卟啉结构的独特和性能的优异决定了其具有非常广泛的用途，例如，在医学方面作为光敏剂应用在肠系膜动脉的光动力学疗法上^[1]；部分卟啉金属配合物具有消炎、镇痛等药用价值^[2～4]；在处理环境污染方面作为催化剂氧化降解废水中的有机物质^[5]；在电化学方面作为一种选择性催化剂可使CO转化为CO₂^[6]，还可以用作电化学传感器材料^[7]；此外在有机光伏材料^[8]和分子组装酶的模拟^[9]等领域也有广泛的应用，对卟啉类化合物的研究也一直是国内外的研究热点。

早期的卟啉是从富含卟啉类化合物的天然产物中通过一系列较复杂的方法提取得到^[10]。目前的方法大致可以分为两种：第一种方法是对提取的天然卟啉进行结构修饰^{[11, 12]}；第二种方法是直接合成目标化合物^[13]。第一种方法虽然能够方便地对卟啉的结构进行改造，但是严重受制于天然卟啉本身的结构，同时在对外环进行修饰的时候官能团种类的选择也十分有限，此外，还有可能限制或者改变卟啉类化合物的生理活性^[14]，因此，人们通常选择通过全合成的方法制备不同种类的目标化合物^[15]。本文将对近年来卟啉的合成方法及其研究进展作简要综述，以期更好地推进卟啉化学的发展并且拓宽其应用前景。

卟吩是由4个吡咯在α-碳原子上通过亚甲基依次连接在一起的环状结构且环上拥有26个π电子的高度共轭的杂环化合物。通常对卟吩环上碳原子进行编号以方便对其命名，将5，10，15，20位称为中位(meso-)碳，将2，3，7，8，12，13，17，18位称为β位碳(见图式1) ^[16]。卟吩环的碳原子上共有12个氢原子，分别是中位碳上相连的4个氢原子和β位碳上相连的8个氢原子。卟吩环碳原子上任意数目的氢原子被取代后的化合物统称为卟啉，因此通常认为卟吩是卟啉的母体。

卟啉是一类具有熔点高、颜色深、稳定性好、光谱响应宽等特点的固体化合物^[9]，多数卟啉类化合物的溶液还具有荧光性。根据卟啉是否溶于水的特点，把卟啉分为水溶性和非水溶性两类，其中水溶性的卟啉，如四磺酸基卟啉、四氨基卟啉、四羧基卟啉等，一般能溶于水、甲醇、丙酮、乙腈等亲水性溶剂；非水溶性的卟啉，如四苯基卟啉、四对氯苯基卟啉等，一般能溶解于苯、二氯甲烷、吡啶、N, N-二甲基甲酰胺(DMF)等溶剂。

在结构上，卟啉环内4个氮原子上拥有4对孤对电子，而且氮原子上连接的2个氢原子容易丢失从而形成二价阴离子，因此，卟啉易与带正电荷的金属离子配位形成金属配合物。已经报道的该类金属离子有Zn²⁺、Cu²⁺、Ni²⁺、Fe²⁺、Pd²⁺、Pt²⁺、Rh³⁺、Sn⁴⁺、Co⁴⁺和部分镧系金属离子^[17～25]。不仅理论上如此，而且在自然界中该类金属配合物也广泛存在，例如，卟啉与铁配位的血红素a、血红素b、血红素c和细胞色素，以及卟啉与镁配位的叶绿素a、叶绿素b等都是卟啉的金属配合物，它们在生物体内的新陈代谢过程中起到了不可替代的作用。

反应机理是化学中用来描述某一化学变化所经由的全部基元反应。在整个反应过程中物质转变可能很明显，但为了探明这一过程的反应机理，常常需要重复进行大量实验，通过对实验现象进行分析、对中间产物以及终产物进行确认，从而为反应机理的推断提供可靠的线索。我们了解到在过去的40多年中，不断有学者对合成卟啉的反应机理进行研究，但迄今对这类机理还没有完整确切的报道^[26]。本文通过以4个中位取代基都相同的四苯基卟啉(TPP)为例，对卟啉反应机理进行讨论^[27]。

1964年，Badger等^[28]提出合成四苯基卟啉的反应机理，他们认为吡咯与苯甲醛之间的连接是通过质子化的醛与吡咯发生亲电取代反应形成的，生成的仲醇被氧气氧化生成酮，质子化后再与吡咯发生同样的亲电取代反应生成叔醇，经过脱水、加氢后生成苯基二吡咯甲烷；两分子苯基二吡咯甲烷与质子化的苯甲醛发生亲电取代和氧化反应，经脱水、加氢和缩合环化生成含2个羟基的环状二醇化合物；该环状二醇化合物分子内脱去两分子水生成二氢卟啉，最后氧化生成卟啉(图式2) 。该反应机理能够解释二氢卟啉的形成过程，该物质后来被Adler的实验证实；该机理显示如果在氧化剂不足的情况下产物中应该含有环状二醇化合物，但是目前还没有该物质生成的文献报道。

1968年，Adler等通过实验现象和结果探讨了四苯基卟啉的反应机理(图式3) ^[29]，指出苯甲醛和吡咯在酸性条件下生成仲醇(A)及衍生物，酸催化下2分子A发生亲电取代反应生成含有2个吡咯单元的仲醇(B)及衍生物(C)；继续发生类似的反应生成(D)等物质；再发生亲电取代反应生成含有多个吡咯单元的仲醇，而吡咯单元数量为4的衍生物可以分子内缩合生成环状化合物；最后在氧气的作用下形成不饱和环状化合物和二氢卟啉，这两类物质都可以被氧化为卟啉。与Badger提出的机理比较，这个机理中没有生成酮，但很好解释了实验过程中生成大量黑色粘稠聚合物的现象。

1970年，Dolphin等^[30]用3, 4-二甲基吡咯和苯甲醛的反应与吡咯和苯甲醛的反应进行对比，发现反应在最初聚合阶段速度较快而后面氧化阶段速度慢的特点，成功分离出了卟啉原，进而证明了卟啉原作为反应重要中间产物的正确性。1987年，Lindsey等^[31]提出卟啉反应机理中，生成的仲醇中间体也是通过羟基和吡咯直接脱水相连接，通过与苯甲醛进一步反应形成卟啉原，再与氧化剂作用形成卟啉(图式4) 。但这个机理不能很好解释Alder实验中形成的二氢卟啉的现象。

1993年，何明威等^[32]发现，在苯甲醛和吡咯以1:1的摩尔比进行反应时，生成的产物可以形成链状的聚合物，也可以形成环状的卟啉原，它们两者是一种竞争的关系。形成的卟啉原可以直接氧化为卟啉也可以氧化为二氢卟啉，它们两者之间也是一种竞争的关系，当加入的氧化剂不足以直接把所有的卟啉原氧化为卟啉时便会生成少量的二氢卟啉，这就出现二氢卟啉和卟啉共存的现象(图式5) ，就像Alder实验中提到的一样。与此同时，二氢卟啉也可以在氧化剂的作用下再一次氧化为卟啉，也就是说当氧化剂不足时添加氧化剂可以适量增加反应的产率，使二氢卟啉全部转化为卟啉。因此，可以推断，在相同的条件下，二氢卟啉被氧化生成卟啉的速率大于卟啉原被氧化为二氢卟啉的速率。

随着科学技术的日益发展，对不对称卟啉的需求量也越来越大，为此，不对称卟啉的合成方法研究显得尤其重要。不对称中位取代卟啉的合成方法有3种，分别是混合缩合法、全合成法和功能化预先形成法^{[33, 34]}。这3种方法在合成过程中各有特色，可以根据目标产物的结构及性质来选择具体的合成方法。按照不对称卟啉中位碳上4个取代基的种类和分布分为以下6种情况^[35](图式6，A，B，C，D代表不同种类的官能团)。

混合缩合法，简单地讲，就是在一定条件下将醛、吡咯、催化剂和氧化剂缩合在一起反应。早期，Alder等和Lindsey等都是通过这种方法合成得到卟啉的。这种方法的优点是反应步骤简单而且便于操作，但是在这种方法中醛和吡咯是通过没有目标的自由组合缩合成环，因此，这种方法主要存在2个问题：第1个是产率较低，一般仅10%～30%，而且需要经过繁琐的柱层析法分离提纯，产物的分离比较困难；第2个是合成受条件的影响较大，譬如，反应中酸的稳定性可能导致实验失败。科学家为了克服以上缺点，不断地报道了一些新的方法，其中，1991年，郭灿城等^[36]用DMF代替丙酸作为溶剂，以无水AlCl₃作催化剂，产率达到了30%左右，而且产物中没有副产物四苯基二氢卟啉。2009年，他们^[37]又用丙酸和DMSO为混合溶剂回流2h，用氧气为氧化剂，合成一系列的卟啉类化合物，产率都大于30%。2013年，王勤波等^[38]用丙酸与苯、甲苯、对二甲苯和环己烷中的一种或几种作为溶剂，生成卟啉的产率为26%～37%。

全合成法，指的是以吡咯和醛为原料，通过逐步反应合成目标卟啉的方法。全合成法合成不对称中位取代卟啉主要有下面4种方法，(1) 通过采用摩尔比为1:1的A-二吡咯甲烷和带B官能团的醛进行缩合，以二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸(TFA)为催化剂，2, 3-二氯-5, 6-二氰基-1, 4-苯醌(DDQ)为氧化剂在室温下氧化为ABAB型卟啉^[39]；(2) 以AB-型1-酰基二吡咯甲烷为原料，在以甲苯为溶剂并加入金属镁、MgBr₂和1, 8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的作用下，缩合为ABAB型卟啉，或者在Pd试剂催化作用下发生Suzuki偶联反应合成ABAB型卟啉，在这个反应中适当的引入金属离子可以增加产率^[40]；(3) 通过AB-型1-羟基二吡咯甲烷在酸催化和DDQ氧化作用下缩合为ABAB型卟啉，但该反应易引进酸干扰(图式7) ^[41]；(4) 首先合成A-二吡咯，然后通过逐步酰化反应合成ABC-型1, 9-二酰基二吡咯，再和D-二吡咯进行缩合成ABCD型卟啉(图式8) ^[42]。这4种合成方法也叫“2+2”合成法，这些方法因具有很大的灵活性，因而近几年来十分流行。

上述方法中的方法(4) 在全合成法中有着其独特之处，不仅可以合成不完全对称的卟啉，还可以合成完全不对称的ABCD型卟啉。在应用方法(4) 的过程中，BAB单元和ABC单元的合成是最重要的一步。BAB单元是在A-二吡咯的2个吡咯的α位上连了2个相同的B基团，而ABC单元则是连了2个不相同的基团。合成BAB单元共有3种方法:(i)A-二吡咯与2倍物质的量以上的格氏试剂进行反应，再与B-酰氯在甲苯或四氢呋喃为溶剂的条件下进行反应^[43]；(ii)利用傅克酰基化反应，A-二吡咯和B-酰氯在氯化锡或者氯化锑及路易斯酸的催化条件下进行反应^[44]；(iii)可以通过B-2-巯基苯酚硼酸盐试剂、DBU、HgO和HBF₄的作用下在THF中对二吡咯进行1, 9二酰基化^[45]。ABC单元的合成，通常在A-二吡咯的1号位和9号位分别进行酰基化得到不同的基团，合成过程中的难点在于寻找一个合适的反应条件逐个对A-二吡咯上的吡咯α-位氢进行酰基化。首先，用亲核试剂MgBrEt对A-二吡咯进行处理之后，在-78℃下用Mukailyama酰化试剂提供C基团^[46]，从而构成了BC单元，然后再通过格氏试剂、酰氯或者A-2-巯基苯酚硼酸盐试剂去进攻BC单元中另外一个吡咯上的α-氢，这样就在BC单元上连接了另外一个基团，从而生成ABC单元。合成ABCD型不对称卟啉可以通过ABC-型1, 9-二羟基二吡咯和D-二吡咯缩合来完成，然后在DDQ的氧化作用下得到目标产物^[47](图式8) 。

功能化预先形成法指的是对卟啉进行官能团修饰，可以使用亲电试剂或强的亲核试剂对已经形成的卟啉进行中位取代，引入新的官能团。这种方法的优点是可以通过自己的需要添加官能团的种类及数量，与此同时，由于功能化预先形成法是通过取代反应对卟啉中位重新加入取代基，这使得总反应的产率降低。

这里主要介绍卟啉处于对位的中位碳上没有取代基的反应。功能化预先形成法包括3个阶段，首先用亲核试剂进攻卟啉的1个中位碳，使对位碳原子得到电子形成碳负离子；然后用酰氯进攻碳负离子形成1个羰基化合物；最后在水解作用下合成不对称中位取代卟啉^[48]。2004年，Senge等^[49]报道，通过2-锂-1, 3-二噻烷作为芳基亲核试剂对5, 15-二取代卟啉没有取代基的1个中位碳进攻，生成对应的中位10-1, 3-二噻烷基卟啉，随后二噻烷基氧化为甲酰基，这个方法操作简单，反应中无金属卟啉作为反应物时反应产率不会超过47%，应用于镍卟啉时反应产率范围在50%～54%之间。2008年，Toshikatsu等^{[50, 51]} 报道了将5, 15-二取代卟啉利用一锅法直接转换为相应的中位甲酰基卟啉，反应在温和的条件下用2-Py(Me)₂SiCH₂Li作为芳基亲核试剂与5, 15-二芳基或者5, 15-二烷基卟啉反应，分别通过水解作用和氧化作用合成中位甲酰基卟啉(图式9)。

由于卤素原子的电负性比碳原子的大，因此与卤素原子直接相连的碳原子容易被带有负电荷或未共用电子对的亲电试剂进攻，进而达到引进新官能团的目的。如果想利用取代的方法在卟啉中位上添加新的取代基，那么在卟啉中位上引入卤素原子是这个反应的关键，这里我们将分别介绍卟啉单溴化和双溴化的方法和应用(图式10) 。

首先介绍卟啉中位单溴取代反应的方法。取适量的5, 15-二取代卟啉溶解在二氯甲烷中，再加入少量的吡啶作为催化剂，在室温下加入过量的NBS混合搅拌4h后用丙酮萃取，最后通过柱层析进行提纯^{[52, 53]}。卟啉中位双取代溴的反应方法是，取适量的5, 15-二取代卟啉溶解在三氯甲烷中，再加入少量的吡啶。然后在反应混合物冷却到0℃之前加入过量的NBS后冷至0℃并混合搅拌10min，产率为75%左右。这个反应的反应时间短，而且利用重结晶的方法来提纯^[54]。

中位单溴代或双溴代之后，可以利用Pd和1, 1′-联萘-2, 2′-双二苯膦(rac-BINAP)为催化剂通过交叉偶联反应得到卟啉的中位碳与氮相连的产物。在卟啉的交叉偶合反应中溶剂、中心金属离子以及催化剂的选择对反应的产率都有影响，卟啉中心金属离子的选择尤为重要，当中心离子为镍时反应0.5h产率为85%左右，相同条件下，中心离子为锌时反应8h后的产率仅为55%左右(图式11) ^[55]。2009年，Balaban等提出卟啉中间体在进行重新芳构化的过程中不需要氧化剂的假设，并做了一系列中位溴取代的卟啉再被氨基取代的反应，丰富了中位溴取代卟啉再氨基化的反应^[56](图式11) 。Toshikatsu 等提出一种在Pd催化下由丙腈基溴化锌合成腈基卟啉的方法。此外通过单溴代和双溴代的方法，搭积木式地合成了多种不同取代基的不对称中位取代卟啉^[57]。

自1912年Kuster首次提出卟啉具有“四吡咯”的大环结构^[58]至今，已有100多年的时间，国内外的研究人员对卟啉的研究从没有间断过，提出多种合成方法，都是以提高卟啉的合成效率和降低成本为目的，以期待得到产率高、成本低、方法简单且能大规模生产的绿色合成方法，使卟啉的合成和应用进一步走向成熟。

如果说在新世纪有机化学朝着高选择、高效率、温和条件以及环保型方向发展^[59]，那么不对称中位取代卟啉类化合物的合成方法没有“一蹴而就”的，都是通过精心的设计和准确的反应方法多级式地实现的。目前仍然有对A₄型卟啉的研究，主要可以归纳为2类，一类是作为中间产物，另一类是合成性质独特且具有潜在应用价值的化合物。近年来人们对卟啉中位取代基的研究逐渐地朝着不对称的方向发展，合成不对称中位取代卟啉大都选择采用功能化预先合成法，例如，重复地使用NBS对卟啉进行溴代并且通过交叉偶联反应引入取代基^{[60, 61]}。此外，也有采用其他方式进行功能化预先合成的，如刘欢等^[62]在合成四苯基卟啉之后在SnCl₂和TFA作用下在1个中位苯环的对位引入硝基，再还原为氨基，这样也可以对取代的苯环进行修饰，这种方法也是功能化预先合成法，只是取代基作用的位置不同。Handayani等应用两种功能化预先合成法对目标产物进行修饰^[63]，即在中位碳取代的苯环上进行硝基化后用SnCl₂还原为氨基，再通过氨基连接大分子，然后通过NBS对上述的中间产物进行卟啉中位溴取代，接下来通过刚性链使卟啉和大分子化合物进行连接。

对于不对称中位取代卟啉的研究，现阶段大多数的研究都集中在卟啉中位取代基为2种或3种，对于4种取代基都不相同的研究仍然较少。随着中位取代卟啉的大量研究，人们渐渐地把目光转向了卟啉的β-位，目前已经可以在卟啉的β-位进行溴代、硝化等一系列反应，可以将两分子卟啉通过β-位直接连接或桥连接^{[64, 65]}，这也就意味着我们现在不仅在卟啉的中位，而且还可以在β位做更多的研究，合成出各种符合人们需要的化合物。

卟啉类化合物拥有独特的结构和优异的性能，不仅在光电转换领域展示出巨大的潜在应用前景，而且还在分子自组装、生物仿生、电化学、分析化学和催化化学等诸多领域都具有广泛的应用价值，因此对于卟啉类化合物的研究有着极其重要的意义。近年来卟啉类化合物在合成方面的研究不仅局限于中位取代卟啉，而且逐渐地延伸到β-位取代的卟啉、金属卟啉、杂化卟啉、桥联卟啉、多卟啉阵列等方面，并且取得了较大进展。针对卟啉目前的研究状况，期望能通过实验找出更好的方法合成出更加高产更加丰富的卟啉类化合物，并对反应机理做出更全面的解释；与此同时，期望对卟啉类化合物的性质有进一步的探讨，发现更多的应用领域。我们相信，随着人们对卟啉化学研究的不断深入，卟啉类化合物将更好地运用于我们社会生活的各个方面，必将为人类的经济和社会的发展发挥出极其重要的作用。