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• 0.   引言

  苯甲酰胺(PhCONH₂)在医药、农药和生化研究等领域有重要的应用价值^[1]。通过苯甲腈水合反应制备苯甲酰胺具有较高的原子经济性和产物选择性，因而倍受关注。目前用于该反应的催化剂主要有腈水合酶^[2]、过渡金属氧化物^[3]、金属纳米颗粒^[4]、金属有机配合物^[5]、多金属氧簇^[6]等。但尚存在催化剂活性不高和产物分离繁琐等问题。

  在有机合成反应中，无溶剂合成可简化工艺流程，减少环境污染，是符合绿色化学理念的合成途径，受到科技和产业界的广泛关注^[7-8]。本研究通过使用醋酸钯和苯胂酸作为催化剂组分，苯甲腈反应物过量兼作溶剂，建立了醋酸钯和苯胂酸协同催化苯甲腈水合高效制备苯甲酰胺的新工艺路线。该合成路线具有催化活性高(苯甲酰胺产物时空收率达186 mol·kg^-1·h^-1)，目标产物选择性好(>99%)，催化剂循环性好(循环5次未发现活性降低)等优势，且产物通过冷却反应液即可结晶析出。因此，此工艺路线不仅具有研究价值，也具有明显的产业化应用前景。

  1.   实验部分

  1.1   试剂与仪器

  醋酸钯购于百灵威科技有限公司；苯胂酸购于梯希爱(上海)化成工业发展有限公司；氯化钯购于百灵威科技有限公司；苯膦酸购于阿拉丁试剂有限公司；苯甲腈购于阿拉丁试剂有限公司；苯甲酰胺购于梯希爱(上海)化成工业发展有限公司。其中，醋酸钯、苯胂酸、苯甲腈在使用前均需进行无水干燥处理。

  所有产物的分析均采用气相色谱来完成，仪器型号为(GC-2014C，岛津)。其中，色谱柱型号为Inertcap-WAX (30 m×0.250 mm×0.25 μm)型毛细管柱，测试时，以高纯氮气为载气(柱流量：1.08 mL·min^-1)，检测器类型为氢火焰离子化检测器FID。产品通过Bruker ALPHA spectrumeter型红外光谱仪与Bruker 400 MHz核磁共振波谱仪表征。

  1.2   实验过程

  将3.36 mg醋酸钯与2.02 mg苯胂酸加入到1 mL苯甲腈中，加入9 μL水，90 ℃下加热搅拌，反应0.5 h，产物检测及定量分析通过气相色谱采用内标法完成，所用标准曲线详见图S1。

  2.   结果与讨论

  2.1   催化剂的活性与选择性

  通过对不同反应时间苯甲酰胺产率进行定量分析，得到时间-产率和选择性数据(图 1)。图 1表明，在最初5 min内产率已经达到90%以上；反应进行30 min左右基本结束，苯甲酰胺产率达99%以上、选择性接近100%。为了考察不同反应温度对产率的影响，通过对不同温度下苯甲酰胺产率进行定量分析，得到温度-产率数据(图S2)，结果表明，0.5 h内，反应产率随着温度的升高而升高，90 ℃达到最高(99%)，因此90 ℃为最佳反应温度；将反应液冷却至室温，即可分离结晶析出的固态苯甲酰胺产物，并通过红外与核磁表征，与苯甲酰胺标准品的红外吸收峰一致，核磁共振谱图同文献中核磁谱图一致(图S3和S4)。

  图 1

  

  图 1.  苯甲腈水合反应的时间-产率曲线与时间-选择性曲线

  Figure 1.  Yield-time-course plots and selectivity-time-course plots of the benzonitrile hydration reaction

  Reaction conditions: Pd(OAc)₂ (15 μmol, 3.36 mg), PhAsO₃H₂ (10 μmol, 2.02 mg), benzonitrile (1 mL), water (0.5 mmol, 9 μL), 90 ℃ and 0.5 h

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  表 1汇总了相关催化剂的活性数据，结果表明，单独以醋酸钯或苯胂酸为催化剂时几乎无活性，且同国内外其它研究工作相比，采用的醋酸钯和苯胂酸协同催化苯甲腈水合的活性和选择性最高，时空收率(STY^[13])高达186 mol·kg^-1·h^-1，具有良好的应用前景。在此结果的基础上，推测醋酸钯和苯胂酸两者在本催化体系下可能形成了配位活性中间体，促进了苯甲腈与水的反应。

  表 1

  

  表 1  不同催化剂催化苯甲腈水合制备苯甲酰胺的产率与STY

  Table 1.  Yield and STY of benzonitrile to benzamide with different catalysts

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  Catalyst	Solvent	T / ℃	t / h	Yielda / %	STYb / (mol·kg-1·h-1)	Reference
  Pd(OAc)2 & PhAsO3H2	—	90	0.5	>99	186	this work
  Pd(OAc)2c	—	90	0.5	trace	—	this work
  PhAsO3H2d	—	90	0.5	trace	—	this work
  TBA-Na-SrPd12(pent)3e	—	80	10	98	10	this work
  Ni0.7Mn0.3O	H2O	140	15	99	1	[3]
  Au@PSf	H2O	130, MWk	1	88	2	[4]
  (IPr)Au(NTf2)g	THF/H2O	140, MW	2	99	29	[5]
  TBA-Ih	DMF	90	9	96	1	[6]
  Ru(OH)x/Al2O3	H2O	140	6	99	unknown	[9]
  Pd/C-500Hoxi	H2O	135	24	96	0.5	[10]
  Pd(OAc)2 & Sc(OTf)3j	AcOH	30	12	80	1	[11]
  a Determined by GC analysis; b STY=nproduct/(mcatalystt), where nproduct is the amount of product, mcatalyst is the quality of catalyst, and t is the reaction time; c Usage amount of Pd(OAc)2 were 15 μmol; d Usage amount of PhAsO3H2 were 10 μmol; e TBA-Na-SrPd12(pent)3=(C16H36N)3Na[SrPd12O6(OH)3(PhAsO3)6(C5H9O2)3]·0.5C5H9O2Na·22H2O; reaction conditions: catalyst (5 mg), H2O (9 μL), benzonitrile (1 mL), 90 ℃, 0.5 h; f Au@PS=polystyrene-supported gold nanoparticles; g IPr=N, N′-bis(2, 6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene, NTf2=bis(trifluoromethanesulfonyl)amide; h TBA-I=(C16H36N)4[γ-H2SiW10O36Pd2(OAc)2]; i Pd/C-500Hox was prepared by exposing Pd/C-500H to air at 25 ℃; Pd/C-500H was prepared by reducing a commercial Pd-carbon under a flow of 100% H2 (flow rate=60 cm3·min-1) at 500 ℃ for 10 min and cooled to room temperature in a flow of He; j OTf=trifluoromethanesulfonate; k under microwave irradiation.

  Scheme 1

  

  Scheme 1.  Preparation of benzamide by benzonitrile hydration

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  此外，通过考察醋酸钯与苯胂酸投料比对该反应的催化活性的影响时发现，当醋酸钯/苯胂酸物质的量之比为3:2时，其催化活性最高，反应初始5 min的产率超过其它比例(图S5)。这可能表明，在醋酸钯/苯胂酸物质的量之比为3:2时，更有利于催化活性中间体的形成。

  2.2   产物的结晶分离

  在实验过程中发现反应结束后随着体系的冷却，苯甲酰胺可以逐渐从反应溶液中结晶析出，如图 2插图所示，通过过滤即可收集，操作简便。为了进一步考察本体系中产物析出量与反应液温度的关系，对苯甲酰胺在苯甲腈中在不同温度下的析出量做了定量研究。实验以0.5 mmol苯甲酰胺溶于1 mL苯甲腈中为例，从90 ℃开始降温，在目标温度下稳定0.5 h，通过检测溶液中的产物残留量间接计算出产物析出量(图 2)。当温度大于50 ℃时，产物不析出。随着温度逐渐降低，产物析出量迅速增加，当温度在0 ℃左右时产物析出量达到73%。据此实验结果可以判断出在实际生产过程中，通过简单降温分离收集产品的方法是可行的。

  图 2

  

  图 2.  不同温度下苯甲酰胺析出量

  Figure 2.  Amount of benzamide precipitated at different temperature

  Inset: photographs of (a) reaction at 90 ℃ for 0.5 h, (b) cooling from 90 to 25 ℃

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  2.3   催化剂循环性

  为了考察反应体系中催化剂的循环使用寿命，在产物结晶分离实验的基础上设计并进行了5轮循环性实验，具体步骤如下：首轮反应结束后，将反应瓶置于冰箱冷冻室，保持0.5 h，使产物最大限度析出；过滤，收集滤液，补加苯甲腈使瓶内液体总量为1 mL，摇匀，并通过气相色谱检测此时反应液中苯甲酰胺的残留量，记为n₁；之后向反应瓶中加9 μL水，120 ℃下反应2 h，通过气相色谱检测此时瓶内总产物量，记为n₂。每轮反应后新生成的产物量n=n₂-n₁，所得结果如图 3所示。首轮反应催化剂和底物用量如前，后续每轮反应不额外添加催化剂只补加苯甲腈使反应液总量维持在1 mL，每次加水9 μL，于120 ℃下反应2 h。结果表明，5轮反应过后产率均保持在96%以上，选择性始终为100%，证明催化剂在该体系中具有良好的循环使用寿命，具有产业价值。

  图 3

  

  图 3.  催化剂的循环性实验

  Figure 3.  Recycle experiment of catalyst

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  2.4   反应机理探讨

  值得一提的是，将醋酸钯和苯胂酸各自单独投入反应中，结果发现两者单独作用均无活性；在保持钯盐和有机酸的物质的量之比为3:2的前提下，将醋酸钯更换为氯化钯，反应无活性；将苯胂酸更换为苯膦酸，反应也无活性。这些结果有力的证明了醋酸钯和苯胂酸的协同催化作用。在首轮催化反应结束后，通过加入不良溶剂使催化剂析出，具体步骤为：反应结束后，将反应液转移到50 mL离心管内，加入10~15 mL石油醚(60~90 ℃)，此时会迅速产生大量沉淀，溶液变得无色澄清；高速离心，弃去上清液，向沉淀中加入3~5 mL 1，2-二甲氧基乙烷(DME)，超声处理，产物会溶解于此溶剂中但催化剂不会溶解；高速离心后将上清液倒出，再添加1~2 mL DME进行清洗，高速离心，最后在离心管底部得到红棕色固体物质。将该红棕色固体在空气中干燥后，测得其红外光谱与醋酸钯同苯胂酸的机械混合物的红外光谱明显不同(图S7)，且催化剂在首轮反应中的溶液颜色也出现明显变化(图S6)。据此推测，醋酸钯和苯胂酸在反应中原位生成了一种新的活性物种。为了验证这项猜测，将与此配合物具有相似组成成分的化合物TBA-Na-SrPd₁₂(pent)₃^[12]作为催化剂投入本反应中，结果显示，在80 ℃下反应10 h，该化合物也表现出了相应的催化活性，苯甲酰胺产率为98%。与此同时，结合国内外对腈水合催化机理的报道^{[6, 11]}，可推测出本反应中原位生成的活性物种为苯胂酸与醋酸钯形成的新配合物，但此配合物的结构尚不清楚，对该物种的分离纯化及结构表征等相关工作正在进行中。

  3.   结论

  综上所述，以醋酸钯和苯胂酸作为协同催化剂，在不额外添加溶剂的条件下对苯甲腈水合制备苯甲酰胺的催化反应活性进行了探究，结果表明醋酸钯和苯胂酸的物质的量之比为3:2时对该反应表现出极高的催化活性和循环性，为苯甲酰胺的制备提供了一种新工艺。同时，该方法合成的产物容易收集，将为后续工业化带来便利。有关该体系中形成的催化剂活性物种的捕获、协同催化作用机制等研究工作正在进行中。

  Supporting information is acailable at http://www.wjhxxb.cn

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• 

  图 1  苯甲腈水合反应的时间-产率曲线与时间-选择性曲线

  Figure 1  Yield-time-course plots and selectivity-time-course plots of the benzonitrile hydration reaction

  Reaction conditions: Pd(OAc)₂ (15 μmol, 3.36 mg), PhAsO₃H₂ (10 μmol, 2.02 mg), benzonitrile (1 mL), water (0.5 mmol, 9 μL), 90 ℃ and 0.5 h

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  Scheme 1  Preparation of benzamide by benzonitrile hydration

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  图 2  不同温度下苯甲酰胺析出量

  Figure 2  Amount of benzamide precipitated at different temperature

  Inset: photographs of (a) reaction at 90 ℃ for 0.5 h, (b) cooling from 90 to 25 ℃

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  图 3  催化剂的循环性实验

  Figure 3  Recycle experiment of catalyst

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  表 1  不同催化剂催化苯甲腈水合制备苯甲酰胺的产率与STY

  Table 1.  Yield and STY of benzonitrile to benzamide with different catalysts

  Catalyst	Solvent	T / ℃	t / h	Yielda / %	STYb / (mol·kg-1·h-1)	Reference
  Pd(OAc)2 & PhAsO3H2	—	90	0.5	>99	186	this work
  Pd(OAc)2c	—	90	0.5	trace	—	this work
  PhAsO3H2d	—	90	0.5	trace	—	this work
  TBA-Na-SrPd12(pent)3e	—	80	10	98	10	this work
  Ni0.7Mn0.3O	H2O	140	15	99	1	[3]
  Au@PSf	H2O	130, MWk	1	88	2	[4]
  (IPr)Au(NTf2)g	THF/H2O	140, MW	2	99	29	[5]
  TBA-Ih	DMF	90	9	96	1	[6]
  Ru(OH)x/Al2O3	H2O	140	6	99	unknown	[9]
  Pd/C-500Hoxi	H2O	135	24	96	0.5	[10]
  Pd(OAc)2 & Sc(OTf)3j	AcOH	30	12	80	1	[11]
  a Determined by GC analysis; b STY=nproduct/(mcatalystt), where nproduct is the amount of product, mcatalyst is the quality of catalyst, and t is the reaction time; c Usage amount of Pd(OAc)2 were 15 μmol; d Usage amount of PhAsO3H2 were 10 μmol; e TBA-Na-SrPd12(pent)3=(C16H36N)3Na[SrPd12O6(OH)3(PhAsO3)6(C5H9O2)3]·0.5C5H9O2Na·22H2O; reaction conditions: catalyst (5 mg), H2O (9 μL), benzonitrile (1 mL), 90 ℃, 0.5 h; f Au@PS=polystyrene-supported gold nanoparticles; g IPr=N, N′-bis(2, 6-diisopropylphenyl)imidazol-2-ylidene, NTf2=bis(trifluoromethanesulfonyl)amide; h TBA-I=(C16H36N)4[γ-H2SiW10O36Pd2(OAc)2]; i Pd/C-500Hox was prepared by exposing Pd/C-500H to air at 25 ℃; Pd/C-500H was prepared by reducing a commercial Pd-carbon under a flow of 100% H2 (flow rate=60 cm3·min-1) at 500 ℃ for 10 min and cooled to room temperature in a flow of He; j OTf=trifluoromethanesulfonate; k under microwave irradiation.

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