有机化学  2016, Vol. 36 Issue (3): 520-526   PDF    
串联式三组分反应构建取代吡唑杂环
李玉峰 , 黄佳维 , 顾嘉超 , 黄浩 , 钮长盛 , 马鸿飞     
南京工业大学化学与分子工程学院 南京 211816
*通讯作者：李玉峰, E-mail: yufengli@njtech.edu.cn
摘要：建立一种串联三组分反应构建取代吡唑杂环的方法.以肼和醛为原料在二氯乙烷中反应先生成腙3, 直接加入丙炔酸甲酯(4), 在氯化亚铜催化下快速生成Michael加成产物5.该中间体以化学量的三氯化铁氧化发生环合反应, 获得高收率的吡唑环衍生物6.各步反应中间体不必分离, 脂肪肼、芳香肼以及芳香醛对该反应具有良好适应性.
关键词：肼    醛    丙炔酸甲酯    吡唑    三组分反应    
Sequential Three-Component Reactions for the Assembly of Functionalized Pyrazoles
Li Yufeng , Huang Jiawei , Gu Jiachao , Huang Hao , Niu Changsheng , Ma Hongfei     
College of Chemistry and Molecular Engineering, Nanjing Tech University, Nanjing 211816
Received: September 18, 2015; published: November 12, 2015; published online: December 7, 2015
Abstract: A sequential three-component reaction for the assembly of functionalized pyrazoles is described. Aldehydes are treated with hydrazines in dichloroethane to generate hydrazones (3), which in situ take place aza-Michael reaction quickly with methyl propiolate (4) catalyzed by CuCl to give Michael adducts (5). Subsequent oxidation of 5 with stoichiometric FeCl3 provides substituted pyrazoles with high to excellent yields. The intermediates of the synthetic method are not necessary to isolate. Aliphatic hydrazines, aromatic hydrazines as well as aromatic aldehydes are well adaptable to the reaction.
Key Words: hydrazine    aldehyde    methyl propiolate    pyrazoles    three-component reaction    

吡唑环是一类十分重要的氮杂环, 在医药、农药、材料化学合成等领域都有着广泛的应用[1～9].例如, 一些含有芳基取代吡唑结构的化合物是HSP 90 (Heat shock protein 90)的抑制剂[10], 其特殊的结构使其具有抗癌活性.以吡唑环为母核的农药具有的内吸性高、毒性低、高效、结构变化多样等特点.在农药的设计与结构拓展方面有着重要的意义.例如, 5-酰胺基吡唑类化合物是一种快速、高效的杀虫、杀螨剂[11]; 氟虫腈及其类似物是一类含有吡唑杂环结构的杀虫剂, 能有效防治对常规杀虫剂有抗药性的刺吸式和咀嚼式口器害虫[12]；含吡唑的磺酰脲类化合物具有超高效的除草活性, 对环境友好, 对农作物安全, 而且对后茬作物无影响[13].

迄今为止, 许多吡唑类杂环的合成方法被报道[14～19], 但一锅法制备取代吡唑环的方法较少. Ma等[20]报道了腙与丁炔二酸二甲酯在Cu(I)催化下生成四取代吡唑环, 然而该方法中的炔模块局限于丁炔二酸二甲脂, 因此产物结构的多样性受到限制. Yavari等[21]在2010年报道了在三苯基膦催化下, 氯代腙衍生物与丙炔酸甲酯反应制备三取代吡唑化合物的方法, 但是氯代腙衍生物不易得到. Safaei等[22]在2012年报道了在无溶剂条件下, 利用离子液体催化醛、肼以及丙炔酸甲酯反应制备吡唑环衍生物的方法, 但离子液体较为昂贵. Ji等[23]在2013年报道了在醋酸钯催化下, 利用等物质的量的氧气、丙烯酸甲酯、苯胺以及苯甲腈反应制备吡唑环衍生物的方法, 方法新颖, 但是反应过程复杂, 且催化剂较为昂贵.

在一步反应中即可形成多个化学键, 中间体不用分离, 是多组分反应的绿色化学特征之一.在过去几年中, 本课题组[24～26]围绕活性亚胺与贫电子端炔两个基本模块建立了一系列新型多组分反应, 获得了多种氮杂环的合成方法.在这些反应中, 丙炔酸甲酯对亚胺进行加成形成的炔丙基胺类中间体是设计串联式反应构建氮杂环的关键中间体.由此我们曾经设想：丙炔酸甲酯(4)与腙3a的加成反应可生成炔丙基肼衍生物, 其后, 只要条件得当, 炔丙基肼中间体可发生氧化环合得到吡唑环(如Scheme 1, Supposed model).然而, 实验结果表明, 腙3a与丙炔酸甲酯(4)反应得到的并非是炔丙基肼, 而是Michael加成产物5a.进一步研究发现, 中间体5a可以通过氧化关环得到吡唑衍生物6a(如Scheme 1, Actual model).

图式1 3a与4的Michael加成反应与之后的环化反应 Scheme1 Aza-Michael addition between 3a with 4 and following cyclization
1 结果与讨论
1.1 催化剂、溶剂、温度对生成中间体5a的影响

我们首先以苯肼和苯甲醛制得的苯腙和丙炔酸甲酯为底物, 1, 2-二氯乙烷(DCE)为溶剂, 固定其投料比为苯腙(3a):丙炔酸甲酯(4)＝1:1(物质的量比), 考察了多种催化剂包括CuI、CuBr、CuCl、CuCl2、ZnCl2、FeCl3、FeCl2、PdCl2、AgNO3对反应的影响, 反应结果见表 1.当使用CuCl2、ZnCl2、FeCl2、PdCl2、AgNO3作为催化剂时(表 1, Entries 1～5), 回流条件下反应5 h, 无5a生成.当使用CuI、CuBr、CuCl和FeCl3催化反应时(表 1, Entries 6～9), 得到了中间体5a, 经层析提纯并进行了结构表征.从表中可以看出CuCl的催化效果显著优于其它催化剂.

表 1 反应条件对aza-Michael加成的影响 Table 1 Effects of experimental conditions on aza-Michael addition

在确定催化剂后, 对溶剂和温度进行了优化.用甲苯、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)和乙醇作溶剂时都不利于5a的生成(表 1, Entries 10～12).以乙腈作溶剂时, 5a收率也显著降低(表 1, Entry 13).固定1, 2-二氯乙烷为溶剂, 降低反应温度, 对5a的产率不利(表 1, Entries 14～16).因此, 以CuCl为催化剂, 1, 2-二氯乙烷作溶剂, 回流温度为腙与丙炔酸甲酯加成反应的最佳条件.

1.2 中间体5a关环反应条件优化

接着, 以5a为底物, 对环合反应的催化(或氧化)剂及反应条件进行了优化.反应体系中加入CuCl、新制Ag2CO3[27]、ZnCl2、PdCl2和CuI等金属化合物(表 2, Entries 1～11), 反应8 h, 均无成环产物6a产生.加入FeCl3 (20 mol%)时(表 2, Entry 12), 反应8 h, 6a的产率为22%;加入FeCl3 (100 mol%)时(表 2, Entry 13), 反应8 h, 6a的产率为58%;加入FeCl3 (200 mol%)时(表 2, Entry 14), 反应0.5 h即可反应完, 收率达到95%;考虑到采用串联反应, 前面生成腙时即有水产生, 所以用FeCl3•6H2O进行了对照试验(表 2, Entry 15), 可能由于体系水量增加, 底物发生水解等副反应的原因, 收率有所降低.考虑到Ma等的工作, 我们用Cu(I)和NaOAc作为催化剂, 但是吡唑环的收率显著降低(表 2, Entries 16～18).为了确定氧化剂的充分必要性, 用H2O2和NaIO4等作为氧化剂同样可以得到吡唑环, 但6a收率较低(表 2, Entries 19～20).

表 2 反应条件对5a关环反应的影响 Table 2 Effects of experimental conditions on the cyclization of 5a
1.3 串联式一锅合成法的建立及底物适应性

为了提高产率和简化实验操作, 我们尝试建立一锅法合成吡唑环衍生物.以1, 2-二氯乙烷为溶剂, 苯甲醛1a和苯肼2a于室温搅拌5 min后, TLC跟踪苯肼完全转化完, 得到苯腙3a, 不经分离提纯加入丙炔酸甲酯4和氯化亚铜(为苯肼的10 mol%), 加热回流, 发生Michael加成反应.当TLC跟踪苯腙反应完, 得到中间体5a, 加入化学量(2 equiv.)的氯化铁, 回流搅拌30 min, TLC跟踪中间体5a转化完, 分离提纯得到产物6a, 产率87%(以苯肼计).

接着, 我们进一步考察了串联式一锅法的普适性(表 3).当芳香醛和芳香肼的苯环取代基为烷基、烷氧基以及卤素时, 可以得到较高收率的吡唑环衍生物(表 3, Entries 1～10, 18).当用脂肪肼(甲基肼)模块与各种取代苯甲醛(包括4-硝基苯甲醛)作用时, 经过串联反应均顺利得到吡唑环衍生物, 收率良好(表 3, Entries 11～17).

表 3 吡唑衍生物的合成a Table 3 Synthesis of pyrazole derivatives

当脂肪醛代替芳香醛与芳香肼生成腙后, 在氯化亚铜催化下与丙炔酸甲酯在二氯乙烷中进行回流, 生成复杂混合物, 分离困难, 且直接用三氯化铁进行关环也无法得到相应关环产物.

如表 4所示, 当醛类苯环上所连基团为强吸电子的NO2时, 芳香肼可与其作用生成腙, 所得腙也可以与丙炔酸甲酯在二氯乙烷回流温度下缓慢生成相应的Michael加成物5, 然而该加成物无法转化为相应的吡唑环衍生物(表 4, Entries 1～3).当芳香肼苯环上所连基团为强吸电子NO2时, 与醛类反应所形成的腙不能形成相应的Michael加成物.其原因可能是因为强吸电子基团存在下, 使得腙中NH的亲核活性大大降低(表 4, Entries 4～5).

表 4 醛、肼底物中强吸电子基团对反应的影响 Table 4 The effect of electron withdrawing groups on the reactions in the substrates of aldehydes and hydrazines
1.4 反应机理

结合相关文献[28, 29], 我们对反应机理进行了探讨, 可能的机理如Scheme 2所示.

图式2 由3转化到6的反应机理 Scheme2 Probable mechanism of the conversion from 3 to 6

如Scheme 2所示, 肼与芳香醛常温下快速反应生成腙3, 腙3与丙炔酸甲酯(4)在1, 2-二氯乙烷回流温度下, CuCl催化发生Michael加成反应生成中间体5.紧接着, 氯化铁作为Lewis酸，接受5中氮原子的配位形成7, 配位后的氮原子缺少电子, 引发电子转移, 发生加成型环合反应形成中间体8, 中间体8发生质子迁移, 形成中间体9, 迅速被氧化剂氧化得到稳定的吡唑杂环6.据文献报道, 与9具有类似结构的化合物具有相对稳定性[22], 但可能由于其氧化速度很快, TLC方法未能检测到其存在.我们尝试用非氧化性的Lewis酸三氯化铝代替氯化铁在惰性氛围下进行5a的环合反应, 用TLC方法可观测到有一新物质生成, 但在过滤及旋转过程中即部分转变成6.

2 结论

我们通过肼、醛和丙炔酸甲酯三组分串联反应建立了一种高效的构建吡唑类杂环的方法.该方法使用简单易得原料, 中间体不必分离, 所合成产物具有良好的侧基多样性, 收率良好.本文的研究结果也说明:结合关键中间体的可能性质, 用串联反应探索新的多组分反应是一种非常有用的模式.

3 实验部分
3.1 仪器与试剂

1H NMR和13C NMR用Bruker AV-400进行分析, 以TMS为内标, CDCl3作溶剂; 高分辨质谱使用安捷伦6520 Q-TOF LC/MS仪器测定, CHCl3作溶剂; 熔点用X-4精密显微熔点测定仪测定.所用的药品和试剂均为市售的分析纯或化学纯, 除特别说明外, 未经进一步处理.

3.2 实验方法
3.2.1 中间体5a的制备及表征

在装有电动搅拌的100 mL四口烧瓶中, 加入1, 2-二氯乙烷(10 mL)、苯甲醛(1a, 5.0 mmol)和苯肼(2a, 5.0 mmol), 室温搅拌5 min后, TLC跟踪至肼与醛已完全反应为苯腙(3a).然后加入丙炔酸甲酯(4, 5.0 mmol)和氯化亚铜(0.5 mmol), 加热至80 ℃, 约3 h后, TLC跟踪至腙已全部消耗时反应结束, 冷却过滤, 滤液浓缩, 粗产物经柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝100:1]分离, 可得纯化产物5a, 白色固体, 产率88%. m.p. 95～97 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 7.63～7.53 (m, 3H), 7.52～7.46 (m, 3H), 7.32～7.29 (m, 2H), 7.22～7.17 (m, 3H), 4.88 (d, J＝13.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H).

3.2.2 一锅法合成吡唑环衍生物6的典型操作

按上述中间体5a制备方法, 加入丙炔酸酯至腙完全消耗后, 冷却至室温, 直接加入氯化铁(10.0 mmol), 回流搅拌半小时, TLC跟踪至中间体5a已完全转化为产物.反应液过滤除去固体催化剂, 滤液浓缩, 粗产物经柱层析[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝100:1]分离, 可得纯化产物6a, 计算产率, 目标产物通过1H NMR、13C NMR和HRMS进行结构表征.

1, 3-二苯基吡唑-4-甲酸甲酯(6a):白色固体, 产率87%. m.p. 117～119 ℃(文献值[21]: 112～114 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.88 (dd, J＝6.8, 0.6 Hz, 2H), 7.76 (dd, J＝8.6, 1.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J＝7.5 Hz, 2H), 7.45～7.40 (m, 3H), 7.33 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.38, 154.08, 139.24, 132.32, 132.05, 129.60, 129.35, 128.76, 127.97, 127.53, 119.53, 113.33, 51.48. HRMS (ESI) calcd for C17H14N2O2 [M＋H]＋ 279.1134, found 279.1141.

1-(4-甲基苯基)-3-苯基吡唑-4-甲酸甲酯(6b):白色固体, 产率88%. m.p. 157～159 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.46 (s, 1H), 7.87 (dd, J＝8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.47～7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J＝8.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.45, 153.87, 137.49, 137.00, 132.22, 132.17, 130.09, 129.37, 128.69, 127.95, 119.45, 113.04, 51.42, 21.01. HRMS (ESI) calcd for C18H16N2O2[M＋H]＋293.1290, found 293.1296.

1-(4-氯苯基)-3-苯基吡唑-4-甲酸甲酯(6c):白色固体, 产率89%. m.p. 171～173 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.85 (dd, J＝7.8, 1.7 Hz, 2H), 7.75～7.70 (m, 2H), 7.47 (d, J＝2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J＝2.0 Hz, 2H), 7.43 (dd, J＝7.3, 1.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.19, 154.29, 137.75, 133.12, 132.21, 131.81, 129.71, 129.32, 128.89, 127.99, 120.62, 113.70, 51.52. HRMS (ESI) calcd for C17H13Cl-N2O2 [M＋H]＋ 313.0744, found 313.0749.

1-(3, 5-二甲基苯基)-3-苯基吡唑-4-甲酸甲酯(6d):白色固体, 产率84%. m.p. 194～196 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (s, 1H), 7.86 (dd, J＝8.0, 1.5 Hz, 2H), 7.47～7.38 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.39 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.42, 153.93, 139.50, 139.15, 132.37, 132.15, 129.36, 129.20, 128.68, 127.94, 117.37, 113.02, 51.41, 21.37. HRMS (ESI) calcd for C19H18N2O2 [M＋H]＋ 307.1447, found 307.1454.

1-苯基-3-(4-甲基苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6e):白色固体, 产率81%. m.p. 132～134 ℃(文献值[21]: 103～104 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (s, 1H), 7.77 (d, J＝7.8 Hz, 4H), 7.51～7.44 (m, 2H), 7.37～7.32 (m, 1H), 7.27～7.23 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.43, 154.13, 139.27, 138.63, 132.25, 129.58, 129.23, 129.15, 128.70, 127.44, 119.49, 113.22, 51.45), 21.43. HRMS (ESI) calcd for C18H16N2O2 [M＋H]＋ 293.1290, found 293.1293.

1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6f):白色固体, 产率85%. m.p. 146～148 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.91～7.80 (m, 2H), 7.80～7.73 (m, 2H), 7.47 (t, J＝8.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J＝7.4 Hz, 1H), 7.03～6.93 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.49, 160.10, 153.82, 139.26, 132.28, 130.67, 129.57, 127.41, 124.54, 119.45, 113.43, 112.98, 55.32, 51.44. HRMS (ESI) calcd for C18H19N2O3 [M＋H]＋ 312.1474, found 312.1477.

1-苯基-3-(4-氯苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6g):白色固体, 产率82%. m.p. 124~126 ℃(文献值[21]: 149 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.49 (s, 1H), 7.85 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J＝8.0 Hz, 2H), 7.48 (t, J＝7.8 Hz, 2H), 7.44～7.32 (m, 3H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.25, 152.88, 139.12, 134.79, 132.46, 130.70, 130.52, 129.64, 128.19, 127.68, 119.52, 113.28, 51.55. HRMS (ESI) calcd for C17H13ClN2O2 [M＋H]＋ 313.0744, found 313.0737.

1-(4-甲基苯基)-3-(2-甲基苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6h):白色固体, 产率85%. m.p. 180～182 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (s, 1H), 7.64 (d, J＝8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.34～7.27 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.26～7.22 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.21, 154.08, 137.41, 137.31, 137.06, 132.27, 130.98, 130.21, 130.07, 129.86, 128.60, 125.21, 119.39, 114.43, 51.31, 20.99, 20.03. HRMS (ESI) calcd for C19H18N2O2 [M＋H]＋ 307.1447, found 307.1453.

1-(4-氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6i):白色固体, 产率83%. m.p. 168～170 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.45 (s, 1H), 7.83 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.72 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H); 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ: 163.30, 160.20, 154.03, 137.78, 132.98, 132.18, 130.64, 129.68, 124.28, 121.24, 120.54, 113.46, 55.32, 53.44, 51.49. HRMS (ESI) calcd for C18H15ClN2O [M＋H]＋ 311.0951, found 311.0956.

1-(3, 5-二甲基苯基)-3-(2-氯苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6j):黄色固体, 产率82%. m.p. 201～203 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.48 (s, 1H), 7.48 (ddd, J＝5.3, 3.0, 1.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 2H), 7.37～7.31 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.38 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.04, 151.73, 139.54, 139.12, 134.30, 132.11, 131.48, 131.06, 129.90, 129.34, 129.28, 126.42, 117.43, 115.04, 51.43, 21.34. HRMS (ESI) calcd for C18H15ClN2O3 [M＋H]＋ 343.0849, found 343.0855.

1-甲基-3-苯基吡唑-4-甲酸甲酯(6k):黄色固体, 产率81%. m.p. 104～106 ℃(文献值[21]: 35 ℃); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.80～7.72 (m, 2H), 7.43～7.35 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.44, 153.28, 135.74, 132.32, 129.16, 128.83, 128.44, 127.89, 125.77, 111.39, 51.22, 39.31. HRMS (ESI) calcd for C12H12N2O2 [M＋H]＋ 217.0977, found 217.0981.

1-甲基-3-(2-氯苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6l):黄色固体, 产率80%. m.p.143～145 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.45 (dd, J＝7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42～7.38 (m, 1H), 7.36～7.28 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.69 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.07, 150.86, 134.43, 134.16, 132.28, 131.38, 129.70, 129.28, 126.33, 113.58, 51.24, 39.40. HRMS (ESI) calcd for C12H11ClN2O2 [M＋H]＋ 251.0587, found 251.0592.

1-甲基-3-(2-甲基苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6m):黄色固体, 产率83%. m.p. 150～152 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.95 (s, 1H), 7.31～7.27 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.21 (dd, J＝15.1, 7.6 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.26, 153.38, 137.21, 134.54, 132.51, 130.02, 129.73, 128.40, 125.15, 112.88, 51.14, 39.30, 19.87. HRMS (ESI) calcd for C13H14N2O2 [M＋H]＋ 231.1134, found 231.1129.

1-甲基-3-(4-甲氧基苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6n):白色固体, 产率80%. m.p. 117～119 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (s, 1H), 7.76～7.70 (m, 2H), 6.97～6.91 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.55, 159.83, 153.06, 140.55, 135.72, 130.44, 124.82, 113.35, 111.00, 55.27, 51.19, 39.27. HRMS (ESI) calcd for C13H14N2O3 [M＋H]＋ 247.1083, found 247.1090.

1-甲基-3-(4-氯苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6o):黄色固体, 产率83%. m.p. 131～133 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (s, 1H), 7.74 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J＝8.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.31, 152.08, 135.87, 134.45, 130.80, 130.50, 128.10, 111.44, 51.28, 39.36. HRMS (ESI) calcd for C12H11ClN2O2 [M＋H]＋ 251.0587, found 251.0593.

1-甲基-3-(4-甲基苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6p):黄色固体, 产率80%. m.p. 125～127 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.93 (s, 1H), 7.65 (d, J＝8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J＝7.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.50, 153.34, 138.24, 135.69, 129.40, 129.02, 128.62, 111.25, 51.19, 39.28, 21.35. HRMS (ESI) calcd for C13H14N2O2 [M＋H]＋ 231.1134, found 231.1142.

1-甲基-3-(4-硝基苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6q):黄色固体, 产率81%. m.p. 141～143 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.27 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J＝2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J＝1.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 163.05, 150.77, 138.77, 136.23, 131.22, 130.01, 123.13, 112.07, 51.50, 39.55. HRMS (ESI) calcd for C12H11N3O4 [M＋H]＋ 262.0828, found 262.0833.

1-苯基-3-(3-甲基苯基)吡唑-4-甲酸甲酯(6r):白色固体, 产率82%. m.p. 119~121 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.41 (s, 1H), 7.73～7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J＝8.8 Hz, 2H), 7.40 (dd, J＝10.7, 5.1 Hz, 2H), 7.26 (td, J＝7.5, 2.9 Hz, 2H), 7.18～7.12 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ: 162.32, 153.17, 138.19, 136.49, 131.25, 130.87, 128.79, 128.53, 128.49, 126.77, 126.44, 125.56, 118.49, 112.29, 50.40, 20.45. HRMS (ESI) calcd for C18H16N2O2[M＋H]＋ 293.1290, found 293.1298.

辅助材料说明(Supporting Information)  中间体5a以及产物6a～6r的1H NMR和13C NMR谱图.这些材料可以免费从本刊网站(http://sioc-journal.cn/)上下载.

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