有机化学  2016, Vol. 36 Issue (3): 502-511   PDF    
催化不对称共轭氰化反应研究进展
周红艳a , 李娜娜b , 杨靖亚b , 李天媛b , 李政b     
a 甘肃农业大学理学院 兰州 730070;
b 西北师范大学化学化工学院 兰州 730070
国家自然科学基金(Nos. 21362034, 21462038)、高等学校博士学科点专项科研基金(No. 20136203120005)、甘肃省高等学校科研(No. 2013B-003)和甘肃农业大学科技创新基金(No. GAU-CX1115)资助项目
*通讯作者：周红艳, E-mail: zhouhy@gsau.edu.cn
杨靖亚, E-mail: yangjy@nwnu.edu.cn
摘要：催化不对称共轭氰化反应是对映选择性构建C—C键、合成手性β-氰基化合物的重要方法, 自2003年首次报道以来备受关注.近十年来, 对α, β-不饱和二酰亚胺、α, β-不饱和N-酰基吡咯、α, β-不饱和酮、α, β-不饱和酯以及硝基烯的催化不对称共轭氰化反应研究取得了一些重要研究成果.从金属催化和有机催化两方面、以不同Michael受体归类对这一领域的研究进展进行了综述.
关键词：不对称催化    氰化    Michael加成    α, β-不饱和化合物    过渡金属    有机催化    
Advance in Catalytic Asymmetric Conjugate Cyanation
Zhou Hongyana , Li Nanab , Yang Jingyab , Li Tianyuanb , Li Zhengb     
a College of Science, Gansu Agricultural University, Lanzhou 730070 ;
b College of Chemistry and Chemical Engineering, Northwest Normal University, Lanzhou 730070
Received: October 28, 2015; published: November 25, 2015; published online: December 4, 2015
Project supported by the National Natural Science Foundation of China (Nos. 21362034, 21462038), the Research Fund for the Doctoral Program of Higher Education of China (No. 20136203120005), the University Scientific Research Project of Gansu Province (No. 2013B-003) and the Science and Technology Innovation Fund of Gansu Agricultural University (No. GAU-CX1115)
Abstract: As one of the most important methods to construct C—C bond in enantioselective manner and afford optically active β-cyano compounds, catalytic asymmetric conjugate cyanation reaction has attracted much attentions worldwide since the first report in 2003. Over the past decade, some important achievements have been made in the catalytic asymmetric conjugate cyanation of α, β-unsaturated imides, α, β-unsaturated N-acylpyrroles, α, β-unsaturated ketones, α, β-unsaturated esters, and nitroalkenes. The research progress in this field is reviewed from both metal catalysis and organocatalysis based on different Michael acceptors.
Key Words: asymmetric catalysis    cyanation    Michael addition    α, β-unsaturated compounds    transition metals    organocatalysis    

有机氰化反应是有机合成中构建C—C键的重要方法.这一领域中, 羰基化合物[1]和亚胺[2]的不对称氰化加成因在有机合成中的重要应用得到广泛深入研究.对α, β-不饱和化合物的共轭氰化反应研究则相对较少, 但反应产物含有多个官能团, 是重要的有机合成中间体, 在生物活性分子[3～6]、天然产物[7～11]及药物[12～14]合成中具有广泛应用.

早在20世纪40年代起, 就有关于α, β-不饱和化合物共轭氰化消旋反应的报道, 但其不对称反应研究则起步较晚. 20世纪90年代, 化学家们报道了以手性噁唑啉为受体[15]或以手性腙为氰基等价体[16, 17]的不对称共轭氰基加成反应, 但需要化学计量的手性试剂或助剂.不对称催化无疑是不对称合成中最经济、最具挑战性的方法.但要同时控制反应中的区域选择性和对映选择性, 使得实现α, β-不饱和化合物的催化不对称共轭氰化反应极具挑战. 2003年, Jacobsen等[13]首次报道了α, β-不饱和二酰亚胺与三甲基硅氰(TMSCN)的催化不对称共轭加成反应, 拉开了催化不对称共轭氰化反应研究的帷幕.随后, 化学家们相继报道了α, β-不饱和二酰亚胺、α, β-不饱和N-酰基吡咯、α, β-不饱和酮、α, β-不饱和酯以及硝基烯的催化不对称共轭氰化反应.本文从金属催化和有机催化两方面以不同Michael受体分类, 介绍这一重要反应的研究进展情况.

1 金属催化不同Michael受体的不对称共轭氰化反应
1.1 α, β-不饱和二酰亚胺

2003年, Jacobsen等[13]报道了首例α, β-不饱和羰基化合物的催化不对称共轭氰化反应(Eq. 1).作者以salen-AlⅢ (1)作催化剂, 实现了α, β-不饱和二酰亚胺与TMSCN的不对称共轭加成, 应用于8种β-烷基取代底物, 可以获得70%～90%的产率和87%～98%的ee值.但该法对β-不饱和基团(如芳基、乙烯基、炔基)取代的α, β-不饱和二酰亚胺不适用.研究发现, 当单独用HCN作氰源, 没有反应发生, 而使用TMSCN和异丙醇原位生成HCN则给出了满意的结果. Jacobsen应用此法高产率、高对映选择性地合成了抗惊厥药物普瑞巴林(Prega-balin, 一种β-取代-γ-氨基酸)(Scheme 1)和α-取代-β-氨基酸(Scheme 2).工作的意义不言而喻, 但美中不足的是催化剂用量较大(10～15 mol%), 反应时间较长(26～48 h).

(1)
图式1 普瑞巴林的合成 Scheme1 Synthesis of pregabalin

图式2 α-取代-β-氨基酸的合成 Scheme2 Synthesis of α-substituted-β-amino acid

机理研究表明, 上述工作中salen-AlⅢ (1)作为同双金属催化剂同时活化二酰亚胺和氰化物.分析原因, 可能是铝配合物不能有效活化亲核试剂致使反应活性不高. 2004年, Jacobsen等[18]在2003年工作的基础上, 设计使用杂双金属双催化剂体系手性{(salen)Al}配合物2和{(pybox)Er}配合物3共同催化α, β-不饱和二酰亚胺的不对称共轭氰化反应(Eq. 2).其中, 铝配合物活化亲电试剂不饱和二酰亚胺, 铒配合物活化亲核试剂氰化物.与之前工作相比较, 催化效果显著提升, 催化剂用量大幅降低, TMSCN用量减少, 且反应时间缩短(8～14 h), 产率和ee值均有所提升(80%～94%产率, 93%～97% ee).研究表明, 两种催化剂在速率和对映选择决定步骤协同作用.

(2)

2008年, Jacobson等[19]在之前研究基础上, 设计合成了共价键连接的同金属双核{(salen)Al}催化剂4, 并将其应用于α, β-不饱和二酰亚胺的催化不对称共轭氰化反应(Eq. 3).研究表明, 配合物中的两个铝核分别活化α, β-不饱和二酰亚胺和氰化物.该催化剂与之前催化剂相比催化活性更高, 底物适用范围更广泛.对R为烷基的底物, 催化剂用量只需2.5 mol%, 且产率(91%～99%)和ee值(84%～96%)都非常高.当R为Ph时, 使用催化剂1或上述杂双金属催化剂(2＋3)均不反应, 但是在5 mol%的同金属双核催化剂4作用下, 却能以65%的产率和95%的ee值得到目标产物, 只是反应时间较长(72 h).

(3)

同年, Weck等[20]将Jacobsen催化剂1支载在聚降冰片烯上, 合成了催化剂5, 用于α, β-不饱和二酰亚胺的共轭氰化反应, 获得满意的结果(Eq. 4).催化剂用量可以降低至5 mol%, 催化效果依然良好.催化剂易于分离回收, 且循环使用5次催化活性和对映选择性不减.动力学研究表明, 聚合物支载的催化剂5比催化剂1的催化活性高.

(4)

2009年, Weck等[21]设计合成了交联剂长度和柔性不同的几种大环环辛烯支载的AlCl-Salen催化剂6～8(图 1), 并对其在α, β-不饱和二酰亚胺9的共轭氰化反应中的催化活性进行了研究.

图 1 大环环辛烯支载的AlCl-Salen催化剂 Fig 1 Macrocyclic cyclooctene-supported AlCl-Salen catalysts

与Jacobsen催化剂1相比较, 只需5 mol%的催化剂6～8就可实现与非支载催化剂1相当的实验结果.研究进一步表明, 交联剂的长度和柔韧性对催化反应有显著影响(表 1).链最长、柔性最好的催化剂8具有比6和7更好的催化活性, 能以最高的产率和ee值得到目标产物10.

表 1 支载催化剂中交联剂对α, β-不饱和二酰亚胺的不对称共轭氰化反应的影响 Table 1 Effect of linker on yield and selectivity of the asymmetric addition of cyanide to α, β-unsaturated imides
1.2 α, β-不饱和N-酰基吡咯

2005年, Shibasaki[14]首次报道了α, β-不饱和N-酰基吡咯的不对称共轭氰化反应(Eq. 5).以他们自己设计合成的D-葡萄糖衍生的手性配体11与Gd(Oi-Pr)3原位生成的配合物作催化剂, 以TMSCN为氰源、HCN作质子添加剂, 获得78%～99%的产率和83%～98%的ee值, 并经此反应简便合成了抗惊厥药物普瑞巴林(Prega-balin)和其它活性分子.选择适宜的质子添加剂对催化剂活性和对映选择性有明显的促进作用.此法可适用于β-烷基、β-芳基、β-环烯基以及α, β-二取代的α, β-不饱和N-酰基吡咯, 但催化剂用量较大(5～20 mol%), 反应时间很长(42～139 h).

2007年, Shibasaki等[22]在上述研究的基础上进行了改进, 设计合成了新配体12, 并用于催化α, β-不饱和N-酰基吡咯与TMSCN的共轭氰基加成(Eq. 6).质子添加剂2, 6-二甲基苯酚对反应有显著促进作用.研究表明, 虽然配体11和12均与Gd(Oi-Pr)3形成了自组装的多金属配合物, 但12的钆配合物具有更为稳定的高阶结构, 其催化活性更高.与之前工作相比, 反应速率加快, 反应时间缩短至1～38 h, 催化剂用量可减少至2～10 mol%, 并保持高的产率(89%～99%)和ee值(86%～96%).有意思的是, 手性相同的配体12和11, 反应的对映选择性却相反.配体小的结构变化在多金属催化剂的高阶结构中得以放大, 导致不对称催化剂作用的戏剧性变化.

(5)
(6)

2009年, Shibasaki等[23]用上述配体12的钆配合物催化α-烷基或芳基取代的α, β-不饱和N-酰基吡咯的共轭氢氰化反应, 得到了利用不对称α-烷基化或芳基化难以得到的α-手性产物(Scheme 3).反应时间1～96 h, 获得82%～99%的产率和80%～91%的ee值.认为反应经共轭氰化-对映选择性质子化过程, 由烯醇硅醚转金属形成关键中间体烯醇化钆为反应决速步骤.

图式3 α-取代的α, β-不饱和N-酰基吡咯的共轭氰化-对映选择性质子化反应 Scheme3 Catalytic conjugate cyanation-enantioselective protonation of α-substituted α, β-unsaturated N-acylpyrroles

不对称催化构建手性季碳中心是有机合成中一项重要而又极具挑战的工作. Shibasaki等将上述配体12的钆配合物用来催化β, β-二取代的α, β-不饱和N-酰基吡咯的共轭氰化反应, 只以很低的产率和对映选择性得到目标产物.将金属换作碱土金属锶, 虽然能使产率和对映选择性明显提高, 但仍然不尽人意. 2010年, Shibasaki等[24]改变配体12中的膦氧基团为醚单元, 设计合成了带有二(对甲苯基)甲基异丁基醚基团的新配体13, 它与Sr(Oi-Pr)2原位生成的配合物能有效催化β, β-二取代的α, β-不饱和N-酰基吡咯的共轭氰化反应(Eq. 7).将氰源由TMSCN换作TBSCN, 可使催化剂用量大幅减少(0.5～10 mol%).实验结果表明, (E)-型和(Z)-型底物得到构型相反的对映体产物.

(7)

尽管Jacobson催化剂1～4和Shibasaki催化体系11～13的钆或锶配合物分别在催化α, β-不饱和二酰亚胺和α, β-不饱和N-酰基吡咯的共轭氰化反应中取得重大突破, 但其最高转换数(TON)分别只能达到50和200. 2014年, Ohkuma等[25]将其开发的手性Ru-Li组合催化剂[26]用于催化α, β-不饱和N-酰基吡咯的不对称共轭氰化反应, 底物与催化剂物质的量比高达200～2000(Eq. 8).在手性Ru[(S)-phgly]2[(S)-binap] (14, phgly＝phenyl-glycinate)与非手性的CH3OLi组合催化剂作用下, 直接以HCN为氰源, β-烷基和β-杂原子取代烷基-α, β-不饱N-酰基吡咯在叔丁基甲基醚(TBME)中反应13～72 h, 能以90%以上的产率和88%～＞99%的ee值得到目标产物.这也是目前为止α, β-不饱和N-酰基吡咯不对称共轭氰化反应中TON最高的一例报道.

1.3 α, β-不饱和酮

虽然对α, β-不饱和二酰亚胺和α, β-不饱和N-酰基吡咯的催化不对称共轭氰化反应取得了重大进展, 但对α, β-不饱和酮的催化不对称共轭氰化反应研究起步较晚.因为α, β-不饱和酮在氰化反应中存在两可性:既可以发生1, 2-加成, 又可以发生1, 4-加成.因此, 要实现其不对称共轭氰化反应, 既要控制区域选择性, 又要控制对映选择性, 而对两者中任何一个因素的控制都比较困难.

(8)

2008年, Shibasaki等[27]在前期研究基础上, 首次成功实现了α, β-不饱和酮的不对称共轭氰化反应(Eq. 9).

(9)

实验研究发现: (1)配体选择对反应的区域选择性影响显著.当不加入质子添加剂时, 使用配体11, 得到的是1, 2-加成产物, 而用配体12, 则能以近似1:1的比率得到1, 2-和1, 4-加成产物(Table 2, Entries 1, 2). (2)质子添加剂对反应区域和对映选择性有明显促进作用.加入HCN没有改变反应速率, 反而降低了反应的1, 4-选择性(Table 2, Entry 3).而加入与TMSCN等物质的量的质子添加剂2, 6-二甲基苯酚(DMP), 则完全得到1, 4-加成产物, 且对映选择性大幅提升(Table 2, Entry 4). (3)虽然TMSCN在反应条件下完全转化为HCN, 但加入纯的HCN时反应的区域和对映选择性都很差(Table 2, Entry 5 vs 4).而且, 当用TBSCN代替TMSCN作氰源, 产率和ee值均有所提高(Table 2, Entry 6 vs Entry 4).表明氰源中的硅基团对反应速率、区域选择性和对映选择性影响显著.

表 2 配体和反应条件对α, β-不饱和酮的不对称共轭氰化反应影响 Table 2 Effects of ligand and conditions on the asymmetric conjugate addition of cyanide to α, β-unsaturated ketones

机理研究表明, 在前述α, β-不饱和N-酰基吡咯的共轭氢氰化反应中[14, 22, 23], 活性催化剂是具有高阶结构的含质子的多金属配合物19(图 2), 而在α, β-不饱和酮的共轭氢氰化反应中, ESI-MS研究显示优化反应条件下催化剂为O-叔丁基二甲基硅基化的配合物21, 这也和硅基团对反应速率、区域选择性和对映选择性影响显著的实验结果一致. 与含质子配合物19相比, 硅基化配合物21是更为有效的1, 4-选择性催化剂.使用TBSCN时形成的配合物21含有比使用TMSCN时形成的配合物20更大的硅基团, 因而使硅基化的1, 4-选择性催化剂更为稳定.

图 2 不对称催化剂 Fig 2 Asymmetric catalysts

另外, 实验研究发现外消旋的1, 2-加成产物18在优化反应条件下能够对映选择性地转化为相应1, 4-加成产物17, 而不加催化剂则没有反应发生.这一结果表明:本反应专一的区域选择性地获得依赖于催化条件下1, 2-加成的可逆性和1, 4-加成的不可逆性, 部分生成的1, 2-加成产物在催化反应条件下最终全部转化为1, 4-加成产物.

2010年, Shibasaki等[24]利用其新配体13与Sr(Oi-Pr)2原位生成的配合物, 不仅能有效地催化β, β-二取代的α, β-不饱和N-酰基吡咯的共轭氰化反应, 此催化体系对β, β-二取代的α, β-不饱和酮底物同样具有优越的催化性能, 实现了手性季碳中心的构建(Eq. 10).以低于1 mol%的催化剂用量, 就能获得很高的产率和对映选择性. (E)型和(Z)型底物得到构型相反的对映体产物.与上述相同的原因, 所有底物均区域选择性专一地转化为1, 4-加成产物.

(10)

Shibasaki工作中底物仅限于脂肪类α, β-不饱和酮, 不适用于芳香类α, β-不饱和酮, 且反应时间较长(1～24 h).陈甫雪课题组受其之前建立的碱金属盐催化α, β-不饱和酮的共轭氰化方法[28～30]启发, 于2010年报道了首例无过渡金属催化的α, β-不饱和酮的共轭氰化反应策略(Eq. 11)[31].用(R)-6, 6′-二金刚烷基取代的联萘磷酸与NaOH原位生成的手性磷酸钠盐(R)-22, 成功地催化了一系列查尔酮衍生物与TMSCN的不对称共轭氰化反应.反应时间短(0.5～3 h)、产率高(86%～96%)、区域选择性专一, 但遗憾的是催化剂用量较大(20 mol%), 且只能得到50%～72%的ee值.

(11)

Shibasaki和陈甫雪课题组的研究工作各具特色, 但美中不足的是反应的TON不高, 分别为10～100和5. 2011年, Ohkuma等[32]将其开发的手性Ru-Li组合催化剂用于催化α, β-不饱和酮的不对称共轭氰化反应.直接以HCN为氰源, 在14-C6H5OLi组合催化剂作用下, 底物与催化剂物质的量比高达200～1000(Eq. 12).一系列α, β-不饱和酮在TBME中反应2～47 h, 能以80%～99%的产率和82%～98%的ee值得到目标产物, 底物耐受性较好.这也是目前为止α, β-不饱和酮不对称共轭氰化反应中TON最高的一例报道.

(12)

2013年, 陈甫雪课题组在其前述研究[31]基础上, 对其无过渡金属催化的α, β-不饱和酮的共轭氰化反应策略进行改进.以手性磷酸钠盐(S)-22作催化剂, 不同的是将碱由NaOH换为NaNH2、将氰源由TMSCN换作二苯甲酮氰醇, 反应对映选择性得到大幅提升(92%～98% ee), 且催化剂用量可降低至5～10 mol% (Eq. 13).催化剂手性相反, 所得产物构型也相反[33].

(13)

碱土金属是地球上最为常见的元素, 与过渡金属相比, 其含量丰富且相对无毒. 2014年, 王锐课题组[34]首次使用手性Mg配合物成功催化了α, β-不饱和酰胺及α, β-不饱和酮的不对称共轭氰化反应(Scheme 4).在20 mol%的配体23与Bu2Mg形成的单核催化剂作用下, 以TMSCN为氰源, 实现了α, β-不饱和酰胺的共轭氰化反应, 得到最高82%的ee.研究发现, 在α, β-不饱和酰胺反应体系中加入质子添加剂反而得不到氰化加成产物.将催化剂23/Bu2Mg用于α, β-不饱和酮底物, 表现出很低的催化活性和立体选择性.但是, 用配体24与Bu2Mg形成的双核催化剂催化α, β-不饱和酮的共轭氰化, 却能高产率、高对映选择性地获得目标产物.质子添加剂在两种底物中的作用完全不同, 在α, β-不饱和酮的氰化反应中加入2, 6-二叔丁基苯酚, 能极大地促进反应产率和对映选择性的提高.

图式4 Mg催化α, β-不饱和酰胺、酮的不对称共轭氰化反应 Scheme4 Magnesium complexes catalyzed asymmetric conjugate cyanation of α, β-unsaturated amides and ketones
1.4 α, β-不饱和酯

与上述Michael受体相比较, α, β-不饱和酯的反应活性较低. 2010年, 冯小明课题组[35]将其开创的组合催化体系成功应用于亚烷基丙二酸二乙酯的不对称共轭氰化反应(Eq. 14).这是催化α, β-不饱和酯不对称共轭氰化反应的首例报道.

(14)

在手性辛可尼丁25、Ti(O-i-Pr)4和非手性的3, 3′-二取代的联苯二酚26a或26b等物质的量比的组合催化剂作用下, 以相对廉价、低毒的氰甲酸乙酯为氰源, 在无溶剂条件下反应72 h, 一系列亚烷基丙二酸二乙酯高产率、高对映选择性地转化为相应目标产物.该法催化剂易得, 反应条件温和, 底物适用广泛.这也是迄今为止唯一一例金属催化α, β-不饱和酯的不对称共轭氰化反应报道.

1.5 硝基烯

硝基烯作为一种强的Michael受体, 它的不对称共轭氰化反应是合成手性β-硝基腈的最直接、最简单的途径.但这一反应看似简单, 实则不然, 因为硝基烯在碱性条件下极易聚合.

最早报道的硝基烯的催化不对称共轭氰化反应方法是使用相转移催化剂(PTC)的有机催化策略[36, 37], 但都存在催化效率不高、反应时间长的问题.

王锐课题组认为: β-芳基硝基烯稳定的离域特性和Michael受体片段低极化的特点, 导致其在共轭氰化反应中表现出较低的反应活性; 而β-烷基硝基烯因为没有芳环去构建一个大的离域体系, 与β-芳基硝基烯相比, 其共轭体系更容易被破坏; 因此, 认为烷基硝基烯极化程度高且缺乏芳香离域, 是共轭氰化反应理想的Michael受体.

基于上述理解, 2012年王锐课题组[38]对β-烷基硝基烯的共轭氰化反应进行了研究(Scheme 5).在20 mol% Salen配体(27)与Ti(O-i-Pr)4原位生成的Salen-Ti催化剂存在下, 在甲苯中于－40～－15 ℃反应8～15 h, 链状和环状硝基烯均能顺利转化, 以44%～90%的产率和46%～84%的ee值得到目标产物.反应不需要额外添加质子添加剂.当反应温度提高至室温时, 反应一般只需10 min就可以完成, 但产率和对映选择性略有下降.这是第一例金属催化的硝基烯的不对称共轭氰化反应, 但催化剂用量大, 获得较高对映选择性的温度较低.

图式5 Salen-Ti催化硝基烯的不对称共轭氰化反应 Scheme5 Salen-Ti complexes catalyzed asymmetric conjugate cyanation of nitroalkenes

2013年, North等[39]使用由配体27预先制备分离得到的Salen-Ti(IV)双金属配合物或Salen-V(V)配合物催化β-烷基硝基烯的不对称共轭氰化反应, 在甲苯中于0 ℃反应, 就能以高达100%的转化率和79%～89%的ee值得到目标产物(Eq. 15).与王锐原位制备的Salen-Ti催化剂相比, 催化活性更高, 催化剂用量(2 mol%或3 mol%)大幅降低, 且反应条件更为温和.

(15)

2014年, Khan等[40]使用5 mol%的salen-AlⅢ催化剂(R, R)-1催化β-烷基硝基烯的不对称共轭氰化反应, 以4-苯基吡啶N-氧化物(4-PPNO)作添加剂, 在甲苯中于－15 ℃反应, 能以81%～93%的产率和76%～90%的ee值得到目标产物β-硝基腈(Eq. 16).机理研究表明, 添加剂4-PPNO兼具轴向配体和活化氰源TMSCN的双重作用, 从而提高反应活性.

(16)
2 有机催化的不对称共轭氰化反应

有机催化[41]自2000年复兴以来, 因具有反应条件温和、操作简便、催化剂无毒易得等优点得以迅速发展, 大量具有不同活化模式和反应活性的有机催化剂被设计合成出来, 并成功应用于多种反应的不对称催化过程.有机催化成为继酶催化和过渡金属催化之后的第三类极具竞争力和潜力的不对称催化方法, 并在手性药物合成应用中初露锋芒[42].

有机催化不对称共轭氰化反应的最早报道始于2008年, 至今也只有五例报道, 所用催化剂均为手性相转移催化剂[43].

2008年, Ricci和Fochi等[36]以β, β′-二取代的硝基烯为Michael受体, 丙酮氰醇为氰源, 报道了首例有机催化的不对称共轭氰化反应(Eq. 17).理论上氢键催化剂脲或者硫脲能通过氢键活化硝基烯, 但实验结果表明这两类催化剂在硝基烯的共轭氰化反应中没有催化活性, 而金鸡纳碱衍生的季铵盐28却能给出较为满意的结果.在10 mol%相转移催化剂28作用下, β, β′-二取代的硝基烯能够顺利转化, 得到含手性季碳中心的β-硝基腈产物.但是, 由于β, β′-二取代的硝基烯在无机碱K2CO3存在下部分异构化为非共轭的硝基烯, 目标产物产率不高.此外, 反应时间长(72 h), 对映选择性不尽人意.

(17)

2010年Lassaletta和Fernández等[37]认为, 以TMS-CN为氰源与硝基烯反应, 生成中间体β-氰基氮酸硅烷基酯, 从而避免碱性条件下的副反应硝基烯的聚合.对几种不同催化剂的考察发现, 对于硝基烯与TMSCN的共轭氰化反应, 单一的硫脲或金鸡纳碱没有或只有很低的催化活性, 而结合金鸡纳碱和硫脲两个单元的双功能催化剂能给出较好的反应结果, 但效果最好的当属含硫脲单元的金鸡纳碱衍生的相转移催化剂29 (Scheme 6).另外, 催化剂阴离子对催化活性影响显著, 用氰根离子代替卤阴离子, 能有效促进反应活性和对映选择性.研究工作对有机催化的这一反应具有重要指导意义, 但仍然存在反应温度低(－78～－20 ℃)、反应时间长(20～96 h)的不足.

图式6 含硫脲单元的手性相转移催化体系 Scheme6 Chiral PTC catalyst integrating thiourea fragment

2011年, Deng等[44]首次报道了有机催化的α, β-不饱和酮和α, β-不饱和N-酰基吡咯的共轭氰化反应(Eq. 18).碱存在下, 以丙酮氰醇为氰源, 在10 mol%相转移催化剂30或31作用下, 成功实现了α, β-不饱和酮、α, β-不饱和N-酰基吡咯的不对称共轭氰化反应, 高产率、高对映选择性地得到目标产物.使用构型相反的催化剂30和31, 能分别得到两个对映异构体产物.催化剂结构研究表明, 9-位和季氮上大位阻的取代基能显著促进反应的立体选择性.在α, β-不饱和N-酰基吡咯的反应中, 以Rb2CO3替代Cs2CO3, 反应效果更好.此外, 在α, β-不饱和酮的反应中没有检测到1, 2-加成产物, 所有底物均区域选择性专一地转化为1, 4-加成产物.

(18)

2012年, Shibata等[45]以丙酮氰醇为氰源, 对β-芳基-β-三氟甲基二取代的α, β-不饱和酮的不对称共轭氰化反应进行了研究, 高效构建了三氟甲基化的手性季碳中心(Eq. 19).对于该反应来说, 羟基型金鸡纳碱衍生的相转移催化剂没有对映选择性, 而对羟基进行保护的相应醚型催化剂32却表现出很高的催化效率.在以异丙醚为溶剂的高稀反应体系中, 高产率、高对映选择性地得到目标产物.有意思的是, 使用Cs2CO3或K2CO3作碱, 几乎定量地得到1, 4-加成产物, 而使用NaOH或NaOEt, 则只能得到1, 2-加成产物.另外, 利用反应所得产物, 经一步反应首次不对称合成了具有重要药理活性的三氟甲基取代吡咯啉和吡咯烷衍生物.

2013年, Maruoka等[46]首次以价廉、易于操作的KCN为氰源, 在手性相转移催化剂作用下实现了不饱和二酯的不对称共轭氰化(Eq. 20).在环戊烷-水两相体系中, 仅在2 mol%的双功能相转移催化剂33作用下, 一系列丙二酸二烷基酯顺利转化为相应产物.当R为烷基时, 获得64%～86%的产率和88%～93%的ee(如在－10 ℃反应, ee值可达95%); 但R为Ph时, 只有34%的产率和50%的ee值. Brønsted酸添加剂NH4Cl或HCl的使用对于提高反应速率至关重要.此外, 如以TMS-CN代替KCN作氰源, 则完全不反应.研究表明, 双功能催化剂的设计尤为关键, 33和KCN作用得到氰铵盐(R4N＋CN‒), 而羟基能通过氢键稳定其中的氰根离子, 从而在进一步反应中实现良好的手性诱导; 如果将羟基保护起来, 反应对映选择性很差.

(19)
(20)

Maruoka等的工作也是目前有机催化不对称共轭氰化反应中催化剂用量最少的一例报道.

3 总结与展望

2003年以来, α, β-不饱和化合物的催化不对称共轭氰化反应备受关注, 化学家们创造性地发展了一些金属催化和有机催化新方法, 取得了极富意义的研究成果.但是, 目前对这一反应研究还处于初级阶段, 尚存在使用有毒氰源、催化剂活性普遍不高、受体底物有限、有机催化方法研究不足、催化剂较为单一等问题, 其应用也还十分有限.因此, 催化不对称共轭氰化反应研究依然面临诸多挑战.发展新的绿色无毒氰源、新的Michael受体、新的高效催化体系和新方法(尤其是有机催化方法)以及将其应用于新的domino反应和复杂分子的全合成中将是今后不对称催化共轭氰化反应研究的主要方向.

近年来, 我们课题组发展了以价廉无毒的亚铁氰化钾为绿色氰源的α, β-不饱和羰基化合物的共轭氰化反应方法[47], 但对其不对称催化反应研究尚在进行之中.

参考文献
[1] For selected review, see:(a) Wang, W.; Liu, X.; Lin, L.; Feng, X. Eur. J. Org. Chem. 2010, 4751.
For representative examples, see:(b) Chen, F.-X.; Zhou, H.; Liu, X.; Qin, B.; Feng, X.; Zhang, G.; Jiang, Y. Chem. Eur. J. 2004, 10, 4790.
(c) Liu, X.; Qin, B.; Zhou, X.; He, B.; Feng, X. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12224.
(d) Shen, K.; Liu, X.; Li, Q.; Feng, X. Tetrahedron 2008, 64, 147.
(e) Cao, J.-J.; Zhou, F.; Zhou, J. Angew. Chem., Int. Ed. 2010, 49, 4976.
[2] For selected review, see:(a) Liu, Y.-L.; Zhou, J. Synthesis 2015, 47, 1210.
(b) Wang, J.; Liu, X.; Feng, X. Chem. Rev. 2011, 111, 6947.
For representative examples, see:(c) Wang, J.; Hu, X.; Jiang, J.; Gou, S.; Huang, X.; Liu, X.; Feng, X. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 8468.
(d) Wang, J.; Wang, W.; Li, W.; Hu, X.; Shen, K.; Tan, C.; Liu, X.; Feng, X. Chem. Eur. J. 2009, 15, 11642.
(e) Liu, Y.-L.; Zhou, F.; Cao, J.-J.; Ji, C.-B.; Ding, M.; Zhou, J. Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 3847.
(f) Liu, Y.-L.; Shi, T.-D.; Zhou, F.; Zhao, X.-L.; Wang, X.; Zhou, J. Org. Lett. 2011, 13, 3826.
(g) Liu, Y.-L.; Zhou, J. Chem. Commun. 2013, 49, 4421.
[3] Hegedus L. S.; Cross J. J.Org. Chem. , 2004, 69 : 8492. DOI:10.1021/jo040215h
[4] Winkler M.; Knall A. C.; Kulterer M. R.; Klempier N. J.Org. Chem. , 2007, 72 : 7423. DOI:10.1021/jo070776j
[5] Vázquez-Romero A.; Rodríguez J.; Lledó A.; Verdaguer X.; Riera A. Org. Lett. , 2008, 10 : 4509. DOI:10.1021/ol8017352
[6] Nicolaou K. C.; Stepan A. F.; Lister T.; Li A.; Montero A.; Tria G. S.; Turner C. I.; Tang Y.; Wang J.; Denton R. M.; Edmonds D. J. J. Am. Chem. Soc. , 2008, 130 : 13110. DOI:10.1021/ja8044376
[7] Rahman S. M. A.; Ohno H.; Maezaki N.; Iwata C.; Tanaka T. Org. Lett. , 2000, 2 : 2893. DOI:10.1021/ol006334a
[8] Rahman S. M. A.; Ohno H.; Yoshino H.; Satoh N.; Tsukaguchi M.; Murakami K.; Iwata C.; Maezaki N.; Tanaka T. Tetrahedron , 2001, 57 : 127. DOI:10.1016/S0040-4020(00)00995-9
[9] Mander L. N.; Thomson R. J. J. Org. Chem. , 2005, 70 : 1654. DOI:10.1021/jo048199b
[10] Muratake H.; Natsume M. Tetrahedron , 2006, 62 : 7071. DOI:10.1016/j.tet.2006.04.085
[11] Siwicka A.; Cuperly D.; Tedeschi L.; Le Vézouët. R.; White A. J. P.; Barrett A. G.M. Tetrahedron , 2007, 63 : 5903. DOI:10.1016/j.tet.2007.02.021
[12] Fukuta Y.; Mita T.; Fukuda N.; Kanai M.; Shibasaki M. J.Am. Chem. Soc. , 2006, 128 : 6312. DOI:10.1021/ja061696k
[13] Sammis G. M.; Jacobsen E. N. J. Am. Chem. Soc. , 2003, 125 : 4442. DOI:10.1021/ja034635k
[14] Mita T.; Sasaki K.; Kanai M.; Shibasaki M. J.Am. Chem. Soc. , 2005, 127 : 514. DOI:10.1021/ja043424s
[15] Dahuron N.; Langlois N. Synlett , 1996 : 51.
[16] Enders D.; Syrig R.; Raabe G.; Fernández R.; Gasch C.; Lassaletta J. M.; Llera J.-M. Synthesis , 1996 : 48.
[17] Lassaletta J. M.; Fernández R.; MartínZamora E.; Díez E. J.Am. Chem. Soc. , 1996, 118 : 7002. DOI:10.1021/ja9610500
[18] Sammis G. M.; Danjo H.; Jacobsen E. N. J. Am. Chem. Soc. , 2004, 126 : 9928. DOI:10.1021/ja046653n
[19] Mazet C.; Jacobsen E. N. Angew. Chem., Int. Ed. , 2008, 47 : 1762. DOI:10.1002/(ISSN)1521-3773
[20] Madhavan N.; Weck M. Adv. Synth. Catal. , 2008, 350 : 419. DOI:10.1002/(ISSN)1615-4169
[21] Madhavan N.; Takatani T.; Sherrill C. D.; Weck M. Chem. Eur. J. , 2009, 15 : 1186. DOI:10.1002/chem.200801611
[22] Fujimori I.; Mita T.; Maki K.; Shiro M.; Sato A.; Furusho S.; Kanai M.; Shibasaki M. Tetrahedron , 2007, 63 : 5820. DOI:10.1016/j.tet.2007.02.081
[23] Morita M.; Drouin L.; Motoki R.; Kimura Y.; Fujimori I.; Kanai M.; Shibasaki M. J. Am. Chem. Soc. , 2009, 138 : 3858.
[24] Tanaka Y.; Kanai M.; Shibasaki M. J. Am. Chem. Soc. , 2010, 132 : 8862. DOI:10.1021/ja1035286
[25] Sakaguchi Y.; Kurono N.; Yamauchi K.; Ohkuma T. Org. Lett. , 2014, 16 : 808. DOI:10.1021/ol403545b
[26] Ohkuma T.; Kurono N. Synlett , 2012, 23 : 1865. DOI:10.1055/s-0032-1316545
[27] Tanaka Y.; Kanai M.; Shibasaki M. J. Am. Chem. Soc. , 2008, 130 : 6072. DOI:10.1021/ja801201r
[28] Yang J.; Wang Y.; Wu S.; Chen F.-X. Synlett , 2009 : 3365.
[29] Yang J.; Chen F.-X. Chin. J. Chem. , 2010, 28 : 981. DOI:10.1002/cjoc.201090182
[30] Yang J.; Shen Y.; Chen F.-X. Synthesis , 2010 : 1325.
[31] Yang J.; Wu S.; Chen F.-X. Synlett , 2010 : 2725.
[32] Kurono N.; Nii N.; Sakaguchi Y.; Uemura M.; Ohkuma T. Angew. Chem., Int. Ed. , 2011, 50 : 5541. DOI:10.1002/anie.201100939
[33] Wang Y.-F.; Zeng W.; Sohail M.; Guo J.; Wu S.; Chen F.-X. Eur. J. Org. Chem. 2013 , 2013 : 4624.
[34] Zhang J.; Liu X.; Wang R. Chem. Eur. J. , 2014, 20 : 4911. DOI:10.1002/chem.201304835
[35] Wang J.; Li W.; Liu Y.; Chu Y.; Lin L.; Liu X.; Feng X. Org. Lett. , 2010, 12 : 1280. DOI:10.1021/ol100169r
[36] Bernardi L.; Fini F.; Fochi M.; Ricci A. Synlett , 2008 : 1857.
[37] Bernal P.; Fernández R.; Lassaletta J. M. Chem. Eur. J. , 2010, 16 : 7714. DOI:10.1002/chem.201001107
[38] Lin L.; Yin W.; Fu X.; Zhang J.; Ma X.; Wang R. Org. Biomol. Chem. , 2012, 10 : 83. DOI:10.1039/C1OB05899A
[39] North M.; Watson J. M. ChemCatChem , 2013, 5 : 2405. DOI:10.1002/cctc.201300215
[40] Jakhar A.; Sadhukhan A.; Khan N...-u. H.; Saravanan S.; Kureshy R. I.; Abdi S. H. R.; Bajaj H. C. ChemCatChem , 2014, 6 : 2656. DOI:10.1002/cctc.201402373
[41] For selected reviews on asymmetric organocatalysis, see:(a) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2001, 40, 3726.
(b) Dalko, P. I.; Moisan, L. Angew. Chem., Int. Ed. 2004, 43, 5138.
(c) Seayad, J.; List, B. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 719.
(d) List, B. Chem. Rev. 2007, 107, 5413.
(e) Dondoni, A.; Massi, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2008, 47, 4638.
(f) MacMillan, D. W. C. Nature 2008, 455, 304.
(g) Bertelsen, S.; Jørgensen, K. A. Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 2178.
(h) Grondal, C.; Jeanty, M.; Enders, D. Nat. Chem. 2010, 2, 167.
(i) Chen, D.-F.; Han, Z.-Y.; Zhou, X.-L.; Gong, L.-Z. Acc. Chem. Res. 2014, 47, 2365.
[42] For review, see: Alemán, J.; Cabrera, S. Chem. Soc. Rev. 2013, 42, 774.
[43] For review, see:(a) Hashimoto, T.; Maruoka, K. Chem. Rev. 2007, 107, 5656.
(b) Ooi, T.; Maruoka, K. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 4222.
(c) Jew, S.; Park, H. Chem. Commun. 2009, 7090.
(d) Brak, K.; Jacobsen, E. N. Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 534.
[44] Provencher B. A.; Bartelson K. J.; Liu Y.; Foxman B. M.; Deng L. Angew. Chem., Int. Ed. , 2011, 50 : 10565. DOI:10.1002/anie.201105536
[45] Kawai H.; Okusu S.; Tokunaga E.; Sato H.; Shiro M.; Shibata N. Angew. Chem., Int. Ed. , 2012, 51 : 4959. DOI:10.1002/anie.v51.20
[46] Liu Y.; Shirakawa S.; Maruoka K. Org. Lett. , 2013, 15 : 1230. DOI:10.1021/ol400143m
[47] (a) Li, Z.; Liu, C.; Zhang, Y.; Li, R.; Ma, B.; Yang, J. Synlett 2012, 23, 2567.
(b) Li, Z.; Zhang, Y.; Wen, F.; Yin, J.; Zheng, H.; Li, H.; Yang, J. J. Chem. Res. 2013, 37, 601.
(c) Li, Z.; Yin, J.; Li, T.; Wen, G.; Shen, X.; Yang, J. Tetrahedron 2014, 70, 5619.
(d) Yang, J.; Zhan, B.; Ma, B.; Xiang, X.; Bao, Y.; Li, Z. Chin. J. Org. Chem. 2015, 35, 1286 (in Chinese).
(杨靖亚, 占宝华, 马奔, 向现成, 保云芬, 李政, 有机化学, 2015, 35, 1286.)
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