有机化学  2016, Vol. 36 Issue (4): 673-686   PDF    
α-芳基烯基膦酸酯的合成研究进展
施波超a , 方烨汶a , 张莉c , 金小平b , 武永辉a , 方媚a , 杨宇飞a , 陈冲a     
a 宁波工程学院化学工程学院 宁波 315016;
b 浙江医药高等专科学校生物与制药学院 宁波 315100;
c 太原理工大学化学化工学院 太原 030024
国家自然科学基金(No.21202090)、浙江省自然科学基金(No.LQ13B010004)、国家大学生创新创业训练计划(No.201411058005)、新苗人才计划(No.2015R424004)、宁波市科技创新团队(No.2011B82002)资助项目
*通讯作者：方烨汶, E-mail:fang@nbut.edu.cn
金小平, E-mail:jinxp@mail.zjpc.net.cn
摘要：α-芳基烯基膦酸酯是一类重要的有机磷化合物, 并且是合成其它有机磷分子的重要中间体.重点综述了过渡金属催化合成α-芳基烯基膦酸酯的进展, 如磷氢化反应、C-C偶联反应和C-P偶联反应等, 其它非金属催化条件下的几类合成方法也进行了概述.对α-芳基烯基膦酸酯的有机转化及在膦胺霉素衍生物合成中的应用也进行了探讨.
关键词：α-芳基烯基膦酸酯    芳基化    磷氢化反应    偶联反应    
Advances in the Synthesis of α-Aryl Vinylphosphonates
Shi Bochaoa , Fang Yewena , Zhang Lic , Jin Xiaopingb , Wu Yonghuia , Fang Meia , Yang Yufeia , Chen Chonga     
a School of Chemical Engineering, Ningbo University of Technology, Ningbo 315016 ;
b Department of Biology and Pharmaceutical Sciences, Zhejiang Pharmaceutical College, Ningbo 315100 ;
c College of Chemistry and Chemical Engineering, Taiyuan University of Technology, Taiyuan 030024
Received: January 18, 2016; published: February 29, 2016; published online: March 11, 2016
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 21202090), the Zhejiang Provincial Natural Science Foundation of China (No.LQ13B010004), the National Training Programs of Innovation and Entrepreneurship for Undergraduates (No. 201411058005), the Xinmiao Talents Program(No. 2015R424004), and the Ningbo Science and Technology Innovation Team (No. 2011B82002)
Abstract: α-Aryl vinylphosphonates are an important class of organophosphorus compounds and synthetic intermediates for other organophosphorus molecules. The progress of transition-metal-catalyzed synthesis of α-aryl vinylphosphonates including hydrophosphorylation reactions, C-C cross-coupling reactions and C-P cross-coupling reactions is reviewed. The synthetic methods under metal-free conditions are also summarized. The organic transformations of α-aryl vinylphosphonates and their applications in the synthesis of fosmidomycin analogues are also highlighted.
Key Words: α-aryl vinylphosphonates    arylation    hydrophosphorylation    cross-coupling reaction    

α-芳基烯基膦酸酯是一类非常重要的有机磷化合物, 在有机合成、阻燃剂、医药、高分子材料等领域有着非常广泛的应用(图 1).由于该类化合物含碳碳双键、芳基和膦酸酯等官能团, 因而可以通过官能团转化合成种类繁多的膦酸酯.同时, α-芳基烯基膦酸酯是许多抗肿瘤药物、抗疟疾药物、农药等重要生物活性药物分子的结构片段或前体.此外, 膦酸酯往往可以作为羧酸酯的替代基团, 并显示出类似或更好的生物活性[1].

图 1 含有α-芳基烯基膦酸酯片段的药物活性分子 Fig 1 Pharmacologically active molecules having α-aryl alkenylphosphonates moieties

正是基于α-芳基烯基膦酸酯在药物、农药、材料等合成方面的广泛应用, 发展新的高效合成方法成为烯基膦酸酯研究领域的热点课题之一.尽管越来越多的α-芳基烯基膦酸酯的合成方法相继被报道, 但发展高效率、高选择性、高官能团兼容性和高经济性的绿色合成方法仍然是目前该研究领域的重点和难点.

在早期报道的α-芳基烯基膦酸酯合成方法中, 主要是无金属参与的化学计量型反应.总体上讲, 化学计量型反应产率偏低、底物普适性较差、官能团兼容性一般以及反应条件比较苛刻, 限制了这些方法在合成中的应用.最近, 离子液体[2]和微波技术[3]的使用在一定程度上缓解了以上的一些不足.自20世纪90年代起, 发展金属催化或促进的α-芳基烯基膦酸酯合成方法成为研究的主流.以过渡金属催化的磷氢化反应、C—P偶联反应、C—C偶联反应等反应为合成策略, 不但反应效率高、底物普适性好、官能团兼容性强, 而且大部分反应在温和的条件下进行.尽管α-芳基烯基膦酸酯的合成研究已经取得系列进展, 但目前还没有此方面的相关综述[4].为此, 本文将系统地介绍α-芳基烯基膦酸酯的合成方法, 并简述一些相关反应的机理及该类化合物在有机反应和合成中的应用.

1 无金属参与的反应
1.1 1,2-消除反应

1, 2-消除反应是构建碳碳双键的经典方法, 也是早期烯基膦酸酯合成的常用方法.例如, 芳醛与硝基甲烷经Henry反应-脱水消除可得到β-硝基-α-芳基乙烯, 然后与亚磷酸酯加成-脱亚硝酸反应生成α-芳基乙烯膦酸酯[5].该方法的优点是原料廉价易得, 反应容易放大; 缺点是仅能合成α-取代乙烯膦酸酯, 芳环上取代基对反应效率的影响比较大. 2011年, 何菱课题组[1a, 6]通过微波辐射合成了一系列芳环上含供电子和吸电子取代的α-芳基乙烯膦酸二乙酯(Eq. 1), 并首次测试了该类化合物的抗肿瘤生物活性.在微波辐射条件下, 该反应具有较好的底物普适性, 但只能得到一般到中等的产率(36%～74%), 只有在合成α-苯乙烯膦酸二乙酯时产率能达到良好的产率(84%).

在该类反应中, 除了用亚磷酸三酯作磷源外, 亚磷酸二酯也有类似的反应性能[7].例如, 以1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)为碱, 亚磷酸二苯酯与β-硝基-α-芳基乙烯反应得到各类不同芳基取代的α-芳基乙烯膦酸二苯酯(Eq. 2).当以亚磷酸二烷基酯(乙酯、异丙酯、丁酯)为磷源时, 反应同样有较好普适性, 但反应效率下降比较明显, 只能得到中等产率(43%～61%).此外, 相比于多种含吸电、供电取代的芳基以及杂环芳基取代的反应(56%～75%), 芳环上没有取代基时反应效果最好(83%).但需要指出的是, 该方法不适用于α-烷基乙烯膦酸二苯酯的合成.

(1)
(2)

2013年, Sobhani等[8]以性能专一的离子液体乙酸戊烷基羟胺(5-HPAA)为促进剂, 采用芳基甲醛、硝基甲烷和亚磷酸三烷基酯(甲酯、乙酯、异丙酯)的“一锅法”反应, 室温下以中等至良好收率(65%～87%)得到α-芳基乙烯膦酸酯(Eq. 3).在该反应中, 芳环上取代基的位置对反应效率影响较明显.例如, 2-甲氧基苯甲醛(68%)比相应的3-甲氧基苯甲醛(81%)和4-甲氧基苯甲醛(85%)的反应收率要低得多.该方法同样也适用于一些稠环、芳香杂环甲醛及烷基醛类底物.尽管离子液体促进的“一锅法”简化了反应操作, 但反应的经济性和效率还有待提高.

(3)

相比于上述脱亚硝酸的1, 2-消除反应, 经其它方式的1, 2-消除反应合成α-芳基烯基膦酸酯则缺少系统研究[9].

1.2 Wittig型反应

尽管Wittig型反应是合成烯烃的经典方法之一, 但用于α-芳基烯基膦酸酯的合成报道却不多[10]. 1980年, Yamashita和Inokawa等[10a]以Wittig反应为策略, 开展了α-取代乙烯膦酸酯的合成研究, 但反应产率偏低(22%～59%).可能该反应受位阻效应的影响较大, 该合成策略并不适合α-芳基乙烯膦酸酯的合成.例如, 当苯甲酰基膦酸二乙酯和亚甲基三苯基膦反应时, 只能以22%的收率合成α-苯基乙烯膦酸酯(Eq. 4).

(4)
1.3 α-芳基乙烯膦酸的酯化反应

早在1922年, Conant和Coyne[11]就发展了芳基甲基酮、三氯化磷和冰醋酸的“一锅法”反应合成α-芳基乙烯膦酸.烯基膦酸与原甲酸三烷基酯在回流温度下反应1～2 h, 或者与烷基碘代物发生酯化反应就能得到α-芳基乙烯膦酸酯[12] (Scheme 1).虽然大部分反应的收率不是很高, 但该方法操作简便、原料易得, 而且具有较好的底物普适性.

图式1 α-芳基乙烯膦酸的酯化反应 Scheme1 Esterifications of α-aryl ethenylphosphonic acids
1.4 脱羧烯基化反应

2000年, Bodalski等[13]以哌啶为催化剂, 过量的多聚甲醛和α-膦酰基苯乙酸在乙醇溶剂回流温度下, 以72%的产率合成α-苯基乙烯膦酸二乙酯(Eq. 5).但是, 该报道主要关注α-烷基和烯基取代乙烯膦酸酯的合成, 相应的α-芳基乙烯膦酸酯合成仅此一个例子.

(5)
1.5 其它反应

2011年, Kumara Swamy小组[14]报道了一类新颖的α-芳基烯基膦酸酯合成新方法(Scheme 2).在三乙胺和氯亚磷酸酯存在下, 炔醇有可能形成联烯膦酸酯中间体, 然后经历硝基氧的进攻环合、重排等一系列转化, 得到α-芳基取代的含N-羟基吲哚酮的烯基膦酸酯类化合物.由于只提供了5个例子, 反应过程又比较复杂, 需要进一步做底物普适性和反应历程上的探究.

图式2 N-羟基吲哚酮烯基膦酸酯的合成 Scheme2 Formation of phosphono-N-hydroxyindolinones
2 金属催化型
2.1 金属催化磷氢化反应

炔烃的磷氢化加成反应, 原子利用率高, 符合绿色化学对原子经济性高的要求, 成为目前烯基膦酸酯合成的重要策略.早在1989年, Minbaev等[15]以甲醇钠为碱, 4-苯基-3-丁炔-2-酮与亚磷酸二甲酯发生Michael加成反应, 以60%的产率得到加成产物β-乙酰基取代的α-苯基乙烯磷酸二甲酯.由于Michael反应的受体需要用活泼类炔烃, 因此底物局限性比较大.

1996年, 韩立彪和Tanaka等[16]首次报道了钯、铂催化的末端炔烃和亚磷酸二烷基酯的磷氢化反应(Eq. 6).总体而言, 钯比铂催化活性高; 亚磷酸二甲酯比二乙酯的加成区域选择性高; 弱碱性配体有利于反应的进行; 反应得到Markovnikov加成产物.应用cis-PdMe2-(PPh2Me)2为催化剂时, 芳基乙炔和亚磷酸二甲酯的加成产率大部分可以达到优秀.值得一提的是, 1, 3-苯二炔可以发生两次磷氢化反应, 以87%的总产率得到二次加成产物, α-和β-位加成比例为92:8.相比于端炔的高反应活性, 非末端烯烃的反应活性则要差得多.此外, 该方法同样适用于脂肪炔的磷氢化反应.随后[17], 他们以二苯基膦酸为添加剂, 在Pd催化下, 端炔和二苯基膦氧的磷氢化反应也可以得到Markovnikov加成产物, 而且该催化体系也适用于非末端炔的磷氢化反应.

(6)

2004年, 该小组[18]报道了Ni催化的磷氢化反应(Scheme 3).有意思的是, 通过膦配体、溶剂、添加剂的不同组合, 炔烃和亚磷酸二甲酯可以分别得到α-和β-位为主的加成产物.以苯乙炔和亚磷酸二甲酯反应为例, 反应效率和选择性比先前发展的Pd催化体系则要差一些.但是, 该催化体系除了加成区域选择性可控以外, 还适用于二苯基膦氧、苯基膦酸乙酯和苯硫酚与炔的加成反应.

图式3 镍催化的磷氢化反应 Scheme3 Nickel-catalyzed hydrophosphorylation

2011年, 韩立彪小组[19]发展了以二苯基膦酸和醋酸钯制得的环钯为催化剂, 1, 2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)或1, 3-双(二苯基膦)丙烷(DPPP)为配体的磷氢化反应新催化体系(Scheme 4).该催化体系不但反应活性高、产率优秀、底物普适性好, 而且反应的化学选择性高, 得到Markovnikov加成产物.特别值得一提的是, 即使大位阻的3, 3-二甲基丁炔和亚磷酸二烷基酯反应时, 依然高区域选择性地得到α-加成产物.尽管没有α-芳基烯基膦酸酯的合成报道, 但仍然值得借签.

图式4 环钯催化的磷氢化反应 Scheme4 Palladacycles-catalyzed hydrophosphorylation

在炔烃的磷氢化反应基础上, 韩立彪等[20]报道了以氯化烯丙基钯(II)二聚物为催化剂, 丙烯酸甲酯为脱氢试剂, 在甲苯回流温度反应条件下, 亚磷酸酯和末端炔烃的顺式双膦化反应(Eq. 7).通过芳基乙炔电性考察, 芳环上取代基的电性对反应效率的影响较小(68%～71%).根据作者的机理研究和推测, 认为该反应是经历了Pd(Ⅱ)/Pd(Ⅳ)的催化体系.尽管该反应只适用于末端炔烃和高反应活性的4, 4, 5, 5-四甲基-1, 3, 2-二氧磷杂环戊烷-2-氧化物的双膦化反应, 而且反应效率一般, 但反应具有专一的立体选择性和一次性构筑两个C—P键的优点.

(7)

除了Tanaka和韩立彪等的工作以外, Beletskaya等[21, 22]对炔烃的磷氢化加成反应也进行了大量研究. Tanaka和韩立彪等在Pd催化磷氢化反应中, 十分注重对钯催化剂的修饰; 而Beletskaya等则采用的是较常见的钯催化剂, 如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3等.当选用三氟乙酸(10 mol%)为添加剂, 在50℃反应条件下, Pd2(dba)3 (3 mol%)/PPh3 (12 mol%)的简单催化体系即可高效实现脂肪端炔和各类亚磷酸二烷基酯和芳基酯的加成反应, 产率和选择性都非常高.但作者并未提及芳基乙炔的类似反应.除了考察钯催化体系在磷氢化反应中的应用以外, Beletskaya小组还对Ni和Cu催化体系的类似反应进行了研究, 并进行了各类催化体系间的比较.

在以Ni(acac)2为催化剂和双二苯基膦乙烷(DPPE)为配体的反应条件下, 各类二烷基和苯基亚磷酸二酯与炔能发生磷氢化反应[21d] (Eq. 8).需要指出的是, 酸性添加剂有助于Pd催化体系下磷氢化反应的发生, 而在该Ni催化体系中则不利于磷氢化反应的进行.对于端炔的反应, 为抑制100℃条件下的自身偶联, 亚磷酸酯需要由注射泵缓慢地加入.对于非末端烯烃, 该反应需要在120℃的高温下进行.从反应的产率来看, 脂肪类3-己炔比芳香类二苯乙炔的反应活性要差.对于非对称性炔烃, 作者未对选择性进行考察.值得一提的是, 在该镍催化体系下, 亚磷酸酯的底物适用性比较广, 有较好的空间位阻容忍性.

(8)

最近, 该小组[21a]将Ni(acac)2/DIBAL催化体系用于炔烃的磷氢化加成和双磷化反应(Scheme 5).有意思的是, 通过控制催化剂的用量, 可以调控反应的历程.例如, 当选用9 mol% Ni(acac)2和18 mol% DIBAL时, 反应生成烯基膦酸酯; 但将催化剂用量降低至1 mol% Ni(acac)2/2 mol% DIBAL时, 得到的是双膦化产物.此外, 作者发现将棉织物样品在α-芳基烯基膦酸酯或1, 2-二膦酸酯中浸渍过后, 具有良好的防火性能, 表明这两类化合物在防火材料合成中具有良好的应用前景.

图式5 镍催化合成烯基膦酸酯和双膦酸酯 Scheme5 Nickel-catalyzed synthesis of alkenylphosphonates and bisphosphonates

Rabasso和Evano等[23]报道NiBr2催化的炔胺磷氢化加成反应, 合成了一系列β-胺取代的α-芳基乙烯膦酸酯(Eq. 9).尽管大部分反应产率在中等及以下, 但却具有催化剂简单、底物普适性广、区域和立体选择性高及官能团兼容性好等优点.根据作者推断, Ni(II)催化剂起到的作用类似于强路易斯酸, 叁键在催化剂的活化下, 使得亚磷酸二烷基酯容易进行亲核加成.

(9)

除了上述以亚磷酸二酯为磷源的磷氢化反应外, 席嫦娟等[24]报道了氯磷酸二乙酯为磷源试剂的炔烃锆磷化反应(Scheme 6).例如, 有机锆和氯磷酸二乙酯可以对二苯乙炔发生cis型的锆磷化反应, β-锆烯基膦酸酯在酸性处理后, 即可得到α-苯基烯基膦酸酯.值得一提的是, 该类反应不仅双键的立体构型可以预知; 同时, 通过选用不同的淬灭反应条件, 烯基锆中间体可以转化成不同的β-取代烯基膦酸酯.

图式6 炔烃的锆磷化反应 Scheme6 Zircono-phosphorylation of alkynes
2.2 金属催化C—C偶联

自20世纪70年代过渡金属催化的偶联反应兴起以来, 发展新催化剂、配体、偶联体、新反应及在合成中的应用等研究方向得到持续的关注, 并已经发展成为构筑C—C键和C—X (X为杂原子)键最为常用和直接的合成策略之一[25].由于配体化学快速发展和偶联体的大量开发, 偶联反应已经成为构筑C—C键的常用高效策略之一.在α-取代烯基膦酸酯的合成中, 基于偶联反应为策略的报道往往涉及两种策略.一类是通过烯基膦酸酯α-位的金属化, 然后在催化体系下与亲电试剂发生偶联反应; 第二类则是以α-卤代烯基膦酸酯或其类似物为亲电偶联体, 通过与各类亲核偶联体的C—C偶联反应合成α-取代烯基膦酸酯.

2.2.1 α-硼酸酯膦酸酯的Suzuki芳基化反应

由于有机硼试剂的低毒性、空气和水稳定性、良好的官能团兼容性, 而且相当多的有机硼试剂已经商品化, 因此以有机硼为偶联体的Suzuki-Miyaura(铃木-宫浦)反应在C—C偶联反应中得到了广泛应用[26].同样, Suzuki芳基化反应已经成为合成α-芳基烯基膦酸酯的重要方法之一. 2001年, Pergament和Srebnik[27]首次报道了炔基膦酸酯与频哪醇硼烷的硼氢化反应(Scheme 7).由于生成的烯基硼酸酯不易于分离, 因此生成的烯基硼化物不经纯化便直接投入下一步的Suzuki偶联反应.但该反应存在化学选择性问题, 即硼氢化和随之的C—C偶联反应有时发生在炔基膦酸酯的α-位碳, 而有时则在β-位碳进行.通过核磁跟踪研究表明:频哪醇硼烷首先加成到炔基膦酸酯的α-碳上形成动力学稳定的产物; 在加热和PdCl2存在条件下, α-硼酸酯逐渐转变成热力学稳定β-硼酸酯.在钯催化条件下, 两种烯基硼酸酯均可顺利地与芳基碘代物进行偶联反应得到双键构型专一的偶联产物, 但偶联效率一般(20%～72%).这种通过选用不同催化剂, 以“一锅法”合成两类烯基膦酸酯的方法不但简化了操作, 而且合成的产物双键立体构型专一, 具有很好的应用前景.但稍显不足的是:反应产率普遍较低, 乙炔膦酸酯不发生硼氢化反应, 需要用芳基碘代物为偶联体以及需要添加无机强碱.此外, 反应受芳基碘代物的立体位阻影响很大, 2-甲基碘苯只能与热力学稳定的β-硼酸酯烯基膦酸酯发生偶联反应.

图式7 硼氢化/Suzuki偶联“一锅法”合成烯基膦酸酯 Scheme7 One-pot protocol for the synthesis of alkenylphosphonates based on hydroboration/Suzuki coupling reaction
2.2.2 α-三丁基锡烯基膦酸酯的C—C偶联反应

除α-硼酸酯烯基膦酸酯以外, α-三丁基锡取代的烯基膦酸酯参与的Stille偶联反应[28]也广泛应用于α-芳基烯基膦酸酯的合成. 1998年, Minami小组[29]以β-乙氧基-α-三丁基锡乙烯膦酸酯为偶联体开展了一系列Stille偶联反应研究(Eq. 10).在Pd(PPh3)4和CuCN的共同催化和甲苯溶液中回流温度条件下, C—C偶联反应可顺利进行.

(10)

2003年, 黄宪课题组[30]报道了炔基膦酸酯的锡氢化加成反应及后续的Stille偶联反应.在Pd(PPh3)4的催化作用下[30a, 30b], 炔基膦酸酯在室温下即可和三丁基锡氢发生立体专一的锡氢化反应.得到的锡试剂在Pd(PPh3)4/CuI共催化作用下, 与二苯基碘酰氯(Ph2I+ Cl－)进行C—C偶联得到(Z)-1, 2-二苯基烯基膦酸酯(Scheme 8).有意思的是, 当选用偶氮二异丁腈(AIBN)反应体系时[30c], 相应锡氢化反应的立体化学和钯催化条件下刚好相反.由此, 通过选用合适的锡氢化反应, 再经Stille偶联反应, 便可以专一合成双键构型相反的两类1, 2-二芳基烯基膦酸酯.

图式8 选择性的锡氢化反应及其芳基化反应 Scheme8 Stereoselective hydrostannation and arylation reaction

2008年, Kazmaier小组[31]以他们发展的MoBI3为催化剂, 实现了炔基膦酸酯的高选择性锡氢化加成反应, 生成α-三丁基锡烯基膦酸酯.在Pd催化条件下, 以三(2-呋喃)膦为配体, 烯基锡膦酸酯与碘代芳烃可以在室温下发生Stille偶联反应, 合成三取代乙烯膦酸酯(Eq. 11).随后, Konno等[32]也报道了几例钯催化的Stille偶联反应, 以46%～71%的收率合成了β-位含氟取代基的α-苯基乙烯膦酸二乙酯.

(11)
2.2.3 α-卤代或磺酸酯烯基膦酸酯的Suzuki芳基化反应

2002年, Kobayashi等[33]首次以Suzuki偶联反应为策略, 通过α-溴代烯基膦酸酯的芳基化反应, 高效地合成了双键立体构型专一的α-芳基烯基膦酸二乙酯(Eq. 12).根据他们的报道, (Z)-式和(E)-式α-溴烯基膦酸酯可以方便地在普通硅胶柱上进行分离, 而偶联反应中双键的立体构型又保持不变, 因此可以成为合成(Z)-或(E)-β-取代α-芳基乙烯膦酸二乙酯的通用方法.

(12)

尽管以C—C偶联反应为合成策略在α-取代烯基膦酸酯的合成中有较多例子报道, 但是没有专门α-取代乙烯膦酸酯合成的研究.最近, 我们课题组[34]首次报道了在Suzuki偶联反应条件下, α-溴代或氯代乙烯膦酸酯可以与一系列芳基硼酸及其衍生物发生C—C偶联反应, 高效地合成α-芳基乙烯膦酸酯(Eq. 13).当以α-溴乙烯膦酸酯为亲电偶联体时, 反应除了良好的底物普适性和官能团兼容性以外, 在较低催化剂用量下可顺利实现克级以上的产物合成.

(13)

在α-卤代乙烯膦酸酯偶联反应研究基础上, 我们小组[35]又发展了含C—O键的亲电偶联体α-膦酸酯乙烯基芳基磺酸酯(Eq. 14).值得一提的是, 该类化合物不但合成简单, 同时能进行常规的纯化处理, 并且在室温下为固体, 易于操作和使用.在Pd(OAc)2/SPhos催化体系下, 一系列芳环上含供电、吸电的芳基和杂环硼酸或三氟硼酸钾盐得以与α-膦酸酯乙烯基芳基磺酸酯反应.该反应不仅偶联体普适性广, 而且反应条件温和、产率高、官能团兼容性好.

(14)

由于更好的经济性和稳定性, 九氟丁基磺酰氟已经成为甲磺酸酐的重要替代品, 在偶联反应中已经得到广泛应用[36].考虑到全氟丁基磺酰基的强吸电子性能, 它将有利于过渡金属对C—O碱的氧化插入反应, 有可能使得α-膦酸酯烯基全氟丁基磺酸酯[37]比相应的芳基磺酸酯具有更高的反应性能.为此, 我们开展了α-膦酸酯烯基全氟丁基磺酸酯的Suzuki芳基化偶联反应[38] (Eq. 15).除了一般芳基硼酸以外, 大位阻2, 6-二甲基或甲氧基取代的芳基硼酸也能很好地进行偶联反应.此外, 硫杂硼酸也能较好地进行偶联反应, 但吡啶和呋喃类硼酸的偶联反应则未能获得成功.值得一提的是, (E)-型烯基膦酸酯在偶联反应前后双键构型保持不变.同时, 该方法还适用于β-二甲基-α-芳基烯基膦酸酯的合成, 有望成为四取代烯基膦酸酯合成的通用方法.

(15)
2.2.4 对甲苯磺酰腙与芳基卤代烃的C—C偶联反应

在过去的十多年里, 过渡金属催化或促进的对甲苯磺酰腙及其类似物的偶联反应得到了广泛关注[39].最近, 王剑波等[40]发展了钯催化的对甲苯磺酰腙与卤代烃的偶联反应, 合成了一系列末端和多取代α-芳基烯基膦酸酯(Scheme 10).当膦酸酯的α-位有芳基取代时, 对应的重氮化合物可以稳定分离; 而α-位为烷基取代时, 则通过对甲苯磺酰腙在碱性条件下现时产生α-重氮膦酸酯参与反应.在Pd催化条件下, 烯丙基和苄基卤代烃可以和α-芳基重氮膦酸酯发生C—C偶联反应得到α, β-二芳基取代的乙烯膦酸酯和1-芳基-1-膦酸酯取代的共轭二烯烃.尽管大部分反应只能达到中等产率, 但反应具有高立体选择性, 主要生成(E)-式烯基膦酸酯.根据作者的分析, 这主要源于烷基钯采取顺式的β-H消除方式.当采用α-烷基重氮膦酸酯为偶联体时, 能以良好的产率得到α-芳基乙烯膦酸二甲酯.但当该反应拓展到四取代的烯基膦酸酯时, 只能以50%的产率得到β-二甲基取代的乙烯膦酸二甲酯.

图式9 钯催化α-重氮膦酸酯的偶联反应合成烯基膦酸酯 Scheme9 Synthesis of alkenylphosphonates via Pd-catalyzed coupling of α-diazo phosphonates

图式10 钯催化的亚磷酸二乙酯与烯基溴的偶联反应 Scheme10 Pd-catalyzed coupling of diethyl phosphate with vinyl bromides
2.3 金属催化的C—P偶联

金属催化的C—P偶联反应[41]是偶联反应研究中的重要分支, 已成为烯基和芳基膦酸酯合成的重要策略.但是, 目前的报道主要围绕亚磷酸酯与芳基卤化物及类卤化物的C—P偶联反应, 而采用该策略实现高效合成α-芳基乙烯膦酸酯的案例却比较少见.

早在1980年, Hirao小组[42]就报道了以Pd(PPh3)4为催化剂, 烯基溴和亚磷酸二烷基酯可以在较温和的反应条件下(90℃)进行C—P偶联反应, 得到各类烯基膦酸酯(Scheme 10).由于位阻的原因, 和β-溴苯乙烯相比较, α-溴苯乙烯不但反应时间长, 而且反应效率也要低很多.值得一提的是, 钯催化的C—P偶联反应不但是原位偶联成键, 而且反应前后烯烃的双键立体构型保持不变. 2008年, Stawinski等[43]采用微波辐射, 可以极大缩短钯催化亚磷酸二烷基酯的烯基化和芳基化反应时间, 但该C—P偶联反应并未用于α-芳基烯基膦酸酯的合成.因此, 以Pd催化的C—P偶联反应为研究策略, 开展α-芳基烯基膦酸酯的合成仍旧有较大研究空间[44].

2009年, Larhed小组[45]借助微波技术, 系统考察了在氧化性条件下, 钯催化的芳基硼酸和芳基三氟硼酸钾盐与亚磷酸二烷基酯的C—P偶联反应, 产率在中等至优秀(51%～90%).但当该反应条件用于α-芳基乙烯膦酸酯的合成时, 结果并不理想.在报道的唯一相关例子中, 亚磷酸二乙酯和α-苯基乙烯基硼酸的偶联反应产率只有37% (Eq. 16). Kabalka小组[46]也报道了钯催化烯基硼酸频哪醇酯与亚磷酸三乙酯的氧化性C—P偶联反应, 但主要应用于β-芳基取代烯基膦酸酯的合成.

(16)

此外, Buchwald等[47]在2003年报道了铜催化的烯基溴与亚磷酸二丁酯的C—P偶联反应, 但该反应没有涉及α-芳基烯基膦酸酯的合成.

2.4 其它反应
2.4.1 自由基反应

尽管自由基化学在烯基膦酸酯的合成中有较多报道, 但主要应用于β-取代烯基膦酸酯[48]的合成, 而用于α-芳基烯基膦酸酯的合成却只有极个别例子. Bentrude等[49]的研究认为:亚磷酸三烷基酯是烯基自由基的有效捕获剂.根据这一结果, Maiti等[50]以亚磷酸三乙酯为自由基捕捉剂, 证实了在氧气氛条件下, 银催化的三氟甲磺酸钠和端炔的反应是自由基历程(Eq. 17).

(17)
2.4.2 Michaelis-Arbuzov反应

尽管Michaelis-Arbuzov反应是合成烷基膦酸酯的经典方法, 但用于烯基膦酸酯的合成却鲜有报道.早在1981年, Axelrad等[51]在无溶剂的高温反应条件下, 实现了亚磷酸三烷基酯和亚铜的络合物与溴代烯烃的直接Michaelis-Arbuzov反应(Scheme 11).和Hirao等报道的Pd催化C—P偶联反应一样, α-溴苯乙烯远比β-溴苯乙烯反应效率差.同时, 当选用氯化亚铜的络合物为磷源时, 卤素交换反应成为主要反应.此外, 络合物制备、高温以及底物的局限性都限制了该类反应在α-芳基烯基膦酸酯合成中的应用.

图式11 亚磷酸酯卤化亚铜与α-溴苯乙烯的反应 Scheme11 Reactions of Cu(I) halide complexes of trivalent phosphorus with α-bromostyrene
2.4.3 钯氢化/Suzuki反应合成α-芳基烯基膦酸酯

麻生明小组[52]报道了在钯催化条件下, 1, 2-联烯膦酸酯和有机硼酸与醋酸反应, 可用于合成四取代烯基膦酸酯(Eq. 18).与α-烷基联烯膦酸酯相比, 相应的α-苯基联烯膦酸酯反应活性和产率要低得多.尽管报道的α-芳基四取代烯基膦酸酯只有一个例子, 而且仅有47%的收率, 但温和的反应条件和专一的立体化学特性, 仍不失为多取代烯基膦酸酯合成的成功策略.通过ESI-MS对反应过程的监测, HPdOAc首先对末端双键进行钯氢化反应; 接着烯基钯和硼酸发生C—C偶联反应得到烯基膦酸酯.

(18)
2.4.4 钯催化1, 2-联烯膦酸酯的半还原反应

联烯的还原由于涉及化学、区域和立体选择性, 因此其选择性的氢化反应十分具有挑战性.麻生明和Elsevier两个小组[53]通过合作, 成功地实现了Pd催化条件下的1, 2-联烯膦酸酯的半氢化还原反应(Eq. 19).该反应不但反应条件温和、反应产率高, 而且产物是Z-式专一构型的β-甲基-α-芳基乙烯膦酸酯, 这为立体选择性地合成Z-式三取代烯基膦酸酯提供了一种高效合成方法.

(19)
3 在有机合成中的应用
3.1 碳碳双键的加氢反应

通过对α-芳基烯基膦酸酯的还原, 可以方便地得到α-芳基膦酸酯.重要的是, 许多乙基膦酸及其衍生物可以被看作是具有生物活性丙酸及其衍生物的类似物, 因此在药物开发中具有很好的研究前景.近十年来, 有较多烯基膦酸酯还原的报道. Cho和Alper[54]首次报道了过渡金属催化的烯基膦酸酯的氢化反应, 以(t-Bu2PH)Pd(Pt-Bu2)为催化剂, 在有O2共存的一个大气压H2反应条件下, 即可温和而高效地还原一系列烯基砜.该反应体系同样适用于α-苯基乙烯膦酸酯的还原. 1998年, Genêt和Beletskaya等[55]合作报道了钌催化的α-芳基乙烯膦酸及其酯的不对称还原反应.和相应的烯基膦酸相比, 膦酸酯需要在高的反应压力下进行, 为此作者只报道了α-苯基乙烯膦酸二乙酯的一例不对称还原, 取得了66%的对映选择性(Scheme 12).

图式12 过渡金属催化的α-苯基乙烯膦酸酯氢化反应 Scheme12 Transition-metal-catalyzed hydrogenation of α-phenyl ethenylphosphonat

自Genêt和Beletskaya的报道以后, 陆续有不对称[5b, 21h, 56]和非手性条件下[2f, 2h]的烯基膦酸酯还原的较多报道.胡向平和郑卓等[5b]采用BoPhoz类膦-氨基膦配体, 在铑催化条件下, 高选择性地实现了α-芳基乙烯膦酸酯的还原(Eq. 20).值得指出的是, 在该类催化体系反应条件下, 苯环上的取代基电性、位阻以及各类酯基对反应的选择性影响较小, 即具有较好的底物普适性和官能团兼容性.但该催化体系不适用于三取代烯基膦酸酯和α-芳基乙烯膦酸[5a]的不对称还原.

(20)

2009年, Andersson等[56b]报道了铱催化条件下的烯基膦酸酯的不对称还原反应.以含噻唑的手性胺-膦类铱络合物为催化剂, 在高压反应条件下, α-芳基或烷基取代的乙烯膦酸酯以及强缺电子的β-酯基乙烯膦酸酯都能高选择性地发生氢化还原反应(Eq. 21).在三取代的烯基膦酸酯还原反应中, Z-式和E-式烯烃得到的还原产物具有相同的立体构型, 但反应效能却不尽相同, 而且具有随机性, 有待进一步研究.

(21)

从上面的例子可以看出, α-芳基烯基膦酸酯及其衍生物的还原已经成为合成饱和膦酸酯的重要研究内容.尽管有较多报道, 但仍有较多问题需要解决, 特别是普适性和高反应性能催化体系的发展仍将是该研究领域的重要课题.最近, 我们小组报道了无金属参与, 无机碱(Na2CO3、K3PO4)为添加剂, 2-硝基苯磺酰肼为氢源的α-取代乙烯膦酸酯的还原反应(Eq. 22)[57].值得一提的是, 由2-硝基苯磺酰肼现时产生二酰亚胺不但操作简单, 而且该类还原反应底物普适性广、官能团兼容性好, 特别是对苯环上或膦酸酯α-位的卤原子具有很好的兼容性, 这为后续官能化提供了可能.

(22)
3.2 碳碳双键的环氧化反应

膦酸酯取代的环氧乙烷是一类具有生物活性重要分子, 但相应的α-芳基乙烯膦酸酯的环氧化反应却鲜有报道. 2006年, Oho和Han[58]报道了各类烯基膦化合物的环氧化反应, 其中涉及了一例α-苯基乙烯膦酸酯的环氧化反应(Eq. 23).以H2O2为氧化剂, K2CO3为碱, 室温条件下即可得到较高产率的目标环氧化合物.和α-烷基乙烯膦酸酯的氧化反应相比, 对应的α-芳基烯基膦酸酯的环氧化反应要容易得多.

(23)
3.3 Heck反应

乙烯膦酸酯的Heck反应已经成为构筑β-芳基乙烯膦酸酯的重要合成方法[59], 但基于α-芳基乙烯膦酸酯的Heck反应则只有零星报道. 1995年, Beletskaya等[60]在烯基膦酸酯的Heck反应报道中, 其中有一例是关于α-苯基乙烯膦酸酯与4-硝基碘苯的Heck反应, 用于合成α, β-二芳基取代的烯基膦酸酯(Scheme 13).

图式13 α-苯基乙烯膦酸酯的Heck反应 Scheme13 Heck reaction of α-phenyl ethenylphosphonate
3.4 环加成反应

由于膦酸酯的吸电子性能, α-芳基乙烯膦酸酯应该容易与1, 3-偶极子发生环加成反应, 但这方面的研究报道较少. 2007年, Beletskaya小组[61]报道了α-苯基乙烯膦酸酯与重氮甲烷的环加成反应, 反应产率接近定量(Scheme 14).同时, α-苯基乙烯膦酸也可以发生类似的反应.得到的偶氮化合物可进一步在光照或热条件下发生放氮反应, 生成环丙烷膦酸酯.

图式14 α-芳基乙烯膦酸酯与重氮甲烷的环加成反应 Scheme14 Cycloaddition of α-aryl ethenylphosphonates with diazomethane
4.5 在药物中间体合成中的应用

膦胺霉素(Fosmidomycin)是由日本Okuhura小组[62]于1980年首次从淡紫链霉菌中分离出来的一种结构简单的抗生素. 1999年, 德国尤斯图斯-利比希大学的科学家哈桑·乔马及其同事在利用老鼠进行的实验中发现, 膦胺霉素能够治愈疟疾[63]. Van Calenbergh等课题组研究发现:在膦酸的α-位引入合适的芳基取代基时, 可以极大地增强药性. α-芳基膦酸酯直接的合成方法即从α-芳基烯基膦酸酯还原制得, 这也是目前该类化合物的主要合成策略. Van Calenbergh小组[64]以Stille偶联反应为合成策略, 合成了一系列α-芳基烯基膦酸酯(Scheme 15).在以醋酸钯为催化剂, 三(2-呋喃基)膦为配体, 碘化亚铜为共催化剂的反应条件下, 各种含供电或吸电基团的碘代芳烃或杂环芳烃在室温下可以和α-三丁基锡烯基膦酸酯发生C—C偶联反应.由于要用到高毒性的锡试剂以及高沸点的N-甲基吡咯烷酮, 这对药物中间体的纯化与处理显得尤为不利.

图式15 Stille偶联反应构筑α-芳基烯基膦酸酯 Scheme15 Synthesis of α-aryl vinylphosphonates based on Stille reaction

2012年, 丁奎岭小组[5a]将自身发展的具有C2对称性骨架的手性单磷配体(DpenPhos)应用于铑催化的α-芳基或烷基取代的烯基膦酸酯的氢化还原时, 得到98%～99%的对映选择性.为此, 他们将该不对称还原反应运用于光学纯的α-芳基取代膦胺霉素衍生物的合成.在对α-芳基烯基膦酸酯的构建中, 他们采用的是Hirao小组发展的C—P偶联反应(Scheme 16).可能由于烯基溴偶联体的α-和β-两个位置取代基位阻的影响, 偶联反应只能得到中等产率.

图式16 Pd催化C—P偶联反应合成α-芳基烯基膦酸酯 Scheme16 Synthesis of α-aryl vinylphosphonates via Pd-cata-lyzed C—P cross-coupling reaction
5 结语

α-芳基烯基膦酸酯是合成一系列不饱和与饱和膦酸酯的重要中间体, 通过它的衍生化可以得到一系列高附加值的含磷化合物.尽管如此, 该类化合物的合成、性质与衍生化研究仍尚未得到完全的重视.随着偶联反应、磷氢化反应等催化体系不断地发展, 高效、反应条件温和、绿色环保、经济性高、立体和化学选择专一性好的α-芳基烯基膦酸酯合成方法将会不断涌现[65].同时, 随着C—H键官能团化反应的持续发展, 烯基膦酸酯α-位C—H键的芳基化反应也将有望实现.此外, 随着微波反应器和连续流动化学技术[66]在有机合成中的广泛使用, 机器辅助的有机合成也将会在α-芳基烯基膦酸酯的合成中得以应用.随着α-芳基烯基膦酸酯合成新方法的不断发展和涌现, 该类化合物也将会在精细化工、材料化学、农药和药物分子等合成中得到越来越多的关注和使用.

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