蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs)^[1]在生物体中扮演着非常重要的角色，几乎参与了所有的生命过程和细胞活动^[2]，如蛋白质的合成、免疫应答、信号传导、酶的活性、DNA结合等^[3]。许多疾病，如癌症、艾滋病、阿尔茨海默症等都与蛋白质之间的相互作用有着密切的关系。α-螺旋是一种最常见的蛋白质二级结构。40%以上的蛋白质多肽是由α-螺旋结构组成的^[4]。α-螺旋模拟物通过选择不同侧链以及控制模拟物的空间构象来模拟蛋白质相互作用界面热点区域^[5]上α-螺旋的关键残基来达到选择性抑制特定蛋白质相互作用的目的。与传统的药物设计方法中对巨大化合物库进行高通量筛选相比，小分子的α-螺旋模拟物利用较为精确的结构设计来合成具有较高生物活性的抑制剂，大大减少了工作量^[6]。因此，α-螺旋模拟物作为一种新的药物合成策略受到了合成化学家特别是生物有机化学家的广泛关注^[7]。

近年来，芳香族齐聚酰胺^[8~12]类α-螺旋模拟物得到了比较快速的发展。它与其他类型的α-螺旋模拟物相比具有许多优点^{[9, 13, 14]}。本文对几种主要的芳香齐聚酰胺类α-螺旋模拟物进行了介绍。

2001年，Hamilton等^[7]首先报道了以三联苯为骨架的蛋白质α-螺旋模拟物，他们通过在三个苯环上连接不同的侧链来模拟Bak BH3区域α-螺旋上的i、i+4和i+7三个残基^[15]。荧光偏振实验测得其对Bak/Bcl_x_L^[16]蛋白质-蛋白质相互作用具有很好的体外抑制活性。随后，一系列以三联苯为基础的模拟物被合成出来^[17]。然而，三联苯结构的模拟物也存在水溶性差、合成难度较大等缺点^[18]。

为了克服三联苯结构模拟物的缺点，Ernst等^[19]以齐聚吡啶酰胺结构为骨架对三联苯结构的模拟物进行了改进。通过比较简单的方法合成了具有不同侧链的三聚吡啶酰胺，并利用单晶X射线衍射和核磁共振对其构象进行了分析。研究发现，三联吡啶结构分子内酰胺氮原子上的氢原子同时与吡啶环上烷氧基侧链上的氧原子以及相邻吡啶环上的氮原子作用形成分叉氢键(图 1)。这种分叉氢键的存在，加强了模拟物骨架结构的刚性。X射线晶体结构分析表明，分子中的三个吡啶环基本上处于同一平面，而吡啶环上的烷氧基侧链则处于分子的同一侧。为了测试三聚吡啶酰胺模拟物的生物活性，Ernst等以不同侧链的三聚吡啶酰胺模拟物对Bak/Bcl_x_L蛋白质复合物进行了荧光偏振分析。为了进一步研究模拟物与蛋白质相互结合的方式，又对其进行了分子对接模拟。实验结果表明，以异丙基为侧链的三聚吡啶酰胺模拟物对Bcl_x_L有较好的亲和性，对Bcl_x_L与Bak的相互作用有一定的抑制效果。与三联苯结构的模拟物相比，虽然抑制能力较低，但水溶性有所改进。

为了进一步研究三聚吡啶酰胺中的分叉氢键对分子骨架构象和侧链构象的影响以及分子构象对模拟物的抑制能力的影响，Yap等^[20]以三聚苯酰胺与三聚吡啶酰胺进行了对比，前者分子中不含分叉氢键。分析结果表明，由于两条分叉氢键的存在，三聚吡啶酰胺的侧链以重叠式构象的形式存在，而三聚苯酰胺的侧链则是交叉式构象。由于天然蛋白质中α-螺旋上的i、i+4和i+7三个残基也是以交叉式构象存在的。因此，三聚苯酰胺结构的模拟物可能能够更好的模拟α-螺旋上的残基，从而获得更高的生物活性。另外，由于三聚吡啶酰胺骨架模拟物中亲水性的吡啶氮原子的存在，也可能会对其生物活性产生不利影响。因为蛋白质-蛋白质之间的相互作用是一种疏水的对接^[21]。

为了设计出生物活性较好的齐聚苯酰胺类α-螺旋模拟物，Prabhakaran等^[22]对苯酰胺类模拟物的分子构象进行了进一步研究。他们把苯环3位上烷氧基取代的模拟物与2位取代的模拟物进行了对比。通过单晶X射线衍射、H/D转换、二维核磁共振等方法分析了分子内氢键、侧链之间的非共价相互作用等因素对模拟物在固态和溶液中的构象的影响，并利用默克分子力场对分析结果做了进一步确认。此项工作对更精确地模拟α-螺旋结构主链和侧链的构象，设计出更高生物活性的齐聚苯酰胺类α-螺旋模拟物具有一定的参考意义。

Shaginian等^[23]通过改变苯环上烷氧取代基的位置、取代基的种类和排列顺序，得到了一个小型的苯酰胺类模拟物库，并测试了这些模拟物对p53/MDM2^[24]相互作用的抑制能力，从中筛选出具有较高生物活性的模拟物。他们以苄基、吲哚乙基、异丁基、β-萘甲基等为侧链来模拟p53^[25]α-螺旋上的Phe19、Trp23和Leu26三个残基。荧光各向异性测定结果表明，N端侧链为苄基、中间侧链为吲哚乙基、C端侧链为异丁基的模拟物具有相对较低的IC₅₀值，表明其具有较高的生物活性。实验还发现，在侧链种类相同的情况下，侧链在苯环3位上的模拟物比侧链在2位上的模拟物具有更高的生物活性。C端为酯基的模拟物生物活性很低(IC₅₀大于200μmol/L)，而N端为硝基或者氨基对生物活性的影响不大。Shaginian等的工作的意义不仅在于筛选出生物活性更高的模拟物，还在于通过对模拟物库的筛选推断出蛋白质相互作用靶点位置的结构信息，为以后开发更高生物活性的模拟物提供帮助。

许多α-螺旋是通过同一侧的残基来发挥生物活性的。然而，也有一些α-螺旋同时利用两侧的残基来发挥作用，如滑瓜蟾素、防御素、猪抗菌肽等。通过α-螺旋骨架一侧的亲水基团与细菌细胞壁上的阴离子磷脂和阴离子酯多糖作用，另一侧的疏水侧链则与细胞膜相结合。同时利用α-螺旋两侧的残基来发挥抑菌作用^[26]。

Thompson等^[27]以2-甲基-4-甲氧基苯胺为底物合成了许多具有不同侧链的苯环双侧取代的酰胺类α-螺旋模拟物(图式1)。一侧以疏水的烷氧侧链模拟α-螺旋一侧的i、i+4和i+8三个残基，另一侧以酰胺侧链模拟α-螺旋另一侧的亲水残基。

Campbell等^[28]以1-氯-N，N, 2-三甲基丙胺将羧基进行预激活，以芴甲氧羰基(Fmoc)为氨基保护基，用固相合成的方法合成了一系列酰胺氮原子上取代的苯酰胺类α-螺旋模拟物。并对这些模拟物进行了荧光各向异性竞争分析和¹H-¹⁵N异核单量子相关谱实验(HSQC)，研究其对p53/Hdm2^[29]相互作用的抑制能力。结果表明，酰胺氮上连有与p53靶点位置α-螺旋i、i+4、i+7三个残基结构相似的侧链的模拟物具有较高的抑制能力。实验测得其中抑制能力最好的模拟物IC₅₀值为2.8μmol/L。将固相合成法应用于α-螺旋模拟物的合成，可以比较快速的建立起相应的模拟物库，加快小分子α-螺旋模拟物的研究进程。

α-螺旋是蛋白质中最为常见的一种二级结构，但它往往不是单独存在于蛋白质中。有些α-螺旋结构是以两条或者多条α-螺旋结合在一起，组成蛋白质的超二级结构。如两条α-螺旋通过一个环状区域以特定的几何方式连接起来就构成了一种蛋白质的结构基元--α/α发卡或称螺旋-转角-螺旋(HTH)。这种双α-螺旋的结构通常出现在球状蛋白和跨膜蛋白中，发挥着重要的生物功能^[30]。在螺旋-转角-螺旋结构中，根据α-螺旋上氨基酸残基的种类、排列顺序以及连接两条α-螺旋的环状区域的不同，两条α-螺旋之间会有不同的夹角和间距。这对于螺旋-转角-螺旋结构模拟物的设计与合成来说是至关重要的。

Chabbert等^[31]通过对一系列蛋白质进行系统分析发现，在蛋白质的螺旋-转角-螺旋结构中，两条α-螺旋之间的夹角一般在0~160°之间。

Kulikov等^[32]为了设计出这种模拟物，以苯环3位烷氧基取代的齐聚苯酰胺结构模拟α-螺旋，用各种不同的二酸，如2, 7-二叔丁基-9, 9-二甲基呫吨-4, 5-二甲酸、2-甲氧基间苯二甲酸、1, 10-邻二氮菲-2, 9-二甲酸、2, 6-吡啶二甲酸等，将两条α-螺旋模拟物连接在一起构成类似于螺旋-转角-螺旋结构的模拟物。根据二酸种类和α-螺旋模拟物上的侧链不同，各模拟物中两条α-螺旋之间的夹角也各有不同。由单晶X射线衍射数据得知，这些模拟物中两条α-螺旋之间的夹角在22.2°到111.0°之间。对比发现，以2, 7-二叔丁基-9, 9-二甲基呫吨-4, 5-二甲酸连接的两条α-螺旋模拟物之间的夹角较小，在20°到40°之间(图 2)，而以2-甲氧基间苯二甲酸连接的模拟物夹角较大，在100°左右。

蛋白质相互作用抑制剂的研究开发是一项很有意义而且极具挑战性的工作。芳香齐聚酰胺类α-螺旋模拟物具有合成相对简单以及容易进行构象控制等优点近年来受到相关科研工作者的重视。然而，如何设计出生物活性好、选择性高、细胞渗透性以及体内药理学性能都比较理想的α-螺旋模拟物，还有待进一步的研究。