试剂的亲电能力和拓展底物范围有重要的作用, 所以想开发一种膦配体促进的烯丙位C—H键活化反应. 经过探索, Trost报道了通过1, 4-戊二烯的烯丙位氧化合成1, 3-丁二烯类烷基化反应产物(表 15).
接着, Trost等[29]将两种不同催化机理的烯丙基取代反应串联起来用于双烯丙基化合物的合成: Pd(0) 催化的烯丙基烷基化反应和Pd(Ⅱ)催化的烯丙基取代反应(图 21, 22). 这一反应同样使用PPh3作为配体.
图21 串联的Pd(0) 和Pd(Ⅱ)催化的烯丙基烷基化反应
Figure 21. Tandem Pd(0) and Pd(Ⅱ)-catalyzed allylic alkylations
表15
通过C—H键活化的1, 4-二烯的烷基化反应
Table15.
Palladium-catalyzed alkylation of 1, 4-dienes by C—H activation
表15 通过C—H键活化的1, 4-二烯的烷基化反应
Table15. Palladium-catalyzed alkylation of 1, 4-dienes by C—H activation
图22 串联的Pd(0) 和Pd(Ⅱ)催化的烯丙基烷基化反应底物范围
Figure 22. Substrate scope of tandem Pd(0) and Pd(Ⅱ)-catalyzed allylic alkylations
4 不对称烯丙位C—H键活化最近研究
4.1 不对称烯丙位C—H氧化反应
White小组[30]开发了一系列烯丙位乙酰氧基化和胺基化反应, 并将该方法用于复杂分子的合成中. 这些催化反应都通过弱配位的亚砜类配体和苯醌配体来进行配位. 这样的反应条件不太容易进行不对称合成. White小组利用新颖的手性路易斯酸策略在金属中心产生手性环境(图 23). 在该反应中, 手性路易斯酸选择性地跟有机钯物种通过苯醌结合, 加速立体选择性C—O键的形成. 通过加入手性路易斯酸, 得到了到目前为止简单底物烯丙基氧化最好的立体选择性(表 16).
表16
不对称烯丙位氧化反应条件优化
Table16.
Optimization of Pd(Ⅱ)-catalyzed asymmetric allylic oxidation
Entry LA Conversion/% Yield/% ee/% 1 — 90 71 0 2 LA1 15 7 32 3 LA2 84 74 9 4 LA1 42 35 32 5 LA2 94 86 54 6 LA2 100 93 57 7 LA3 78 71 31 8 LA2 17 2 — 9 LA2 10 0 — 表16 不对称烯丙位氧化反应条件优化
Table16. Optimization of Pd(Ⅱ)-catalyzed asymmetric allylic oxidation
表18
通过不对称烯丙基C—H氧化制备吡喃的烯烃底物范围
Table18.
Substrate scope for the synthesis of chromans via asymmetric allylic C—H oxidation
表18 通过不对称烯丙基C—H氧化制备吡喃的烯烃底物范围
Table18. Substrate scope for the synthesis of chromans via asymmetric allylic C—H oxidation
表17
配体筛选和条件优化
Table17.
Screening of catalysts and optimizing of the reaction conditions
Entry L* B-H Yield/% ee/% 1 L1 (PhO)2PO2H 6 0 2 L1 AcOH 44 18 3 L1 BzOH 26 7 4 L1 OFBA 59 21 5 L2 OFBA 97 84 6 L3 OFBA 95 83 7 L4 OFBA 94 85 8 L5 OFBA 95 87 表17 配体筛选和条件优化
Table17. Screening of catalysts and optimizing of the reaction conditions手性吡喃结构广泛存在于天然产物中, 其中很多都具有重要的生物活性. 龚流柱小组[31]最近报道了通过Pd/亚磷酰胺手性络合物和苯甲酸协同催化分子内的烯丙位C—H氧化过程, 立体选择性地合成手性苯并吡喃结构(表 17, 18). 机理研究显示, 该反应先发生钯催化的烯丙位C—H氧化, 然后再进行不对称烯丙基烷氧化. 这个方法可用于精确合成(+)-diversonol(图 24).
图24 精确合成(+)-diversonol
Figure 24. Synthesis of (+)-diversonol
图23 不对称烯丙基氧化反应
Figure 23. Pd(Ⅱ)-catalyzed asymmetric allylic oxidation
4.2 不对称烯丙位C—H烷基化反应
图27 通过反离子手性策略实现芳香醛的不对称烯丙基C—H烷基化反应
Figure 27. Design of C—H-activation-based asymmetric α-allylation of aldehydes with terminal alkenes by using chiral counteranion strategy
图25 新的OOPN配体设计
Figure 25. Design of new OOPN ligands
2014年, 罗小组和雷小组[33]一起报道了一篇胺催化和金属钯协同催化实现末端烯烃的烷基化的反应. 几乎同时龚流柱小组[34]报道了首例通过手性反离子-钯催化的烯丙位C—H键活化, 实现了醛的对映选择性的烯丙基化, 可以用于构建手性季碳中心(表 19). 催化循环如图 27. 零价钯被氧化剂氧化为二价钯物种, 二价钯物种与烯烃底物作用发生烯丙位C—H键断裂形成烯丙基钯物种. 该物种与原位形成的烯胺反应, 经过假设的过渡态TS-I, 生成烯丙位烷基化亚胺化合物及零价钯. 亚胺原位水解成目标产物和小分子胺催化剂. 这一体系可以应用于一系列支链芳香醛和末端烯烃, 取得中等至较好的收率及对映选择性(图 27).
表19
钯催化烯丙位C—H键活化实现醛的烯丙基化反应的底物范围
Table19.
Substrate scope of Pd-catalyzed asymmetric α-allylation of aldehydes with terminal alkenes
表19 钯催化烯丙位C—H键活化实现醛的烯丙基化反应的底物范围
Table19. Substrate scope of Pd-catalyzed asymmetric α-allylation of aldehydes with terminal alkenes
图26 烯烃底物范围
Figure 26. Substrate scope of alkenes
烯丙位C—H键活化的烷基化反应直到最近才有报道, 而不对称的烷基化反应的报道更是少之又少. Trost小组[32]在发现膦配体可以促进烯丙位C—H键活化反应之后, 很快就开发出了一种新的亚磷酰胺配体用于不对称烯丙位C—H烷基化反应(图 25). 用2-烷基取代的1, 3-二羰基化合物作为亲核试剂, 可直接用于手性季碳中心的构建(图 26).
5 结论与展望
烯丙位碳氢活化用于构建碳碳键, 碳氮键, 碳氧键已经取得了一些很好的成果, 为许多具有重要生物活性和药学特征的化合物的高效合成提供了新的方法. 但在亲核试剂的适用范围和烯丙基取代的区域选择性及立体选择性方面, 仍然存在较大的提升空间. 随着对环境保护和原子经济性的要求的不断增加, 对该领域的研究必将获得更多的关注. 在进一步深入研究相关反应机理的基础上, 设计开发高效易得的新型手性配体及催化剂, 优化已报道底物的反应结果, 及拓展易得稳定的烯烃底物和亲核试剂, 最终实现该方法学在相关手性功能分子产业化中的应用, 将是今后的研究重点和发展方向.
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图 2 (a) 烯丙位C—H烷基化和(b) Tsuji-Trost烯丙位烷基化
Figure 2 (a) Allylic C—H alkylation and (b) Tsuji-Trost reaction
图 3 当量的金属钯实现烯丙位C—H烷基化反应
Figure 3 Trost's stepwise allylic alkylation using a stoichiometric amount of palladium
图 6 钯(Ⅱ)末端烯烃的Wacker氧化和C—H氧化过程
Figure 6 Pd(Ⅱ)-catalyzed Wacker oxidation vs C—H oxidation
图 7 钯(Ⅱ)末端烯烃的C—H氧化制备大环内酯
Figure 7 Macrolactonization by palladium(Ⅱ)-catalyzed allylic C—H oxidation
图 8 钯(Ⅱ)末端烯烃的C—H氧化制备部分保护的L-半乳糖
Figure 8 Total synthesis of differentially protected L-galactose
图 9 通过烯丙位C—H氧化快速构建复杂结构
Figure 9 Rapid access to complex structures via allylic C—H oxidation
图 10 Pd(Ⅱ)-二亚砜-布朗斯特酸共催化烯丙基氧化反应的可能机理
Figure 10 Plausible catalytic cycle of Pd(Ⅱ)/bis-sulfoxide/Brnsted acid co-catalyzed allylic C—H oxidation
图 13 通过烯丙位C—H胺基化制备顺式1, 2-氨基醇
Figure 13 Syn-1, 2-amino alcohols via diastereoselective allylic C—H amination
图 14 通过烯丙位C—H胺基化制备顺式1, 3-氨基醇
Figure 14 Syn-1, 3-amino alcohols via diastereoselective allylic C—H amination
图 15 末端烯烃烯丙位C—O和C—N官能化的可能机理
Figure 15 Proposed mechanism for the C—O versus C—N allylic functionalizations of terminal olefins
图 16 分子间的烯丙位C—H胺基化反应
Figure 16 Palladium(Ⅱ)-catalyzed intermolecular allylic C—H amination
图 18 分子内烯丙基C—H烷基化反应举例
Figure 18 Intramolecular direct allylic alkylation via Pd(Ⅱ)-catalyzed allylic C—H activation
图 19 钯催化的分子间烯丙位C—H烷基化反应
Figure 19 Substrate scope of Pd(Ⅱ)-catalyzed intermolecular allylic C—H alkylation reaction
图 20 利用烯丙位C—H键活化和D-A反应构建并环结构
Figure 20 Tandem allylic C—H alkylation/Diels-Alder reaction cascade
图 21 串联的Pd(0) 和Pd(Ⅱ)催化的烯丙基烷基化反应
Figure 21 Tandem Pd(0) and Pd(Ⅱ)-catalyzed allylic alkylations
图 22 串联的Pd(0) 和Pd(Ⅱ)催化的烯丙基烷基化反应底物范围
Figure 22 Substrate scope of tandem Pd(0) and Pd(Ⅱ)-catalyzed allylic alkylations
图 27 通过反离子手性策略实现芳香醛的不对称烯丙基C—H烷基化反应
Figure 27 Design of C—H-activation-based asymmetric α-allylation of aldehydes with terminal alkenes by using chiral counteranion strategy
表 1 优化分子内C—H氧化的条件
Table 1. Optimization of the intramolecular C—H oxidation
Entry Additive Quinone Pd catalyst Yield/% dr 1 None BQ 1 38 9:1 2 DIPEA BQ 1 46 7:1 3 Cr(salen)Cl BQ 1 83 9:1 4 None 2, 6-Me2BQ 1 0 ND 5 None BQ Pd(OAc)2 ＞5 ND 6 Cr(salen)Cl BQ None 0 ND 
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表 2 Pd(Ⅱ)-二亚砜-布朗斯特酸共催化烯丙基氧化反应
Table 2. Pd(Ⅱ)/bis-sulfoxide/Brnsted acid co-catalyzed allylic C—H oxidation
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表 3 合成吡喃结构的条件优化
Table 3. Optimization of the reaction conditions for the synthesis of chromans
Entry Additives Solvent Time/h Yield/% 1 None THF 72 18 2 DIPEA THF 24 0 3 B(C5F6)3 THF 16 22 4 Cr(salen)Cl THF 16 48 5 Cr(salen)Cl DCE 16 79 6 Cr(salen)Cl DCE 16 47 7 Cr(TPP)Cl DCE 16 72 8 Mn(salen)Cl DCE 16 45 9 None DCE 16 24 10 Cr(salen)Cl DCE 16 9 11 Cr(salen)Cl DCE 72 67 12 Ag(OTf) THF 16 18
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表 4 钯催化烯丙位C—H胺基化反应的底物范围
Table 4. Substrate scope of Pd-catalyzed allylic C—H amination
R Yield/% dr (anti:syn) 76 6:1 8 18:1 86 1.6:1 84 7:1
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表 5 烯丙位胺基化反应条件优化
Table 5. Optimization of allylic C—H amination reaction
Entry R Time/h Yield/% dr 1 p-Tol 72 15 5.1:1 2 p-ClPh 24 38 3.7:1 3 p-NO2Ph (Ns) 24 67 4.4:1 4 o-NO2Ph 24 63 2.6:1 Entry R' Yield/% dr 5 i-Pr 80 6.0:1 6 Et 87 4.3:1 7 t-Bu 84 6.3:1
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表 6 末端烯烃烯丙位C—O和C—N官能化的条件优化
Table 6. Optimization of the reaction conditions for the C—O versus C—N allylic functionalizations of terminal olefins
Entry Pd catalyst (10 mol%) L.A. co-catalyst Yield of A/% Yield of B/% 1 1 None 19 28 2 1 DIPEA 0 38 3 1 B(C6F5)3 50 7 4 1 AgOTf 76 9 5 1 Cr(salen)Cl 8 8 6 1 TfOH 64 28 7 None TfOH 0 0 8 None AgOTf 0 0 9 Pd(OAc)2 AgOTf 0 46 10 Pd(OAc)2 AgOTf 0 59 11 Pd(OAc)2 B(C6F5)3 0 62 12 Pd(OAc)2 None 0 32 13 None B(C6F5)3 0 0
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表 8 分子间的烯丙位C—H胺基化反应条件优化
Table 8. Palladium(Ⅱ)-catalyzed intermolecular allylic C—H amination
Entry R Cr(Ⅲ)Ln Yield/% L:B 1 Me — — — 2 Me CrCl3•3THF 17 — 3 Me (TPP)CrⅢCl 25 ＞100:1 4 Me (salen)CrⅢCl 53 ＞100:1 5 Me (salen)AlⅢCl 21 ＞100:1 6 Me (salen)CoⅢCl 17 ＞100:1 7 Me (salen)MnⅢCl 44 ＞100:1
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表 10 分子间烯丙基C—H烷基化反应举例
Table 10. Intermolecular direct allylic alkylation via Pd(Ⅱ)-catalyzed allylic C—H activation
Entry R1 R2 Yield/% 1 Ph Me 82 2 Ph Ph 69 3 Et Et 64 4 Me Me 55 5 Me OEt 25 6 Oet OEt ＜5
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表 11 剂量钯条件下的烯丙位C—H烷基化反应
Table 11. Allylic C—H alkylation reaction under stoichiometric conditions
Entry NuH Yield (L+B) (%) L:B 1 PhSO2CH2CO2Me 9 — 2 NO2CH2COPh 82 8:1 3 NO2CH2CO2Me 86 4:1 4 NO2CH2SO2Ph 89 16:1 5 (no DMSO) 0 —
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表 12 非活化烯烃的烯丙位烷基化反应
Table 12. Pd(Ⅱ)-catalyzed alkylations of unactivated alkenes
Entry Catalyst Yield/% L:B 1 R＝Ph, 1 ＜5 — 2 1 25 12:1 3 1 ＜5 — 4 R＝Bn, 2 ＜5 — 5 2 59 12:1 6 2 ＜5 — 7 Pd(OAc)2 6 — 8 R＝n-Pr 62 10:1 9 R＝Cy 57 12:1 10 R＝t-Bu 40 10:1
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表 13 通过烯丙位C—H键活化构建季碳中心
Table 13. General allylic C—H alkylation with tertiary nucleophiles
Entry Olefin Tertiary nucleophile Catalyst Yield/% 1 S1a S2a 2 61 2 S1b S2a 2 35 3 S1a S2a 2 83 4 S1b S2a 2 58 5 S1a S2a 2 74 6 S1b S2a 1 41 7 S1a S2a Pd(OAc)2 11 8 S1a S2b 2 78
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表 14 以叔碳为亲核试剂的烯丙基C—H烷基化反应底物范围
Table 14. Substrate scopes of allylic C—H alkylation with tertiary nucleophiles
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表 15 通过C—H键活化的1, 4-二烯的烷基化反应
Table 15. Palladium-catalyzed alkylation of 1, 4-dienes by C—H activation
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表 16 不对称烯丙位氧化反应条件优化
Table 16. Optimization of Pd(Ⅱ)-catalyzed asymmetric allylic oxidation
Entry LA Conversion/% Yield/% ee/% 1 — 90 71 0 2 LA1 15 7 32 3 LA2 84 74 9 4 LA1 42 35 32 5 LA2 94 86 54 6 LA2 100 93 57 7 LA3 78 71 31 8 LA2 17 2 — 9 LA2 10 0 —
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表 17 配体筛选和条件优化
Table 17. Screening of catalysts and optimizing of the reaction conditions
Entry L* B-H Yield/% ee/% 1 L1 (PhO)2PO2H 6 0 2 L1 AcOH 44 18 3 L1 BzOH 26 7 4 L1 OFBA 59 21 5 L2 OFBA 97 84 6 L3 OFBA 95 83 7 L4 OFBA 94 85 8 L5 OFBA 95 87
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表 18 通过不对称烯丙基C—H氧化制备吡喃的烯烃底物范围
Table 18. Substrate scope for the synthesis of chromans via asymmetric allylic C—H oxidation
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表 19 钯催化烯丙位C—H键活化实现醛的烯丙基化反应的底物范围
Table 19. Substrate scope of Pd-catalyzed asymmetric α-allylation of aldehydes with terminal alkenes
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